pannello emocoagulativo

RAPPORTO SUL PROFILO GENICO
COME LEGGERE IL PRESENTE RAPPORTO
I geni, presenti nei cromosomi, sono lunghe sequenze di basi che costituiscono il DNA ed ognuno é
responsabile per la produzione di una determinata proteina. Ogni gene é presente nelle cellule
dell’organismo in due copie (alleli), una ereditata dal padre e l’altra dalla madre. Le sequenze di uno
stesso gene possono differire tra una persona ed un’altra solo per la sostituzione di una base in una
specifica posizione. Queste sostituzioni, definite mutazioni o polimorfismi in base alla loro frequenza nella
popolazione, non comportano, solitamente, disfunzioni gravi, anzi si puó dire che sono il motivo del
perché ogni persona é diversa dall’altra.
Se entrambe le copie in una determinata sequenza presentano nella stessa posizione la stessa base, il
soggetto viene definito omozigote se invece nella stessa posizione sono riscontrabili due basi diverse,
soggetto viene definito eterozigote.
Talvolta la presenza di un determinato polimorfismo/mutazione puó essere la causa della produzione di
una proteina che non funziona al 100% e che quindi può provocare delle alterazioni non direttamente
patologiche ma che assieme ad altri fattori, molto spesso ambientali, possono concorrere all’insorgenza di
stati patologici.
Il profilo dei polimorfismi/mutazioni qui analizzati mette in evidenza la presenza o l’assenza di specifici
polimorfismi/mutazioni che, sulla base di studi clinici pubblicati su riviste scientifiche importanti, sono
stati correlati o meno ad una aumentato rischio di insorgenza di condizioni patologiche del sistema
cardiovascolare.
É importante rilevare che i polimorfismi/mutazioni qui analizzati non determinano la presenza
di una malattia e nemmeno l’assenza di rischi che possono essere invece correlati ad altri
polimorfismi/mutazioni non analizzati.
Il report sul profilo genico che segue é suddiviso in 2 parti:
1) rapporto medico dove vengono riportate le possibili implicazioni cliniche correlate al polimorfismo
determinato;
2) rapporto scientifico dove vengono riportate alcune informazioni sul ruolo fisiologico del gene, e
quindi della proteina, analizzato.
Nome
1/27
GENOTIPI E CORRELAZIONI CLINICHE
PANNELLO EMOCOAGULATIVO
F5 (Fattore V Leiden)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
1691G>A
NO
GG
Genotipo normale o di riferimento: GG
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
1691G>A
SI
Genotipo
GA
AA
La presenza della mutazione 1691G>A correla con:

un maggiore rischio di comparsa e ricorrenza di trombosi venosa [1-2]

un maggiore rischio di trombosi cerebrale, specialmente se associato alla Terapia
ormonale sostitutiva [3]

un maggiore rischio di comparsa e ricorrenza di trombosi venosa durante la gravidanza
[4]

un maggiore rischio di interruzione involontario della gravidanza [5]

un maggiore rischio di preeclampsia [6]

un maggiore rischio di ischemia cerebrale [7].
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori della mutazione 1691G>A nel gene F5, sia in omozigosi che in eterozigosi, si
consiglia di sottoporsi a controlli dei parametri biochimici della coagulazione. Nel caso tali
parametri risultino alterati è opportuno considerare una eventuale terapia anticoagulante.
Le donne in età posmenopausale, portatrici della mutazione 1691G>A nel gene F5 sia in
omozigosi che in eterozigoti, devono far presente al medico il loro stato di portatrici della
mutazione qualora sia necessario intervenire con la terapia ormonale sostitutiva.
Le donne in età fertile, portatrici della mutazione 1691G>A nel gene F5 sia in omozigosi che in
eterozigosi, che intendono praticare la contraccezione orale devono far presente al medico il
loro stato di portatrici della mutazione.
Nome
2/27
F2 (Protrombina)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
20210G>A
NO
GG
Genotipo normale o di riferimento: GG.
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
20210G>A
SI
Genotipo
GA
AA
La presenza della mutazione 20210G>A correla con:

un maggiore rischio di comparsa e ricorrenza di trombosi venosa [1-2]

un maggiore rischio di trombosi cerebrale, specialmente se associato alla Terapia
ormonale sostitutiva [3]

un maggiore rischio di comparsa e ricorrenza di trombosi venosa durante la gravidanza
[4]

un maggiore rischio di interruzione involontario della gravidanza [5]

un maggiore rischio di preeclampsia [6]

un maggiore rischio di ischemia cerebrale [7].
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori della mutazione 20210G>A nel gene F2, sia in omozigosi che in eterozigosi, si
consiglia di sottoporsi a controlli dei parametri biochimici della coagulazione. Nel caso tali
parametri risultino alterati è opportuno considerare una eventuale terapia anticoagulante.
Le donne in età posmenopausale, portatrici della mutazione 20210G>A nel gene F2 sia in
omozigosi che in eterozigoti, devono far presente al medico il loro stato di portatrici della
mutazione qualora sia necessario intervenire con la terapia ormonale sostitutiva.
Le donne in età fertile, portatrici della mutazione 20210G>A nel gene F2 sia in omozigosi che
in eterozigoti, che intendono praticare la contraccezione orale devono far presente al medico il
loro stato di portatrici della mutazione.
Nome
3/27
MTHFR (Metilenetetraidrofolatoreduttasi)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
677C>T
NO
CC
Genotipo normale o di riferimento: CC
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
677C>T
SI
Genotipo
CT
TT
La presenza dell’allele T correla con:

