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RAPPORTO SUL PROFILO GENICO
COME LEGGERE IL PRESENTE RAPPORTO
I geni, presenti nei cromosomi, sono lunghe sequenze di basi che costituiscono il DNA ed ognuno é
responsabile per la produzione di una determinata proteina. Ogni gene é presente nelle cellule
dell’organismo in due copie (alleli), una ereditata dal padre e l’altra dalla madre. Le sequenze di uno
stesso gene possono differire tra una persona ed un’altra solo per la sostituzione di una base in una
specifica posizione. Queste sostituzioni, definite mutazioni o polimorfismi in base alla loro frequenza nella
popolazione, non comportano, solitamente, disfunzioni gravi, anzi si puó dire che sono il motivo del
perché ogni persona é diversa dall’altra.
Se entrambe le copie in una determinata sequenza presentano nella stessa posizione la stessa base, il
soggetto viene definito omozigote se invece nella stessa posizione sono riscontrabili due basi diverse,
soggetto viene definito eterozigote.
Talvolta la presenza di un determinato polimorfismo/mutazione puó essere la causa della produzione di
una proteina che non funziona al 100% e che quindi può provocare delle alterazioni non direttamente
patologiche ma che assieme ad altri fattori, molto spesso ambientali, possono concorrere all’insorgenza di
stati patologici.
Il profilo dei polimorfismi/mutazioni qui analizzati mette in evidenza la presenza o l’assenza di specifici
polimorfismi/mutazioni che, sulla base di studi clinici pubblicati su riviste scientifiche importanti, sono
stati correlati ad un aumentato rischio di insorgenza di osteoporosi.
É importante rilevare che i polimorfismi/mutazioni qui analizzati non determinano la presenza
di una malattia e nemmeno l’assenza di rischi che possono essere invece correlati ad altri
polimorfismi/mutazioni non analizzati.
Il report sul profilo genico che segue é suddiviso in 2 parti:
1) rapporto medico dove vengono riportate le possibili implicazioni cliniche correlate al polimorfismo
determinato;
2) rapporto scientifico dove vengono riportate alcune informazioni sul ruolo fisiologico del gene, e
quindi della proteina, analizzato.
Nome
1/13
POSSIBILI CORRELAZIONI CLINICHE
PANNELLO OSTEOPOROSI
LRP5 (Lipoprotein receptor-related protein 5)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
V667M
NO
VV
Genotipo normale o di riferimento: VV
Il genotipo omozigote VV è il più frequente nella popolazione e la proteina codificata da questo
gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
V667M
SI
Genotipo
VM
MM
La presenza dell’allele M correla con:

un maggiore rischio di osteoporosi e di riduzione della densità minerale ossea [1-3]

un maggiore rischio di fratture ossee [2]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori della mutazione V667M nel gene LRP5, sia in omozigosi che in eterozigosi, si consiglia di:

sottoporsi ad un controllo di densitometria ossea;

consultare uno specialista qualora dalla densitometria ossea emerga una qualsiasi indicazione di
compromissione;

considerare una dieta ricca in calcio, vitamina D, vegetali e pesce;

su indicazione dello specialista, considerare l’eventuale terapia ormonale sostitutiva.
Nome
2/13
LRP5 (Lipoprotein receptor-related protein 5)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
A1330V
NO
AA
Genotipo normale o di riferimento:AA
Il genotipo omozigote AA è il più frequente nella popolazione e la proteina codificata da questo
gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
A1330V
SI
Genotipo
AV
VV
La presenza dell’allele V correla con:

un maggiore rischio di osteoporosi e di riduzione della densità minerale ossea [1-2]

un maggiore rischio di fratture ossee [3]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori del polimorfismo A1330V nel gene LRP5, sia in omozigosi che in eterozigosi, si consiglia di:

sottoporsi ad un controllo di densitometria ossea;

