Presentazione di PowerPoint

Il Registro Nazionale per l’ADHD
Nicoletta Adamo, Alessandro Zuddas
Centro Terapie Farmacologiche in Neuropsichiatria dell’Infanzia e
dell’Adolescenza
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Cagliari
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari
La nuova Pediatria: isola o continente? 5º Congresso Nazionale C.I.pe.
Cagliari, 4 Ottobre 2008
ADHD: Criteri diagnostici (DSM-IV)
A. Sei o più sintomi di Inattenzione o di Iperattività/Impulsività
(presenti da almeno sei mesi)
B. Esordio prima dei 7 anni di età
C. Disturbo presente in almeno due contesti (casa,scuola,gioco,etc)
D. Compromissione significativa del funzionamento globale
(scolastico, sociale, occupazionale etc.)
Specificare se :
prevalentemente inattentivo
prevalentemente iperattivo
tipo combinato
Prevalenza nei bambini in età scolare: 3-7% (APA 2000)
In Italia (studi con questionari): 1-3%
Quadro Clinico
Decorso – Compromissione psicosociale
Compromissione Funzionale
Bambino
 Bassa autostima
 Incidenti e danni fisici
 Fumo / abuso di sostanze
 Delinquenza
Sintomi nucleari
 Inattenzione
 Iperattività
 Impulsività
+
Portano a
Comorbidità Psichiatriche
 Disturbi dirompenti del
comportamento (disturbo della
condotta e disturbo oppositivoprovocatorio)
 Disturbi di ansia e di umore
Scuola/ lavoro
 Difficoltà accademiche/
risultati insoddisfacenti
 Difficoltà lavorative
Casa
 Stress familiare
 Difficoltà come genitori
Sociale
 Scarse relazioni
interpersonali
 Deficit di socializzazione
 Difficoltà relazionali
Infanzia
Adolescenza
D.Ansia
D.Umore
D.Oppositivo
Provocatorio
ADHD
Disturbo
Condotta
Età Adulta
D. Uso
Substanze
D.Antisociale
Personalità
Loeber et al. 2000
Decorso
25-35% Recupero completo in adolescenza
Ritardo di sviluppo di specifiche funzioni;
40-50% Persistenza in adolescenza, talvolta in età adulta:
in genere, sviluppo di strategie di compenso, ma:
minore scolarizzazione, possibili difficoltà occupazionali e sociali
15-25% Evoluzione verso altra psicopatolgia ( le “cicatrici”):
Disturbo antisociale di personalità e/o da abuso di sostanze
Il contesto ambientale è un mediatore cruciale per tale evoluzione
Cantwell JAACAP 1995; Mannuzza Arch.Gen.Psych.1985, 1993, 1998; Barkley JCCP 2004
Interventi terapeutici per l’ADHD
Interventi Psicoeducativi cognitivo-comportamentali:
• Per il bambino (Psicoeducazione, Child training)
• Per i genitori (Psicoeducazione, Parent training)
• Per la scuola (Psicoeducazione, terapia comportamentale)
Terapie Farmacologiche:
•
•
•
•
Psicostimolanti (metilfenidato, d-amfetamina, pemolina)
Clonidina/guanfacina
Desimipramina/Imipramina
Atomoxetina
L’utilizzo dei farmaci è raccomandabile in tutti i casi di ADHD moderato o severo
L’intervento multimodale si è dimostrato più efficace del solo trattamento
farmacologico
Psicostimolanti
• Rappresentano la terapia più efficace per l’ADHD
• Il Metilfenidato (Ritalin) è il più utilizzato
• Agiscono sui trasportatori delle monoamine
modulando la quantità di dopamina (e noradrenalina)
nello spazio intersinaptico
• Tasso di risposta 75-90 %
Controversie:
Arresto / ritardo della crescita
Tics
Tossicità Cognitiva
Abuso
Uso in adolescenza
Efficacia degli interventi
Normalizzazione sintomatica nello studio MTA
Trattamento
standard
CBT
MED
MED +
CBT
MTA Cooperative Group
Arch. Gen. Psychiatry 1999
Atomoxetina
• Blocca in maniera altamente specifica il re-uptake della
noradrenalina (inibitore selettivo del trasportatore della NA)
• Ha bassa affinità per altri trasportatori neuronali
• Farmaco sviluppato esplicitamente per l’età evolutiva
• Tasso di risposta 70%
• Efficacia a breve e lungo termine dimostrata
Atomoxetine Relapse Prevention study
ATX (n=81)
ATX (n= 292)
atomoxetine
(n=604)
placebo (n=82)
40 Wks
placebo (n=124)
1 Wk
10 Wks
2 Wks
58 Wks
1.0
Proportion Not Relapsing
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Placebo
Atomoxetine
0.0
0
Buitelaar ECAP 2004
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
Days to Relapse
Michelson JAACAP 2004
Buitelaar Biol.Psych. 2006
Tollerabilità ed eventi avversi
MHRA 2005
MHRA (Medicines and Health Care Products Regulatory Agency) in UK, raccoglie le
segnalazioni spontanee su problemi insorti i persone in terapia con
farmaci.