un maggiore rischio di disfunzioni coronariche [1-2]

un maggiore rischio di ictus cerebrale [3-4]

un maggiore rischio di ipertensione [5]

un maggiore rischio di trombosi venosa [6]

un maggiore rischio di preeclampsia [7]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori dell’allele T in posizione 677 nel gene MTHFR, sia in omozigosi che in eterozigosi, si
consiglia di:

sottoporsi a controlli dei parametri biochimici ematici quali i livelli di folato, di vitamina
B12, dell’omocisteina e dei fattori della coagulazione, nel caso tali parametri risultino
alterati è opportuno considerare un eventuale intervento terapeutico;

considerare un’eventuale supplemento di acido folico.
Nome
4/27
CYP2C9 (Citocromo P450 2C9)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
Alleli *2 e *3
NO
*1/*1
Genotipo normale o di riferimento: *1/*1
La proteina codificata da questo gene non presenta le mutazioni cercate.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
*1/*2
*2/*2
Alleli *2 e *3
SI
*1/*3
*2/*3
*3/*3
La presenza dell’allele *2 o dell’alle *3 sia in eterozigoti che in omozigosi correla con un ridotto
metabolismo di diversi farmaci usati nella terapia:

anticoagulante (curarine) [1-2]

ipoglicemizzante (sulfaniluree) [3]

anti-ipertensiva (sartani) [4]

antinfiammatori non steroidei (oxicami, ibuprofene) [5-8]

antiepilettica (fenitoina) [9-10]

un maggiore rischio di infarto miocardio nelle donne che utilizzano farmaci che sono
inibitori o che sono metabolizzati dal CYP2C9 [11]

un maggiore rischio di aterosclerosi nei soggetti fumatori [12]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori degli alleli *2 o *3 sia in eterozigozi che in omozigosi è vivamente raccomandato di
segnalare al proprio medico il proprio status genetico relativamente a questo enzima, CYP2C9,
in modo che il medico possa indicare la migliore terapia nel caso di farmaci anticoagulanti,
anti-ipertensivi e ipoglicemizzanti.
Nome
5/27
VKORC1 (Complesso-Vitamina-K-epossido-reduttase-1)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
–1639G>A
NO
GG
Genotipo normale o di riferimento: GG
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
–1639G>A
SI
Genotipo
GA
AA
La presenza dell’allele A correla con:

una minore espressione e attività di questo enzima e quindi con un maggior rischio di
emorragie che diventa un rischio elevato nei soggetti sottoposti a terapia anticoagulante
con curarine [1-5]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
I portatori dell’allele A, sia in eterozigozi che in omozigosi devono segnalare al proprio medico
il proprio status genetico relativamente a questo enzima qualora sia necessario essere
sottoposti a terapia anticoagulante e in modo particolare con Warfarina o Acenocumarolo
Nome
6/27
PANNELLO CONTROLLO PRESSORIO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
ACE (Angiotensin converting enzyme)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
I/D
NO
I/I
Genotipo normale o di riferimento: II
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
I/D
SI
Genotipo
I/D
D/D
La presenza dell’allele D correla con:

un maggiore rischio di ipertensione [1]

un maggiore rischio di ipertrofia del ventricolo sinistro [2]

un maggiore rischio di infarto acuto del miocardio in età giovanile [3]

un maggiore rischio di sindrome coronaria acuta in età postmenopausale [4]
Questi rischi aumentano nei soggetti diabetici.
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori dell’allele D nel gene ACE, sia in omozigosi che in eterozigosi, si consiglia:

di ridurre o eliminare eventuali altri fattori di rischio dovuti allo stile di vita (es. fumo,
vita sedentaria, alimentazione eccessiva o sbilanciata, ecc.)

di controllare i valori della pressione sanguigna

di considerare l’eventuale terapia antipertensiva se consigliata dal medico

di praticare attivitá sportiva solo dopo aver consultato il proprio medico
Nome
7/27
AGTR1 (Angiotensin receptor type 1)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
A1166C
NO
AA
Genotipo normale o di riferimento: AA
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
A1166C
SI
Genotipo
AC
CC
La presenza dell’allele C correla con:

un maggiore rischio di ictus in modo particolare nei fumatori [1-2]

un maggiore rischio di ipertensione [3]

un maggiore rischio di ricorrenza di infarto acuto del miocardio [4]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori dell’allele C nel gene AGTR1, sia in omozigosi che in eterozigosi, si consiglia:

di ridurre o eliminare eventuali altri fattori di rischio dovuti allo stile di vita (es. fumo,
vita sedentaria, alimentazione eccessiva o sbilanciata, ecc.)

