n.2

Neurolettici e Ansiolitici
Meccanismo d’azione degli Antipsicotici
Dopamina: non semplice intermedio della biosintesi di noradrenalina
ma un importante neurotrasmettitore
nei neuroni con bassa attivita “ – idrossilasica”
Recettori dopaminergici: presenti in SNC responsabile:
Attivismo – Consapevolezza – Affettività – Funzioni Autonome
D2 - Antagonisti  azione antipsicotica con effetto extrapiramidale
Cocaina, Amfetamine, L-DOPA:  Dopamina  psicosi (paranoia)
Eccesso di attività dopaminergica (Sist. limbico e Corteccia) 
crisi schizofreniche e maniacali
Biochimismo: non chiaramente dimostrabile
solo indirettamente dall’ azione dei farmaci (!!!)
Classificazione dei recettori della Dopamina
Localizzati princip. su Neuroni Colinergici e Interneuroni GABAergici
Pre-sinaptici: D2 simili
Post-sinaptici: D1 e D2 simili
Tecniche di biologia molecolare:
 Individuati con ligandi specifici marcati
 Isolato il gene codificante la sequenza proteica
 Clonati 5 sottotipi recettoriali (DNA riconbinante)
D1
D5
D1 simili
 adenilato ciclasi
 fosfolipasi C
nn AA = 447
idem D1
D2
D3
D2 simili
 adenilato ciclasi
 permeab K
 permeab Ca
?
agonista sel.: Quinpirolo
1
D4
 adenilato ciclasi
Antag.: clozapina
BIOSINTESI e CATABOLISMO delle catecolamine:
è di fondamentale importanza per il meccanismo d’azione.
Vedere nel Clementi.
Fig. 12-6
Farmaci del Sistema Dopaminergico
AGONISTI:
HO 7
3
N H
N
HO
H
1
HO
NH
HO
H
HO
R(+) SKF 38393 (D globale )
Diidresidina (D-globale)
2-(N-feniletil-N-propil)amino-5-idrossi
tetralina (D 2)
ANTAGONISTI:
Cl 7
3
N CH3
HO
1
Sulpiride (D2)
R(-) SCH 23390 (D2)
BLOCCANTI REUPTAKE
DI
Clozapina (D4 > D2)
DA
2
Cocaina
Fluossetina (5HT > DA)
Mazindolo
3
EFFETTI SECONDARI
1. Chemiorecettrice Trigger Zona (CTZ)
D2 antagonisti  antiemetici (anestesia generale)
2. Alterazioni endocrine su ACTH, GH, ADH, MSH:
Ginecomastia e Galattorrea
3. Recettori periferici di Dopamina
D2 in gangli simpatic: controllo pressione arteriosai
D1 in arterie: vasodilatazione
D1 nei capillari preglomerulari: dilatazione, aumento natriuresi
D2 inibitori del tono adrenergico: bilancio idrosalina
4
Barriera Emato-Encefalica (BEE)
Blood-Brain Barrier (BBB)
Protezione del tessuto nervoso:
Sostanze a media ed alta polarità l’attraversano difficilmente
Legami con le proteine: impediscono l’assorbimento
Endotelio capillari del SNC:
 privo di pori e fenestrature
 rivestito quasi ininterrottamente da cellule gliali
Liquido cefalorachidiano:
 privo di macromolecole
 irrora solo superficialmente la massa cerebrale
Artifici per Scavalcare la BEE
1. Latenziazione: mascheramento di gruppi idrofili
es: Eroina -------- Monoacetilmorfina --------- Morfina
2. Sistema di rimessa chimica: sfrutta particolari proprietà metaboliche del
neurone:
H H
NH
Farmaco
ossidasi
NH
N
+
N
R
R
Farmaco
H2H
idrolasi
Farmaco
(es.: L-DOPA ,
Feniletilamina)
5
Antipsicotici : Meccanismo d’ azione
Agiscono sul sistema dopaminergico, ma non sempre selettivi.
Effetti collaterali:
(extrap.)
