Dario Dilillo - MCA Scientific Events

Non Celiac Gluten Sensitivity:
meccanismi patogenetici e
novità diagnostico-terapeutiche
Dario Dilillo
Clinica Pediatrica Ospedale dei Bambini V. Buzzi
Università degli Studi di Milano
NCGS: mito o realtà?
Malattia Celiaca (MC) patologia sistemica immuno-mediata scatenata dal glutine e
dalle prolamine ad esso correlate, in soggetti geneticamente predisposti (HLA-DQ2 e/o
DQ8)
Allergia al Grano (AG) reazione di sensibilizzazione alle proteine del grano, con
attivazione della mast cellule; la risposta immune può essere IgE mediata, non IgE
mediata o una combinazione
Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS)  sindrome scarsamente definita, caratterizzata
da una combinazione variabile di sintomi intra- ed extraintestinali, con esordio dei
sintomi precoce dopo ingestione di alimenti contenenti glutine e rapida risoluzione dopo
la loro esclusione in soggetti in cui sia la MC che l’AG sono state escluse
Hill I, et al. JPGN 2016
La malattia celiaca
-Enteropatia infiammatoria caratterizzata da gradi di severità differenti
-Interessa circa l’1% della popolazione generale, ma prevalenza in aumento
(miglioramento delle tecniche diagnostiche, maggior consapevolezza della
malattia, cambiamenti nella quantità e qualità del glutine assunto)
-Maggior prevalenza in soggetti a rischio  familiari di primo grado di
soggetti celiaci, patologie autoimmuni, Sindrome di Down, Turner e Williams,
deficit selettivo di IgA
Hill I, et al. JPGN 2016
Catassi C, et al. JPGN 2014
La malattia celiaca
CLASSIFICAZIONE:
Classica: sintomi da malassorbimento intestinale (diarrea cronica, vomito, arresto di
crescita/calo ponderale…)
Atipica: sintomi intestinali aspecifici (dolori addominali e stipsi) o extraintestinali
(anemia sideropenica, ipertransaminasemia, bassa statura, artralgie, alterazioni dello
smalto dentale, osteopenia, dermatite erpetiforme…)
Silente: occasionale riscontro sierologico in soggetti a rischio asintomatici stesse
alterazioni sierologiche e istologiche dei casi tipici
Potenziale: pattern sierologico tipico, con istologia normale o solo lievemente
alterata, in soggetti asintomatici o con clinica aspecifica
Hill I, et al. JPGN 2016
Catassi C, et al. JPGN 2014
La malattia celiaca
DIAGNOSI:
-Sierologia anticorpi antitranglutaminasi (tTG), antiendomisio (EMA) ed antigliadina
deamidata (DGP)
-Sistema maggiore di istocompatibilità di II tipo HLA DQ2/DQ8 (importante valore
predittivo negativo)
-Conferma diagnostica: biopsie intestinali multiple della mucosa del piccolo intestino
(Marsh 2/3)
TERAPIA:
-Dieta rigorosamente priva di glutine per tutta la vita
Hill I, et al. JPGN 2016
Catassi C, et al. JPGN 2014
Allergia al grano
- Se esposizione tramite cute o per via inalatoria (asma del panettiere) il grano
diventa un sensibilizzante
- Manifestazioni cliniche edema e prurito labiale o orofaringeo, dermatite
atopica, orticaria, rinite allergica, asma, fino ad angioedema ed anafilassi,
dolore/distensione addominale e diarrea
- Test diagnostici: skin prick test/patch test,/IgE specifiche su siero
- Diagnosi test di provocazione orale
- Terapia eliminazione dei prodotti contenenti glutine (per tutta la vita se
reazione anafilattica). Sviluppo di tolleranza in adolescenza in soggetti con
sintomi gastrointestinali: >75%
Hill I, et al. JPGN 2016
NGCS: definizione
Sindrome scarsamente definita, caratterizzata da una combinazione
variabile di sintomi sia intestinali sia extraintestinali, con esordio
precoce dopo ingestione di alimenti contenenti glutine e rapida
risoluzione dopo la loro esclusione in soggetti in cui sia la MC che
l’AG siano state escluse
Hill I, et al. JPGN 2016
Epidemiologia
Prevalenza reale non nota:
- Mancanza di markers specifici di malattia
- Pochi studi metodologicamente adeguati
Dati discordanti in letteratura:
- Il 10-20% di popolazione in Usa e Australia assume alimenti privi di glutine
- Prevalenza di NCGS 0,6-10%, con ampia variabilità
Collyer ME, et al. Curr Opin Pediatr 2016
Cruchet S, et al. Ann Nutr Metab 2016
Fisiopatologia
-
L’ipotesi patogenetica più accreditata prevede l’attivazione della risposta immunitaria
di tipo innato verso il glutine, non seguita dallo sviluppo di immunità adattativa
secondaria
-
Differente espressione delle cellule T regolatorie nei soggetti affetti↑espressione di
TLR 1 e 2
-
Non chiaro il ruolo delle proteine contenute nel grano diverse dal glutine
Escudero-Hernandez C, et al. Curr Gastroenterol Rep 2016
Collyer ME, et al. Curr Opin Pediatr 2016
- Il grano è composto per il 10-20% da proteine
- Di queste l’80% è rappresentato dal glutine gliadine e glutenine