di tenere sotto controllo i valori della pressione sanguigna

di considerare l’eventuale terapia antipertensiva se consigliata dal medico
Nome
8/27
PAI1 (Plasminogen activator inhibitor-1)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
4G/5G
NO
5G/5G
Genotipo normale o di riferimento: 5G/5G
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
4G/5G
SI
Genotipo
4G/5G
4G/4G
La presenza dell’allele 4G correla con:

un maggiore rischio di infarto acuto del miocardio anche in non fumatori [1-3]

un maggiore rischio di ipertensione arteriosa [4]

un effetto protettivo contro lo sviluppo di stenosi coronaria di alto grado [2]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori dell’allele 4G nel gene PAI-1, sia in omozigosi che in eterozigosi, si consiglia:

di ridurre o eliminare eventuali altri fattori di rischio dovuti allo stile di vita (es. fumo,
vita sedentaria, alimentazione eccessiva o sbilanciata, ecc.)

di controllare i valori della pressione sanguigna

di considerare l’eventuale terapia antipertensiva se consigliata dal medico
Nome
9/27
PON1 (Paraoxonase-1)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
Q192R
NO
QQ
Genotipo di riferimento: QR o RR (*)
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
La presenza dell’alle Q correla con:

un maggiore rischio di disfunzioni dell’endotelio coronario in soggetti con malattia delle
coronarie [1-2]

una maggiore concentrazione di LDL ossidate [1]

un maggiore rischio di malattia delle coronarie in modo particolare nei fumatori ed in
soggetti con elevati livelli di colesterolo [2]

un maggiore rischio di malattie cardiocircolatorie [3]
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori dell’allele Q nel gene PON1, sia in omozigosi che in eterozigosi, si consiglia:

di ridurre o eliminare eventuali altri fattori di rischio dovuti allo stile di vita (es. fumo,
vita sedentaria, alimentazione eccessiva o sbilanciata, ecc.)

di controllare i valori della pressione sanguigna

di considerare l’eventuale terapia antipertensiva se consigliata dal medico

di praticare attivitá sportiva solo dopo aver consultato il proprio medico
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
Q192R
SI
QR
SI
RR
La presenza dell’allele R porta alla codifica, da parte di questo gene, della proteina che
presenta la mutazione cercata. I soggetti portatori di questa mutazione sono meno proni ad
ossidazione delle LDL da parte di PON-1.
L’assenza dell’allele Q nel gene PON1, non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
(*) Si intende quale riferimento funzionale e non in base alla frequenza nella popolazione.
Nome
10/27
PANNELLO METABOLISMO LIPIDICO
APOB (Apolipoproteina B100)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
R3500Q
NO
RR
Genotipo normale o di riferimento: RR
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
R3500Q
SI
Genotipo
RQ
QQ
La presenza dell’allele Q correla con:

un maggiore rischio di ipercolesterolemia
apolipoproteina B-100 [1-2]
familiare
o
deficienza

un maggiore rischio di disfunzioni cardiovascolari e coronariche [3]
familiare
di
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori della mutazione R3500Q nel gene APOB, sia in omozigosi che in eterozigosi, si
consiglia di sottoporsi a controlli ematici dei parametri biochimici quali i livelli di colesterolo,
trigliceridi, lipidi, LDL, HDL VLDL. Nel caso tali parametri risultino alterati è opportuno
consultare uno specialista e considerare un’eventuale dieta.
Nome
11/27
PCSK9 (Protein convertase subtilisin/kexin type 9)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
E670G
NO
EE
Genotipo normale o di riferimento: EE
La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
E670G
SI
EG
SI
GG
La presenza dell’allele G correla con:

un maggiore rischio di ipercolesterolemia [1]

un maggiore rischio di aterosclerosi dei grandi vasi [2]

un maggiore rischio di disfunzioni coronariche e di elevati livelli di LDL [3]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori della mutazione E670G nel gene PCSK9, sia in omozigosi che in eterozigosi, si
consiglia di:

sottoporsi a controlli ematici dei parametri biochimici quali i livelli di colesterolo,
trigliceridi, lipidi, LDL, HDL VLDL;

consultare uno specialista qualora tali parametri biochinici risultino alterati;