consultare uno specialista qualora dalla densitometria ossea emerga una qualsiasi indicazione di
compromissione;

considerare una dieta ricca in calcio, vitamina D, vegetali e pesce;

su indicazione dello specialista, considerare l’eventuale terapia ormonale sostitutiva.
Nome
3/13
TNFRSF11B (Osteoprotegerin)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
Rs4355801 AG
NO
GG
Genotipo normale o di riferimento: GG
Il genotipo omozigote GG è il più frequente nella popolazione e la proteina codificata da questo
gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Rs4355801 AG
SI
Genotipo
AG
AA
La presenza dell’allele A correla con:

un maggiore rischio di osteoporosi, di riduzione della densità minerale ossea e un maggiore
rischio di fratture ossee [1-2]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori del polimorfismo Rs4355801 AG nel gene TNFRSF11B, sia in omozigosi che in eterozigosi, si
consiglia di:

sottoporsi ad un controllo di densitometria ossea;

consultare uno specialista qualora dalla densitometria ossea emerga una qualsiasi indicazione di
compromissione;

considerare una dieta ricca in calcio, vitamina D, vegetali e pesce;

su indicazione dello specialista, considerare l’eventuale terapia ormonale sostitutiva.
Nome
4/13
COL1A1 (Collagene tipo-I alfa)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
Sp1
NO
SS
Genotipo normale o di riferimento: SS
Il genotipo omozigote SS è il più frequente nella popolazione e la proteina codificata da questo
gene non presenta la mutazione cercata.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Sp1
SI
Genotipo
Ss
ss
La presenza dell’allele s correla con:

un maggiore rischio di osteoporosi, di riduzione della densità minerale ossea e un maggiore
rischio di fratture ossee [1-4]
L’assenza della mutazione cercata non esclude comunque l’eventuale presenza di altre
mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori del polimorfismo Ss nel gene COL1A1, sia in omozigosi che in eterozigosi, si consiglia di:

sottoporsi ad un controllo di densitometria ossea;

consultare uno specialista qualora dalla densitometria ossea emerga una qualsiasi indicazione di
compromissione;

considerare una dieta ricca in calcio, vitamina D, vegetali e pesce;

su indicazione dello specialista, considerare l’eventuale terapia ormonale sostitutiva.
Nome
5/13
HLA-DQA1 (MHC classe II DQ alfa 1) e HLA DQB1 (MHC classe II DQ beta 1)
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
*0501
NO
Normale
*0201
NO
Normale
*0302
NO
Normale
Genotipo normale o di riferimento: assenza di catene degli eterodimeri DQ2 e DQ8.
Altri possibili genotipi identificabili mediante questa analisi:
*0501
SI
DQ2
*0201
NO
Normale
*0302
NO
Normale
Genotipo portatore di una sola catena dell’eterodimero DQ2.
*0501
SI
Normale
*0201
NO
DQ2
*0302
NO
Normale
Genotipo portatore di una sola catena dell’eterodimero DQ2.
*0501
SI
DQ2
*0201
SI
DQ2
*0302
NO
Normale
Genotipo portatore dell’eterodimero DQ2.
*0501
SI
Normale
*0201
SI
Normale
*0302
SI
DQ8
Genotipo portatore dell’eterodimero DQ8.
Nome
6/13
Mutazione/SNP
ricercata
Presente
Genotipo
*0501
SI
DQ2
*0201
SI
DQ2
*0302
SI
DQ8
Genotipo portatore degli eterodimeri DQ2 e DQ8.
*0501
SI
Normale
*0201
SI
DQ2
*0302
SI
DQ8
Genotipo portatore dell’eterodimero DQ8 e di una sola catena
dell’eterodimero DQ2.
*0501
SI
DQ2
*0201
SI
Normale
*0302
SI
DQ8
Genotipo portatore dell’eterodimero DQ8 e di una sola catena
dell’eterodimero DQ2.
La presenza di almeno una catena dell’eterodimero DQ2 correla con:

una maggiore predisposizione alla celiachia [1-4]

un maggior rischio di osteoporosi [5-7]
L’assenza dei polimorfismi/mutazioni cercati non esclude comunque l’eventuale presenza di
altre mutazioni nello stesso gene.
RACCOMANDAZIONI
Ai portatori di almeno una catena dell’eterodimero DQ2, si consiglia di:

sottoporsi ad un controllo di densitometria ossea;

consultare uno specialista qualora dalla densitometria ossea emerga una qualsiasi indicazione di
compromissione dell’apparato scheletrico;

considerare una dieta ricca in calcio, vitamina D, vegetali e pesce;

limitare cibi contenti glutine;

su indicazione dello specialista, considerare l’eventuale terapia ormonale sostitutiva.
Nome
7/13
BIBLIOGRFIA CITATA
LRP5 (V667M)
[1] Giroux S, Elfassihi L, Cole DE, Rousseau F. Replication of associations between LRP5 and ESRRA variants and bone
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Lorenc R, Obermayer-Pietsch B, Ohlsson C, Pettersson U, Reid DM, Rousseau F, Scollen S, Van Hul W, Agueda L,
Akesson K, Benevolenskaya LI, Ferrari SL, Hallmans G, Hofman A, Husted LB, Kruk M, Kaptoge S, Karasik D, Karlsson
MK, Lorentzon M, Masi L, McGuigan FE, Mellström D, Mosekilde L, Nogues X, Pols HA, Reeve J, Renner W, Rivadeneira
F, van Schoor NM, Weber K, Ioannidis JP, Uitterlinden A. GLarge-scale analysis of association between LRP5 and LRP6
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LRP5 (A1330V)
[1] Richards JB, Rivadeneira F, Inouye M, Pastinen TM, Soranzo N, Wilson SG, Andrew T, Falchi M, Gwilliam R, Ahmadi
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[3] van Meurs JB, Trikalinos TA, Ralston SH, Balcells S, Brandi ML, Brixen K, Kiel DP, Langdahl BL, Lips P, Ljunggren O,
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Akesson K, Benevolenskaya LI, Ferrari SL, Hallmans G, Hofman A, Husted LB, Kruk M, Kaptoge S, Karasik D, Karlsson
MK, Lorentzon M, Masi L, McGuigan FE, Mellström D, Mosekilde L, Nogues X, Pols HA, Reeve J, Renner W, Rivadeneira
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variants and osteoporosis. JAMA :2008 Mar 299 (11): 1277-90.
TNFRSF11B
[1] Richards JB, Rivadeneira F, Inouye M, Pastinen TM, Soranzo N, Wilson SG, Andrew T, Falchi M, Gwilliam R, Ahmadi
KR, Valdes AM, Arp P, Whittaker P, Verlaan DJ, Jhamai M, Kumanduri V, Moorhouse M, van Meurs JB, Hofman A, Pols
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Bone Miner Metab. 2004;22(2):132-8.
COL1A1
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[3] MacDonald HM, McGuigan FA, New SA, Campbell MK, Golden MH, Ralston SH, Reid DM. COL1A1 Sp1 polymorphism
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[4] Mann V, Hobson EE, Li B, Stewart TL, Grant SF, Robins SP, Aspden RM, Ralston SH. A COL1A1 Sp1 binding site
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HLA-DQA1 e HLA-DQB1
[1] Torres MI, López Casado MA, Ríos A. New aspects in celiac disease. World J Gastroenterol. 2007 Feb
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Nome
8/13
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[3] Cucca F, Frau F, Lampis R, Floris M, Argiolas L, Macis D, Cao A, De Virgiliis S, Congia M. HLA-DQB1*0305 and DQB1*0304 alleles among Sardinians. Evolutionary and practical implications for oligotyping. Hum Immunol.
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celiac disease patients confirms that the primary HLA association is to the DQ(alpha 1*0501, beta 1*0201)
heterodimer. Hum Immunol. 33(2):133-9, 1992
[5] Olmos M, Antelo M, Vazquez H, Smecuol E, Mauriño E, Bai JC. Systematic review and meta-analysis of