Basandosi sui dati delle segnalazioni spontanee in UK i più comuni eventi
avversi di metilfenidato e atomoxetina sono molto simili ed includono:
– Nausea
– Vomito,
– Cefalea
– Irritabilità / aggressività
Altri eventi avversi da monitorare: movimenti involontari, tossicità cognitiva
(overfocusing), disforia, dispercezioni, ritardo di crescita.
Nella gran parte dei casi, tali effetti indesiderati sono lievi e recedono
rapidamente alla sospensione della terapia
Eventi avversi rari ma gravi
Sulla base delle Segnalazioni Spontanee, sono stati messi in
evidenza una serie di eventi avversi inattesi e rari per Atomoxetina,
successivamente rivalutati in maniera rigorosa anche per gli
Stimolanti:




Aritmie cardiache
Insufficienza epatica acuta
Convulsioni
Ideazione Suicidaria
Il Registro Nationale per l’ADHD
La storia
•
giugno 2002 - CD SINPIA: approvazione “Linee Guida per la diagnosi e la
terapia farmacologica del Disturbo da Deficit Attentivo con Iperattività (ADHD)
in età evolutiva”
•
marzo 2003 - Consensus Conference di Cagliari
•
luglio 2003 - Commissione Unica del Farmaco (CUF): Decreto sul MPH:
riclassificazione (dalla tabella I alla tabella IV) e approvazione per il suo uso
nel trattamento dell’ADHD
•
Il Ministero della Salute con proprio Decreto del 22 luglio 2003 (pubblicato
sulla G.U. n.230 del 3 ottobre 2003) ha istituito il Registro Nazionale del
Metilfenidato operativo dal momento della sua commercializzazione in Italia
•
Il Comitato Tecnico Scientifico dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) con
Deliberazione del 15 febbraio 2005 ha autorizzato l’immissione in
commercio del Metilfenidato Cloridrato (Ritalin ®) con l’indicazione
terapeutica per i “Disturbi dell’Attenzione con Iperattività”
•
Il Consiglio di Amministrazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in
data 8 marzo 2007 ha approvato l’autorizzazione per l’immissione in
commercio del Metilfenidato Cloridrato (Ritalin ®) e dell’Atomoxetina
(Strattera ®) per il trattamento della Sindrome da “Deficit di Attenzione con
Iperattività”
Gli obiettivi
• Standardizzare le procedure diagnostiche
a livello nazionale (rete di Centri di Riferimento Regionali)
• Monitorare le prescrizioni farmacologiche
terapia combinata (farmacologica con interventi psicoeducativi)
farmacoterapia prescritta quando realmente necessaria
• Monitorare l’efficacia e la sicurezza dei famaci
eventi avversi
• Raccogliere dati epidemiologici
sulla terapia dell’ADHD nel medio e lungo termine
(appropriatezza dell’uso dei farmaci, sicurezza, co-morbidità,
farmaci concomitanti)
Strumento di Farmacovigilanza
e di Prevenzione dell’abuso e uso incongruo
Protocollo del Registro
Popolazione di riferimento
Bambini e Adolescenti di eta` compresa tra 6 e 18 anni con diagnosi di
ADHD e indicazione al trattamento con Metilfenidato
Procedure
Valutazione e diagnosi presso i Servizi di NPI territoriali e presa in carico
del bambino con gli interventi integrati (scuola, famiglia, contesti di vita)
Invio presso i Centri di riferimento regionali per la eventuale prescrizione di
una terapia farmacologica