Se selettivi:
perdita di postura, tono muscolare e mobilità
ovvero: distonie, parkinsonismo, atassia
es.: clozapina minor effetti collaterali
Differenze da altri farmaci attivi sul SNC:
 Neurolettici: depressivi come anestetici e ipnotici
talvolta ipnoinducenti, ma non anestesia e paralisi
respiratoria neanche a dosaggi elevati
 Antidepressivi: non euforia (dislettici) né abuso e dipendenza
 Non danno tolleranza: solo dopo anni con i più potenti
si ha tolleranza per effetti collaterali
6
Scoperta delle Fenotiazine: Neurolettici Triciclici
Nel 1952: ricerca di nuovi antistaminici epr eliminare effetti collaterali:
sedazione e anticolinergico
Cl
Atistaminico
Prometazina
CH3
X C
CH3
C N
S
CH3
X CH2 CH N
CH3
CH3
Eter
5
4
S
7
Clorpromazina
1
2
N
9
2-cloro-9-(3-dimetilamino
propil)-9H-fenotiazina
Cl
CH2 CH2 CH2
CH3
N
CH3
HO
HO
S
S
HO
N
H
Cl
N
N
H
F
F
HO
N
CH3
CH3
Clorpromazina
Dopamina
Cl
Cl
H
Clorpromazina
+ Dopamina
N CH3
N
H
CH3
H
O
N
cis - Clorprotixene
CH3
CH3
S
Cl
Cl
NN
H3C
CH3
N
H
CH3
CH3
Butirrofenoni
N
S
N
O
S
trans - Clorprotixene
Butirrofenoni
+ clorpromazina
F
R1
N
R1
N
N
N
OH
H
N
CH3OOC
CH3OOC
OCOR3
OR2
OR2
Reserpinici
OCOR3
Reserpinici
7
Neurolettici a lunga durata
Forme depot
CH2CHCH2 NMe2
La durata d’azione dipende fortemente dalla
catena laterale.
Nei derivati piperidinici e piperazinici la N
demetilazione è più lenta
la deamminazione
ossidativa difficile
CH3
(CH2)n
N
CH3
CH2CH2CH2 N
N CH3
CH2CH2CH2 N
N CH2CH2 OH
O
CH2CH2CH2 N
Promazine:
Durata breve e maggiori sedazione e disturbi
vegetativi
Ridazine
Durata e spettro intermedi
n = 2 se attacco in 2
n=1
“
“ 3
N CH2CH2 O C R
Perazine Fenazine
Durata maggiore
Scarsa sedazione ed effetti vegetativi
Sindrome extrapiramidale
Forme depot (i.m.) 1 – 4 settimane
R = C9H19 decanoato
R = C5H11 enamtato
8
Metabolismo dei fenotiazinici
1
Catena laterale dimetilamino.propilica: N-dealchilazione ossidativa
deamminazione ossidativa (MAO)
R CH2CH2CH2 NMe2
R CH2CH2CH2 NHMe
R CH2CH2CH2 NH2
R CH2CH2COOH
2
N 10 Dealchilazione ossidativa:
S
S
N
CH3
CH CH2 CH2
N
Cl
CH2 CH2 CH2
CH3
N
CH3
OH
N
Cl
H
N
CH3
3
Ossidrilazione in 7 e coniugazione con solfato, glucoronato e metilaz.:
O
HO
N
R
O
Cl
N
R
4
S-ossidazine a solfossido ed a solfone
5
N-ossidazione dell’ azoto dimetilamminico
O
S
S
S
Cl
N
Cl
R
9
Butirrofenoni
Scoperti nel tentativo di preparare derivati della meperidina (amalgesico):
O
F
COOC 2H5
CH3
OCOC 2H5
N
CH3
Meperidina
OR
C CH2 CH2 CH2
N
N
Cl
Aloperidolo R = H
" Decanoato R = C 9H19 -CO
Prodine
O
O
O
F
C
CH2CH2 CH2
N
N
F
NH
C
OH
CH2CH2 CH2
N
CF3
Droperidolo
Trifluoperidolo
O
O
F
C CH2 CH2 CH2
NH
N
N
Spiperone
Relazioni struttura/proprietà:
1
Essenziale: Gruppo fenilico distanziato di 4 C dall’ N basico piperidinico
2
Essenziale: il fluoro in para (solo un composto con O-Me)
3
Sostituz. C=O con C=S o C=CH2
Riduzione C=O a CH-OH
diminuzione attività
Sostit. C=O con -O4
Allungamento, accorciamento o ramificazione: riduzione o perdita attiv.