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Nome
9/13
RAPPORTO SCIENTIFICO
LRP5 (Lipoprotein receptor-related protein 5)
La lipoprotein receptor-related protein 5, oltre ad essere coinvolta nella funzione di Wnt (una
proteina che gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo) è una proteina che partecipa nella
regolazione e controllo dell’omeostasi ossea. Infatti la presenza nel gene LRP5 di mutazioni che
portano ad una diminuzione dell’attività della proteina sono associate a diminuzione della
massa ossea mentre altre mutazioni che comportano un aumento dell’attività di LRP5 portano
ad un aumento della massa ossea.
Fra le diverse mutazioni identificate nel gene LRP5, le mutazioni V667M e A1330V sono state
fortemente associate ad una diminuzione di attività della proteina codificata da questo gene e
quindi ad una diminuzione della densità ossea con conseguente rischio di osteoporosi.
Relativamente alla mutazione V667M, il genotipo omozigote VV, genotipo di riferimento, è
presente in circa il 90% della popolazione. La proteina codificata da questo gene non presenta
la mutazione cercata e, in assenza di altre mutazioni, codifica per la proteina definita normale.
Il genotipo eterozigote VM, è presente in circa il 9% della popolazione.
I soggetti portatori dell’allele M sia in omozigosi che in eterozigoti presentano un maggiore rischio di
riduzione della densità minerale ossea, di osteoporosi e di fratture ossee (femore, spina dorsale, anche).
Relativamente alla mutazione A1330V, il genotipo omozigote AA è presente in circa il 78%
della popolazione. La proteina codificata da questo gene non presenta la mutazione cercata e,
in assenza di altre mutazioni, codifica per la proteina definita normale.
Il genotipo eterozigote AV, è presente in circa il 20% della popolazione mentre il genotipo VV e
molto poco rappresentato.
I soggetti portatori dell’allele V sia in omozigosi che in eterozigoti presentano un maggiore rischio di
riduzione della densità minerale ossea, di osteoporosi e di fratture ossee (femore, spina dorsale, anche).
Nome
10/13
TNFRSF11B (Osteoprotegerin)
L’integrità strutturale ossea è mantenuta, durante la vita, dal processo di rimodellazione ossea.
Questo complesso processo cellulare prevede il riassorbimento, da parte degli osteoclasti, della
vecchia matrice ossea e la deposizione di nuova matrice da parte degli osteoblasti. Uno
sbilanciamento dell’attiviatà di queste due componenti cellulari, che può essere causato da
molteplici fattori sia locali che sistemici, può portare ad un alterato metabolismo osseo
sfociando nell’osteoporosi.
Recentemente è stata scoperta una proteina, denominata osteoprotegerina e facente parte
della famiglia dei recettori del TNF-alfa, che gioca un ruolo determinante nel controllo del
riassorbimento osseo.
Questa proteina è codificata dal gene TNFRSF11B è responsabile della trasformazione degli
osteoblasti in osteoclasti e nella sua sequenza genica sono stati rilevati diversi polimorfismi.
Tra questi il polimorfismo rs4355801 (sostituzione di A con G) è stato recentemente associato
ad una diminuzione di attività dell’osteoprotegerina corrispondente ad una maggiore attività
osteoclastica e quindi maggiore rischio di sviluppare osteoporosi.
Il genotipo omozigote AA è presente in circa il 25% della popolazione e la proteina codificata
da questo gene non presenta la mutazione cercata.
Il genotipo eterozigote AG, è presente in circa il 55% della popolazione mentre il genotipo GG
in circa il 20% della popolazione. La presenza dell’allele G correla con un maggiore rischio di
osteoporosi, di riduzione della densità minerale ossea e un maggiore rischio di fratture ossee.