considerare un’eventuale dieta.
Nome
12/27
BIBLIOGRFIA CITATA
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Nome
16/27
RAPPORTO SCIENTIFICO
PANNELLO EMOCOAGULATIVO
FATTORE V DI LEIDEN
Il Fattore V attivato è un cofattore essenziale per il processo coagulativo mediante la sua
azione di attivazione della trombina. Il suo effetto pro-coagulante è normalmente inibito dalla
Proteina C attivata che taglia il Fattore V attivato in tre parti.
Una mutazione nel gene che codifica per il fattore V (1691 G>A ) impedisce il taglio da parte
della Proteina C e conferisce una maggiore attività pro-coagulante del Fattore V attivato,
condizione che predispone allo sviluppo della trombosi.
Tale variante G1691A è definita variante di Leiden (località in cui fu scoperta), ed ha una
frequenza genica dell’ 1,4-4,2% in Europa con una frequenza di portatori in eterozigosi in Italia
pari al 2-3%, mentre l’omozigosità per tale mutazione ha un’incidenza di 1:5000.
I soggetti eterozigoti hanno un rischio 8 volte superiore alla popolazione generale di sviluppare
una trombosi venosa, mentre gli omozigoti hanno un rischio pari ad 80 volte. Tale evento
trombotico è favorito in presenza di altre condizioni predisponenti quali la gravidanza,
l'assunzione di contraccettivi orali (rischio aumentato di 30 volte negli eterozigoti e di alcune
centinaia negli omozigoti), gli interventi chirurgici. In gravidanza una condizione genetica di
eterozigosi per il Fattore Leiden è considerata predisponente all'aborto spontaneo, alla
eclampsia, ai difetti placentari, alla Sindrome HELLP (emolisi, elevazione enzimi epatici,
piastrinopenia). Tali manifestazioni sarebbero legate a trombosi delle arterie spirali uterine con
conseguente inadeguata perfusione placentare. I soggetti portatori di mutazione del Fattore V
di Leiden dovrebbero pertanto sottoporsi a profilassi anticoagulativa in corso di gravidanza o in
funzione di interventi chirurgici ed evitare l'assunzione di contraccettivi orali.
Il genotipo omozigote GG è il più frequente nella popolazione e codifica per la proteina definita
normale.
La presenza della mutazione 1691G>A conferisce una maggiore attività pro-coagulante del
Fattore V, dovuta alla sua minore degradazione, aumentando così il rischio di eventi
trombotici. La co-presenza di altri fattori di rischio come ad es. la terapia ormonale sostitutiva
e la gravidanza, come pure abitudini di vita (vita sedentaria,) espongono il soggetto ad un
ulteriore aumento del rischio di eventi trombotici. La co-presenza della mutazione 20210G>A
nella protrombina aumenta il rischio di 100 volte di eventi trombotici.
L’assenza della mutazione 1691G>A nel gene F5, non esclude comunque l’eventuale presenza
di altre mutazioni nello stesso gene.
Nome
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FATTORE 2 (Protrombina)
La protrombina o Fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale nella cascata
coagulativa in quanto la sua attivazione a trombina porta alla trasformazione del fibrinogeno in
fibrina e quindi alla formazione del coagulo. E’ stata descritta una variante genetica comune
nella regione non trascritta al 3’ del gene, mutazione 20210G>A, che è associata alla presenza
di elevati livelli di Protrombina funzionale nel plasma e conseguente aumentato rischio di
sviluppare trombosi.
Il rischio di sviluppare una trombosi venosa negli eterozigoti (3% della popolazione Italiana) è
3 volte superiore alla popolazione generale che nel caso di compresenza della mutazione del
Fattore V di Leiden aumenta fino a 100 volte. Tale evento trombotico è favorito in presenza di
altre condizioni predisponenti quali la gravidanza, l'assunzione di contraccettivi orali, gli
interventi chirurgici. In gravidanza una condizione genetica di eterozigosi per la protrombina
puó essere predisponente all'aborto spontaneo, alla eclampsia, ai difetti. Tali manifestazioni
sarebbero legate a trombosi delle arterie spirali uterine con conseguente inadeguata perfusione
placentare. I soggetti portatori di mutazione del Fattore V di Leiden dovrebbero pertanto
sottoporsi a profilassi anticoagulativa in corso di gravidanza o in funzione di interventi
chirurgici ed evitare l'assunzione di contraccettivi orali.
Il genotipo omozigote GG è il più frequente nella popolazione e codifica per la proteina definita
normale.
La presenza della mutazione 20210G>A nella Protrombina, sia in omozigosi che in eterozigoti,
conferisce
una
maggiore
concentrazione
plasmatica
di
protrombina
funzionale
e
di
conseguenza una maggiore attività pro-coagulante che aumenta il rischio di eventi trombotici.
La co-presenza di altri fattori di rischio come ad es. la terapia ormonale sostitutiva e la
gravidanza, come pure abitudini di vita (vita sedentaria,) espongono il soggetto ad un ulteriore
aumento del rischio di eventi trombotici.
L’assenza della mutazione 20210G>A nel gene della Protrombina (F2), non esclude comunque
l’eventuale presenza di altre mutazioni nello stesso gene.