10
Didenilbutilpiperidine
Più lunga durata d’ azione :
Nelle forme esacerbate di schizzofrenie e nelle ricadute
Disturbi extrapiramidali
O
F
C HCH2 CH2 CH2 N
N
NH
Sindrome di Tourette:
tic facciali ed emissione di suoni
Pimozide
F
OH
F
C HCH2 CH2 CH2 N
CF3
Anche per os 20-160 mg /settimana
Cl
F
Penfluridolo
N
F
C HCH2 CH2CH2 N
NH
Micronizzato i.m. 1-10 mg / settim
O
Fluspirilene
F
11
(Piperazinil)
Dibenzazepine
Interessante la CLOZAPINA per la selettività D4
priva di effetti extrapiramidali e sedazione
presenta agranulocitosi
Clozapina
8-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
1
a N
f
e
b
c N d
4
4
N
Loxapina
2-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]dibenzossazepina
b
e
f
a O
1
Clotiapina
2-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]dibenzotiazepina
12
ANSIOLITICI Benzodiazepine
Controllo diurno degli stati ansiosi, moderati o gravi, in pazienti nevrotici
Attivi anche contro lo stress in soggetti normali (abuso)
Barbiturici in disuso
Diolici e Chinozaline: fra barbiturici e Bzd
Anche miorilassanti:
N
trattamento crisi di astinenza in alcolizzati
in schizofrenia cronica e altre manie
N
NR2
N
O
Cl
Cl
R2NH
C6H5
+
C6H5
NHCH3
N
CH2Cl
N
O
Cl
N
CH2Cl
H2NCH3
N
Cl
Cl
NHCH3
O
+
N O
Cl
H
C6H5
C6H5
C6H5
ClCO
O
N C
N
CH2Cl
NH2
CH2Cl
Cl
O H
H
NH2
H2N OH
C N OH
Cl
C O
C6H5
C6H5
C6H5
O
Clordiazepossido
H
N
C
N
Cl
O
Chinazolina
H
Cl
H2NCH3
C6H5
Presunta attività SNC
H
CH2Cl
N
NHCH3
N
+
H
H
N
Cl
OH
CH2Cl
N
- H2O
Chinazolina
O
C6H5
13
Sintesi Generali
O
NH2
H
R
Cl
N
O
R
Cl
Cl
Cl
Cl
C O
C O
C6H5
C6H5
O
R
EtO
NH2
H
R'
O
N
O
N
R' ' X
R
R
N
Cl
N
Cl
C6H5
C6H5
Trasposizione di Smiles: 3 idrossi derivati
+
H
+
H
N
H
H
NHCH3
NHCH3
N
OH
OH2
N
Cl
Cl
O
C6H5
N
C6H5
O
N
N
Cl
O
C6H5
O
(CH3CO)2O
H
O
N
OH
Cl
H2O
H
-
N
(OH )
N
Cl
C6H5
H
O
O
N
H
Cl
N
C6H5
O
N
C6H5
O
O
C
CH3
14
15
Meccanismo d’ azione delle 1,4-benzodiazepine
 Agiscono Allostericamente sui recettori GABAA (vedi Poletti Cap. 21)
 Come agonisti della subunità :  , identificate come recettori delle
BDZ
 Respo nsabili della molteplicità degli effetti
N.B.
AGONISTI: affinità per il recettore
Produzione di variazione conformazionale che facilita la risposta
del legando fisiologico (GABA) (Attività intrinseca)
AGONISTI INVERSI: affinità per il recettore
Variazione conformazionale che riduce la risposta del legando
fisiologico
ANTAGONISTI: affinità per il recettore
Nessuna variazione conformazionale, tuttavia impediscono
competitivamente il legane dell’ agonista al recettore
16
Chimica e Relazioni Struttura / Proprietà (SAR)
PARTE FARMACOFORICA:
ESSENZIALE PER L’ ATTIVITÀ
 Sistema benzo-azepinico: responsabile di interazioni 
 Fenile in 5 (o 2-piridile)
 D4-5 : irrigidimento ottenibile anche per fusione con sistema ciclico (es.:
Ossazolam, Allossazolam, Ketazolam, …)
 Conformazione 3S ‘a’ : sostituente in C3 in posizione pseudoequatoriale
MODIFICAZIONI
POTENZIANTI O
INFLUENZANTI
LA FARMACOCINETICA:
 Sostituente elettron-attrattore in 7 : Cl (NO2, Br, …)
 Fl , Cl in 2’ (in altre posizioni diminuisce attività)
 Irrigidimento N1-C2 : parzialmente assicurato da risonanza con C=O
Assicurato da fusione con cicli: midazolam, triazolam
Aumento di idrofilia:

N1 demetilazione: N-desmetil diazepam
3 ossidrilazione e 3 carbossilazione
Riduce tempo di induzione e Diminuisce t1/2
17
Antistaminici del difenilmetano
Ad azione psicorilassante
Idrossizina pamoato ( Atarax)
Potente antistaminico a lunga durata d’azione
Pronunciata componente sedativa
Ansiolitico e psicorilassante in nevrosi leggere
Non miorilassante
Modesto effetto antispastico atropino-simile
Probabile effetto anticolinergico nel Sistema Reticolare Attivante
Azaspirodecandioni
BUSPIRONE
8-[4-[4-(2-Pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dione.
Ansiolitico con modesta componente sedativa
Efficacia simile a diazepam
Dà minor tolleranza e dipendenza
Azione più specifica e differenziata sui sistemi mono-aminergici:
Inibisce sistema serotoninergico
Favorisce “
dopaminergico e noradrenergico (centrali)
18
Ansia : natura complessa convolgente numerosi neurotrasmettitori
19