Nome
11/13
COL1A1 (Collagene tipo-I alfa)
La densità mineraria ossea è in parte determinata da fattori genetici che predispongono a differenze
nell’acquisizione del picco di massa ossea e ad un diverso grado di fragilità delle ossa alla base
dell’osteoporosi.
Tra questi il gene COL1A1 (locus cromosomico 17q21.31-q22) poiché codifica per la catena a1 del
collagene di tipo I, che costituisce la scheletro su cui viene depositata la matrice ossea durante il
processo di formazione dell’osso.
Il polimorfismo Sp1 descritto in tale gene è stato associato a ridotti livelli di densità mineraria ossea e di
conseguenza ad un aumentato rischio di frattura con un netto effetto dose-risposta: donne in postmenopausa con il genotipo omozigote ss presentano un rischio maggiore all’osteoporosi rispetto alle
eterozigoti Ss e ancora più elevato rispetto alle omozigoti SS.
Il genotipo omozigote SS è presente in circa il 70% della popolazione. La proteina codificata da
questo gene non presenta la mutazione cercata e, in assenza di altre mutazioni, codifica per la
proteina definita normale.
Il genotipo eterozigote Ss, è presente in circa il 27% della popolazione mentre il genotipo ss è
raro.
La presenza dell’allele s, sia in omozigosi che in eterozigoti, correla con un maggiore rischio di
osteoporosi, di riduzione della densità minerale ossea e un maggiore rischio di fratture ossee.
Inoltre è stato recentemente osservato un effetto protettivo, nei soggetti portatori di almeno un allele s,
da parte della terapia ormonale sostitutiva con estrogeni a lungo termine che tenderebbe a vanificare
l’effetto negativo dell’allele s.
Nome
12/13
HLA-DQA1 (MHC classe II DQ alfa 1 e DQ beta 1)
La celiachia, nota anche come intolleranza al glutine, è una delle malattie genetiche a maggior rilevanza
epidemiologica ed impatto sociale: in Italia la sua incidenza è stata stimata intorno a 1/250.
Il quadro clinico della celiachia è molto eterogeneo con un gradiente di severità fenotipica che va da
forme silenti a quelle attive (vomito, diarrea, anemia etc.). L’eterogeneità di espressione della celiachia
rende alquanto difficile una corretta diagnosi e sottostima le forme silenti che, se non trattate mediante la
rimozione del glutine dalla dieta, possono dare origine a varie complicazioni tra le quali un aumento del
rischio di carcinoma gastrointestinale e di osteoporosi.
La celiachia è caratterizzata, oltre che da un’inappropriata risposta immunitaria mediata dalle cellule T
contro il glutine, da una predisposizione genetica prevalentemente determinata dagli alleli HLA II,
codificanti gli eterodimeri DQ2 e DQ8. La presenza di un solo dei due fattori non è sufficiente per
determinare l’insorgenza della malattia.
La suscettibilità genetica della celiachia è determinata da specifici alleli HLA. Più del 90% dei
soggetti affetti da celiachia è associato all’eterodimero DQ2, mentre l’eterodimero DQ8 è
comunemente presente nei celiaci che non sono associati all’eterodimero DQ2.
Vi è infine una piccola percentuale di celiaci non è associata né al DQ2 né al DQ8, ma che
codifica per solo una catena dell’eterodimero DQ2.
Non sono ad oggi disponibili dati sulla frequenza di questi eterodimeri nella popolazione
generale.
Il genotipo normale o di riferimento non è portatore di eterodimeri DQ2 e DQ8.
I soggetti portatori di almeno una catena dell’eterodimero DQ2 sono più esposti al rischio di
sviluppare forme silenti di celiachia e di conseguenza più esposti al rischio di sviluppare
osteoporosi.
Nome
13/13
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