Nome
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MTHFR (metilene tetraidrofolato redattasi)
L’enzima
metilene
tetraidrofolato
reduttasi
(MTHFR)
esplica
un
ruolo
importante
nel
metabolismo in generale ed in modo particolare nel metabolismo degli aminoacidi. MTHFR
catalizza la conversione del 5,10-metilenetetraidrofolato in 5-metiltetraidrofolato, il più
abbondante tra i folati ematici e intermedio fondamentale per la biosintesi di metionina e
quindi dei derivati proteici o nucleici metilati.
MTHFR media processi biologici fondamentali come:
a)
b)
c)
d)
la
la
la
la
sintesi dei nucleotidi e della S-adenosil-metionina (sintesi del DNA);
rimetilazione della omocisteina in metionina (eliminazione dell’omocisteina);
metilazione del DNA e delle proteine;
metilazione dei neurotrasmettitori e dei fosfolipidi.
Una normale attività della MTHFR contribuisce a mantenere costanti i livelli di folati e di
metionina circolanti e prevenire l’accumulo di omocisteina.
Una ridotta attività dell’enzima MTHFR può essere la conseguenza di un polimorfismo del gene
codificante per l’MTHFR (677C>T). Una ridotta attività enzimatica può avere riflessi importanti
sull’organismo riconducibili a disfunzioni cardiovascolari come la trombofilia e la iperomocisteinemia. L’iper-omocisteinemia è dovuta ad un alterato metabolismo della metionina,
aminoacido essenziale, fondamentale per la metilazione di proteine, acidi nucleici, sintesi di
basi
nucleotidiche
e
aminoacidi,
ecc.
La
metionina
viene
prima
trasformata
in
S-
adenosilmetionina che funziona da donatore di gruppi metilici. Una volta donato il gruppo
metilico viene trasformata in omocisteina che, grazie all’MTHFR, viene riconvertita in
metionina.
La presenza del polimorfismo C677T nella forma di omozigosi è correlata sia ad una ridotta
attività enzimatica che ad un’aumentata labilità termica enzimatica. La riduzione dell’attività
dell’MTHFR corrisponde ad un aumento di folati nella forma non metilata e di conseguenza un
aumento dei livelli omocisteina che è fortemente correlato con disfunzioni cardiovascolari ed un
aumentato rischio trombotico. La co-presenza di altri fattori di rischio come ad es. la terapia
ormonale sostitutiva e la gravidanza, come pure abitudini di vita (vita sedentaria,) espongono
il soggetto ad un ulteriore aumento del rischio di eventi trombotici.
Il genotipo omozigote CC, è presente in circa il 25-30% della popolazione e codifica, in assenza
di altre eventuali mutazioni, per la proteina definita normale.
Il genotipo omozigote TT, presente in circa il 25-30% della popolazione, ed il genotipo CT, il
più frequente nella popolazione, codificano, in assenza di altre eventuali mutazioni, per la
proteina definita termolabile. Ai portatori dell’alle T si consiglia di integrare la dieta con acido
folico e di monitorare i livelli di omocisteina plasmatici.
L’assenza della mutazione 677C>T nel gene MTHFR, non esclude comunque l’eventuale
presenza di altre mutazioni nello stesso gene.
Nome
19/27
CYP2C9 (Citocromo 2C9)
Il gene CYP2C9 codifica per un enzima della famiglia dei citocromi, enzimi deputati al
metabolismo di diverse sostanze tra le quali i farmaci. Sono state identificate diverse mutazioni
in questo gene e due, in particolare, corrispondenti ad una sostituzione aminoacidica
dell’Arg144>Cys (definito allele *2) e dell’Ile358>Leu (definito allele *3) che portano alla
produzione di un enzima con ridotta attività metabolica.
Queste mutazioni che hanno una frequenza dell’8-12 per l’allele *2 e del 6-10% per l’allele *3
nella razza caucasica, vista la ridotta attivitá enzimatica che ne deriva, possono essere
responsabili del mancato metabolismo di alcune sostanze provocandone cosí il loro accumulo.
Il CYP2C9 è stato identificato quale enzima responsabile della degradazione dei farmaci di
maggior uso nella terapia anticoagulante: le cumarine. Il soggetto portatore di uno dei due
alleli qualora necessitasse il ricorso alla terapia anticoagulante con cumarine è bene faccia
presente la sua condizione di “lento metabolizzatore” in modo da ridurre notevolmente il
rischio di accumulo di cumarine ed il conseguente rischio emorragico specialmente nella fase
iniziale della terapia.
Inoltre questo enzima è implicato nel metabolismo di diversi farmaci che, funzionando da
substrato per lo stesso enzima, esercitano un’azione inibitoria per competizione provocando, in
determinate situazioni, l’accumulo del farmaco con più bassa affinità per il CYP2C9.
Il genotipo omozigote *1/*1 è il più frequente nella popolazione e codifica, in assenza di altre
eventuali mutazioni, per la proteina definita normale.
Ai portatori degli alleli *2 o *3 sia in eterozigozi che in omozigosi è vivamente raccomandato di
segnalare al proprio medico il proprio status genetico relativamente a questo enzima in modo
che il medico possa indicare la migliore terapia nel caso di farmaci anticoagulanti, antiipertensivi e ipoglicemizzanti (vedi lista allegata).