- Le restanti proteine comprendono gli inibitori delle serin-proteasi, tioredoxina,
agglutinina e inibitori di α amilasi/tripsina (ATIs)
Le ATI :
-
Inducono attivazione dell’immunità innata tramite la via del TLR-4
Da sole o in combinazione con glutine sono responsabili di un’ infiammazione di
basso grado a livello intestinale e dell’alterazione della permeabilità intestinale
Pinto-Sanchez MI, et al. Gut 2016
NGCS: manifestazioni cliniche
Intestinali
Extra intestinali
Molto comuni
Gonfiore
Dolore addominale
Molto comuni
Malessere
Astenia
Comuni
Diarrea
Dolore epigastrico
Nausea
Aerofagia
Stomatite aftosa
Alvo alterno
Stipsi
Comuni
Cefalea
Artralgie
Mialgie
Dermatite
Ansietà
Foggy mind
Torpore/intorpidimento
Indeterminati
Ematochezia
Fissurazioni anali
Indeterminati
Perdita/aumento di peso
Anemia
Depressione
Oligo-polimenorrea
Sintomi sensoriali
Disturbi del sonno
Allucinazioni
Disturbi dell’umore
Autismo
Schizofrenia
Adattata da: Catassi C, et al. Ann Nutr Metab 2016
NCGS e manifestazioni NPI
Rodrigo L, et al. Immuno Res 2016
Lionetti E, et al. Nutrients 2015
GRD: manifestazioni cliniche
Hill I, et al. JPGN 2016
La diagnosi differenziale
Pinto-Sanchez MI, et al. Gut 2016
De Giorgio D, et al. Gut 2016
Makharia A, et al. Nutrients 2015
- La dieta svolge un ruolo importante nei pazienti con sindrome dell’intestino
irritabile (IBS)
- Il glutine e le proteine del grano quali ATI e i FODMAPs (fermentable oligo-dimono-saccaridi e polioli) sono spesso i maggiori trigger
- Alcuni soggetti con IBS mostrano un miglioramento dei sintomi con una dieta priva
di glutine
- Minima infiammazione a livello intestinale riscontrata sia in IBS che in NCGS
De Giorgio R, et al. Gut 2016
Test diagnostici
Non esistono biomarkers specifici di malattia nei soggetti con NCGS:
-Riscontro di AGA + ↑ nei soggetti con NCGS
-Aplotipo HLA DQ2/DQ8 ↑ nei soggetti con NCGS
Hill I, et al. JPGN 2016
Francavilla R, et al. J Pediatr 2014
La diagnosi
- La diagnosi si basa essenzialmente sulla risposta ad una dieta priva di
glutine (DPG), dopo aver escluso la malattia celiaca e l’allergia al
grano
- Iter diagnostico in due fasi ma spesso i soggetti sono già in dieta priva
di glutine utilizzato solo il secondo step
Catassi C, et al. Nutrients 2015
La diagnosi: step 1
- Valutazione della risposta ad una DPG in soggetti in dieta libera
-
Questionario autosomministrato (versione modificata del Gastrointestinal Symptom
Rating Scale) settimanalmente dal T0 a 6 settimane di DPG
Una riduzione ≥ al 30% rispetto allo score iniziale  risposta alla DPG
Se non vi è risposta dopo 6 settimane di DPG  esclusa la diagnosi di NCGS
Catassi C, et al. Nutrients 2015
La diagnosi: step 2
-
-
Valutazione degli effetti della reintroduzione del glutine nei soggetti con risposta
alla DPG come conferma della diagnosi
Challenge in singolo cieco placebo contro controllo con crossover: assunzione di
glutine o placebo per una settimana, quindi una settimana di rigida DPG e
successivamente crossover a una seconda settimana di challenge
Una variazione ≥ 30% nel questionario tra il challenge con glutine e quello con
placebo è ritenuto attendibile per confermare la diagnosi
Catassi C, et al. Nutrients 2015
Terapia
DIETA PRIVA DI GLUTINE
-Bisogna ancora definire la durata della DPG e il grado di rigore
-Le esperienze in letteratura mostrano come alcuni soggetti rispondano positivamente
anche a diete non rigorose e possano tollerare contaminazioni senza presentare sintomi
- Non ci sono dati per asserire con sicurezza se la NCGS sia una condizione temporanea
e quale sia il timing adeguato di reintroduzione
Hill I, et al. JPGN 2016
Follow-up
- Non chiare indicazioni in letteratura
- Data la rapida risposta consigliabile primo controllo a 3 mesi
- Follow -up nutrizionale anche per valutare l’adeguatezza della dieta
- Verificare periodicamente la possibilità di reintroduzione del glutine
Hill I, et al. JPGN 2016
Carroccio A, et al. Gastroenterology 2015
NCGS: il futuro
Problemi aperti:
-E’ solo il glutine la causa dei sintomi o questi sono possono essere anche causati da altri
alimenti?
-Maggiori conoscenze sulla patogenesi
-Vi è una predisposizione individuale per lo sviluppo della malattia?
-E’ possibile una remissione spontanea dei sintomi?
Necessari:
-Omogeneità dei criteri per l’arruolamento e dei protocolli
diagnostici
-Maggiori conoscenza sulla relazione NCGS e IBS
-Maggiori conoscenze sulla composizione dei cereali (struttura
proteica, tipizzazione genomica)
Importante evitare l’autodiagnosi e le diete «fai da te»,
rischiose dal punto di vista nutrizionale
Grazie per l’attenzione!