L’assenza degli alleli *2 e *3 nel gene CYP2C9, non esclude comunque l’eventuale presenza di
altre mutazioni nello stesso gene.
Nome
20/27
VKORC1 (Complesso-Vitamina-K-epossido-reduttase-1)
È noto che la vitamina K, attraverso le proteine-vitamina-K-dipendenti, gioca un ruolo
fondamentale nell’attivazione della cascata coagulativa come pure nel mantenere l’integrità dei
vasi. L’attività biologica di tutte le proteine-vitamina-K-dipendenti è strettamente legata alla
loro carbossilazione. La vitamina K, nelle forma ridotta di idrochinone, è un co-fattore per i
processi di carbossilazione, dove viene convertito a vitamina K epossido il quale viene poi
riciclato come vitamina K idrochinone.
Una mancata capacità di de-carbossilare queste proteine è stata correlata con un polimorfismo
nel gene VKORC1 che riduce la capacità dell’enzima codificato da questo gene di ossidare la
vitamina K a epossido provocando alterazioni nella cascata coagulativa.
Da meno di 5 anni questo enzima è stato identificato anche come il bersaglio molecolare delle
curarine e l’analisi del gene VKORC1 che lo codifica ha permesso di associare alcuni
polimorfismi/mutazioni alle dosi di mantenimento di curarine per la terapia anticoagulante.
Più in particolare molti studi clinici che hanno indagato il possibile ruolo dei SNP identificati nel
gene VKORC1 sono giunti alla conclusione che il SNP più rilevante è quello definito –1639G>A.
Infatti i soggetti portatori di entrambi gli alleli mutati (definiti A/A) richiedono dosi di
mantenimento di cumarine minori e presentano una minore espressione dell’mRNA per
VKORC1 rispetto ai portatori di un singolo (A/G) o entrambi gli alleli wilde-type (G/G).
Il genotipo omozigote GG è presente in circa il 40% della popolazione e codifica, in assenza di
altre eventuali mutazioni, per la proteina definita normale.
Il genotipo eterozigote GA, presente in circa il 45% della popolazione, ed il genotipo AA,
presente in circa il 15% della popolazione, codificano per la proteina alterata e con minore
attività.
I portatori del polimorfismo –1639G>A sono soggetti ad una minore espressione e attività di
questo enzima e quindi con un maggior rischio di emorragie che diventa un rischio elevato nei
soggetti sottoposti a terapia anticoagulante con curarine.
L’assenza del polimorfismo –1639G>A nel gene VKORC1, non esclude comunque l’eventuale
presenza di altre mutazioni nello stesso gene.
Nome
21/27
PANNELLO CONTROLLO PRESSORIO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
ACE (Angiotensin convertine enzyme)
La proteina codificata da ACE, angiotensin converting enzyme, è una zinco-metallopoteasi
molto espressa dalle cellule edndoteliali ed epiteliali. La sua principale attivitá è quella di
convertire l’angiotensina I in angiotensina II il principale prodotto attivo del sistema reninaangiotensina con attivitá vasocostrittrice. Angiotensina II è un potente vasocostrittore che
agisce anche sulla corteccia surrenale inducendo il rilascio di aldosterone il quale a sua volta
aumenta la ritenzione idrica aumentando cosí la pressione sanguigna. Questa ed altre attivitá
riconosciute ad ACE rendono molto importante il suo ruolo nelle disfunzioni cardiovascolari e
nell’aterosclerosi.
Nel gene ACE sono presenti diversi polimorfismi tra i quali il piú studiato sicuramente è il
polimorfismo I/D corrispondente alla presenza di un “inserto” o della sua delezione nella
regione non codificante. La variante allelica D è stata associata all’aumento di spessore
dell’intima delle carotidi comuni, ad un aumenta rischio di infarto del miocardio e un aumento
della massa del ventricolo sinistro in soggetti sottoposti a sforzi fisici o atletici.
Il genotipo omozigote II, è presente in circa il 18-27% della popolazione ed è stato associato
ad un normale livello plasmatico di ACE.
Il genotipo eterozigote ID, il piú frequente, ed il genotipo omozigote DD, presente in circa il
25% della popolazione sono stati associati ad un aumentato livello plasmatico di ACE.
I soggetti portatori dell’allele D sono stati associati ad un aumentato rischio di ipertensione, di
aumento di spessore dell’intima delle carotidi comuni, di infarto acuto del miocardio in età
giovanile, rispetto alla popolazione generale. Nelle donne in età postmenopausale l’allele D è
stato associato ad un maggiore rischio di sindrome coronaria acuta. Nei soggetti sottoposti a
sforzi fisici o atletici è stato associato ad un maggiore rischio di ipertrofia del ventricolo
sinistro.
Tutti questi rischi aumentano ulteriormente nei soggetti diabetici.
Ai portatori dell’allele D nel gene ACE, sia in omozigosi che in eterozigosi, si consiglia di ridurre
o eliminare altri eventuali fattori di rischio dovuti allo stile di vita (es. fumo, vita sedentaria,
alimentazione eccessiva o sbilanciata, ecc.), di tenere sotto controllo i valori della pressione
sanguigna.
L’assenza del polimorfismo I/D nel gene ACE, non esclude comunque l’eventuale presenza di
altre mutazioni nello stesso gene.
Nome
22/27
AGTR1 (recettore di tipo-1 per l’angiotensina)
Il recettore di tipo-1 per l’angiotensina é considerato il principale recettore per questa molecola
dotata di potente attivitá vasoregolatrice che a sua volta è considerata la molecola chiave del
sistema renina/angiotensina. AGTR1 è espresso in diversi organi come ad esempio nel cuore,
nel muscolo scheletrico, nel cervello, nel fegato, nei polmoni e nel surrene.
È una proteina che fa parte della superfamiglia dei recettori legati alle G-proteine (GPCR) che
come secondi messaggeri utilizza il calcio, le fosfolipasi e le proteinchinasi.
Il ruolo di AGTR1 nel controllo della pressione sanguigna è inoltre dimostrato dal fatto che i
suoi antagonisti sono efficaci nel trattamento dell’ipertensione arteriosa.
Sono stati evidenziati diversi polimorfismi nel gene AGTR1 ed il piú studiato certamente è il
polimorfismo A1166C presente in una regione non codificante. Questo polimorfismo è stato
associato ad un aumentato rischio, rispetto alla popolazione generale, di ipertensione, di
infarto del miocardio, di ipertrofia del ventricolo sinistro e nella patologia coronaria (CAD).
Il genotipo omozigote AA, il genotipo più presente nella popolazione, codifica, in assenza di
altre eventuali mutazioni, per la proteina definita normale.
Per il genotipo eterozigote AC, presente in circa il 35% della popolazione e il genotipo
omozigote CC, presente in circa il 7% della popolazione, non è ancora stato chiarito il suo ruolo
funzionale della mutazioneA/C.
Ai portatori dell’allele C nel gene AGTR1, sia in omozigosi che in eterozigosi, si consiglia di
ridurre o eliminare eventuali altri fattori di rischio dovuti allo stile di vita (es. fumo, vita
sedentaria, alimentazione eccessiva o sbilanciata, ecc.) e di tenere sotto controllo i valori della
pressione sanguigna.
L’assenza del polimorfismo A1166C nel gene del recettore di tipo-1 per l’angiotensina, non
esclude comunque l’eventuale presenza di altre mutazioni nel gene AGTR1.
Nome
23/27
PAI-1 (Inibitore-1 degli attivatori del plasminogeno)
L’inibitore-1 degli attivatori del plasminogeno (PAI-1) è una proteina in grado di inibire sia
l’urochinase che l’attivatore tissutale del plasminogeno, due molecole che come maggiore
attivitá hanno quella di tagliare il plasminogeno in plasmina ed iniziare cosí la via della
fibrinolisi. Il controllo di questa via è di fondamentale importanza in quanto la plasmina è uno
dei piú potenti agenti fibrinolitici ed ha un ruolo importante anche nella degradazione della
matrice
extracellulare
e
nell’attivazione
di
fattori
di
crescita
cellulari,
citochine
e
metalloproteasi.
PAI-1 è una glicoproteina che forma complessi stabili con l’urochinase e con l’attivatore
tissutale del plasminogeno bloccando cosí la loro azione nei confronti della plasmina.
Nel gene codificante PAI-1, e piú precisamente nel promotore di questo gene, è stato
identificato un polimorfismo, un’inserzione/delezione 5G/4G. La variante 5G permette il legame
con un inibitore delle trascrizione riducendo cosí l’espressione di PAI-1. D’altra parte si è
rilevato un aumento dei livelli plasmatic idi PAI-1 nei portatori dell’allele 4G. Una ridotta idrolisi
del plasminogeno in plasmina riduce gli effetti dei processi fibrinolitici e di conseguenza la
velocitá dissoluzione di trombi.
Il genotipo omozigote 5G/5G, presente in circa il 35% della popolazione, è stato associato a
livelli plasmatici normali di PAI-1.
L’assenza dell’allele 4G nel gene PAI-1, non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
Il genotipo omozigote 4G/4G, presente in circa il 26% della popolazione ed il genotipo
etrozigote 4G/5G, presente in circa il 40% della popolazione, sono stati associati ad un
aumentato livello plasmatico di questo enzima rispetto agli omozigoti 5G/5G.
I genotipi portatori dell’allele 4G sono stati associati ad un aumentato rischio, rispetto alla
popolazione generale, di infarto acuto del miocardio anche in non fumatori ed un maggiore
rischio di ipertensione arteriosa.
L’allele 4G è stato anche associato ad un effetto protettivo contro lo sviluppo di stenosi
coronaria di alto grado
Ai portatori dell’allele 4G nel gene PAI-1 si consiglia di ridurre o eliminare altri eventuali fattori
di rischio dovuti allo stile di vita (es. fumo, vita sedentaria, alimentazione eccessiva o
sbilanciata, ecc.), di controllare l’efficienza del circolo sanguigno.
L’assenza dell’allele 4G nel gene PAI-1, non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
Nome
24/27
PON1 (Paraoxonase 1)
Il gene PON1 codifica per una proteina, Paraoxonase, alla quale viene attribuita attività
antiossidante ed ateroprotettiva. Sperimentalmente è stato dimostrato che PON1 è in grado di
prevenire l’ossidazione delle LDL e la sua in attivazione porta ad un aumento delle LDL
ossidate e all’attivazione da stress ossidativi dei macrofagi. Diversi studi hanno dimostrato
l’associazione tra l’attività di PON1 e l’effetto ateroprotettivo.
Sono stati identificati diversi polimorfismi nel gene PON1 e tra questi la sostituzione
aminoacidica Q192>R, correla con l’attivitá enzimatica di PON1.
Piú in particolare i portatori dell’allele Q, gli eterozigoti QR e ancor di piú gli omozigoti QQ
hanno un aumentato rischio di eventi cardiovascolari riconducibili all’aumento dello stress
ossidativo.
Il genotipo omozigote QQ, il più frequente nella popolazione, è stato associato ad un normale
funzionamento della proteina. Ciò nonostante i soggetti portatori dell’allele Q, eterozigoti od
omozigoti, hanno un piú elevato rischio di disfunzioni cardiovascolari. È consigliabile, oltre ad
un controllo della funzionalità del sistema cardiovascolare, valutare una dieta ricca in sostanze
antiossidanti.
Il genotipo eterozigote QR, presente in circa il 40% della popolazione, ed il genotipo omozigote
RR, presente in circa il 10% della popolazione pur essendo associati ad una minore attività
enzimatica di PON-1 sono stati associati ad un minore rischio di disfunzioni cardiovascolari
rispetto ai portatori dell’allele Q.
L’assenza dell’allele Q nel gene PON1, non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
Nome
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PANNELLO METABOLISMO LIPIDICO
APOB (Apolipoproteina B100)
La proteina che viene codificata dal gene APOB, apolipoproteinaB-100 (APOB-100) è una
proteina che fa parte della più grande famiglia delle LLTP (large lipid tranfer proteins), proteine
in grado di legare centinaia di molecole lipidiche e di trasportale nel torrente circolatorio per
poi cederle alle cellule di vari tessuti. La corretta funzionalità e produzione di APOB-100 è
molto importante per il controllo dei livelli plasmatici di trigliceridi e colesterolo. Infatti questa
proteina è responsabile dell’aggregazione delle VLDL a formare LDL.
La presenza della mutazione R3500Q nel gene APOB porta alla produzione di una proteina
distorta e ne riduce in modo drastico l’affinità per il recettore LDL cellulare che è il responsabile
per il corretto metabolismo delle LDL. Da questa situazione ne consegue che le LDL contenenti
la proteina APOB-100 mutata si accumulano nel sangue portando ad un aumento dei lipidi e
colesterolo plasmatici.
La mutazione R3500Q è presente in circa 1:500-700 nella popolazione generale e nei soggetti
ipercolesterolemici è presente in 1-5:100.
Il genotipo omozigote RR, il più frequente nella popolazione, è stato associato ad un normale
funzionamento della proteina ApoB.
Il genotipo eterozigote RQ, poco frequente nella popolazione ed il genotipo omozigote QQ,
molto raro, è stato associato ad un mal funzionamento della proteina ApoB.
I soggetti portatori della mutazione R3500Q in eterozigoti o omozigosi hanno un elevato rischio
di ipercolesterolemia di tipo II collegata a livelli elevati di colesterolo contenuto nelle LDL.
Questa condizione fa aumentare il rischio per le patologie associate all’ipercolesterolemia come
le disfunzioni cardiovascolari, l’infarto cardiaco, l’arterosclerosi.
L’assenza della mutazione R3500Q nel gene APOB, non esclude comunque l’eventuale
presenza di altre mutazioni nello stesso gene.
Nome
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PCSK9 (Protein convertase subtilisin/kexin type 9)
Il gene PCSK9 codifica per una glicoproteina, Protein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9
espressa principalmente a livello epatico, con attività proteasica la cui funzione non è ancora
completamente chiara. È noto che negli animali di laboratorio un aumento dell’espressione dell
PCSK9 porta ad una diminuzione dei recettori LDL, diminuendo così la possibilità di
smaltimento delle LDL stesse. A confermare il ruolo di PCSK9 nella degradazione dei recettori
LDL ci sono esperimenti dove è stata indotta la soppressione dell’espressione di questo enzima
che ha portato ad un aumento dei recettori LDL con una riduzione dei livelli plasmatici di LDL.
Fra le diverse mutazioni e polimorfismi identificati nel gene PCSK9, la mutazione E670G è stata
associata ad un maggior metabolismo dei recettori LDL provocando cosí un minore
smaltimento delle LDL ed un conseguente aumento del colesterolo, dei trigliceridi e lipidi nel
plasma.
Il genotipo omozigote EE, il più frequente nella popolazione, è associato alla proteina normale.
Il genotipo eterozigote EG, presente in circa il 9% della popolazione, ed il genotipo omozigote
GG, molto raro, sono stati associati ad un alterato turn-over dei recettori per le LDL.
I soggetti portatori della mutazione E670G in eterozigosi o omozigosi hanno un aumentato
rischio di ipercolesterolemia di tipo II collegata a livelli elevati di colesterolo contenuto nelle
LDL. Questa condizione fa aumentare il rischio per le patologie associate all’ipercolesterolemia
come le disfunzioni cardiovascolari, l’infarto cardiaco, l’arterosclerosi.
L’assenza dell’allele G nel gene PCSK9, non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
Nome
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