Conferma ipotesi di terapia farmacologica, inizio terapia e arruolamento
nel Registro da parte del Centro di riferimento
Periodo di attività del Registro
Bambini e adolescenti che assumono una terapia per l’ADHD saranno
seguiti per almeno 2 anni
Valutazione degli outcomes a 12 e a 24 mesi dall’attivazione del registro
Servizi territoriali NPIA
Bambino con
sintomatologia
Famiglia
Scuola
Psicologo
Servizi Sociali
Pediatra
Presa in carico e scelta di
interventi conseguenti:
scuola, famiglia, contesti di vita
Diagnosi ADHD
se necessario
Ipotesi di terapia farmacologica
Soggetti già in trattamento farmacologico
prima dell’attivazione del Registro
Centro NPIA di riferimento per l’attivazione
del percorso diagnostico-terapeutico dell’ADHD
SI, attivazione Registro
area di
Aruolamento e
Follow-Up
Ha già assunto o sta
assumendo farmaci senza significativi
effetti collaterali?
SI
NO
Prima somministrazione
del farmaco in ambiente
clinico
esito positivo
Conferma
della diagnosi o della
proposta di terapia
farmacologica
NO
area di
Registrazione
e valutazione
diagnostica
esito negativo
Il Centro indica NPIA e PdF che
dovranno seguire il paziente
Piano terapeutico - Prima prescrizione - Follow up ravvicinato nel primo mese - Coordinamento con territorio
PdF
Follow up pediatrico
Prescrizioni successive
Dati per registro
Centro NPIA di riferimento
Follow up semestrale
Dati per registro
Coordinamento con territorio
Servizi territoriali NPIA
Follow up neuropsichiatrico
Prescrizioni successive
Proseguimento presa in carico complessiva
Dati per registro
Registrazione del bambino (Centri di Riferimento Regionali di NPI)
Arruolamento
– Dati demografici
– Anamnesi personale e familiare
– Trattamenti precedenti o in corso
Valutazione diagnostica
– Valutazioni sul bambino, Questionari per genitori e insegnanti
– Esame obiettivo e neurologico
– Diagnosi e Consenso Informato
– Registrazione Pediatra di libera scelta, Neuropschiatra Infantile
Trattamenti
– Farmaci
– Interventi Psicologici
Eventi avversi
Follow-up mensili (Pediatra, Medico, Specialista NPI)
Valutazione
– Colloquio clinico
Esame obiettivo e neurologico
– Peso
– Altezza
– Pressione arteriosa
– Frequenza cardiaca
– ECG, EEG, RMN (facoltativi)
Terapie farmacologiche
– Farmaci per l’ADHD (dose e dosaggio effettivamente assunto)
– Altri farmaci
Eventi avversi
– Effetti indesiderati
– Scheda Sospetta reazione avversa
Scheda Esame obiettivo e neurologico
Follow-up semestrali (Centro di NPI)
Valutazione
– Valutazioni sul bambino, Questionari per genitori e insegnanti
– Esame obiettivo e neurologico
Valori di crescita e parametri vitali
– Peso
– Altezza
– Pressione arteriosa
– Frequenza cardiaca
(ECG fortemente raccomandato, EEG, MRI quando appropriato)
Terapie farmacologiche
– Farmaci per l’ADHD (dose e dosaggio effettivamente assunto)
– Altri farmaci
Interventi comportamentali
Eventi avversi
I primi 12 mesi di attività
Centri di Riferimento
Accreditati dai Governi Regionali
Attivi (almeno 1 paziente)
Attivi con piu` di 20 pazienti in terapia
Pazienti
Registrati
Arruolati (almeno 1 prescrizione)
130
76
23
977
777
Diagnosi e Severità
(procedure di valutazione)
Tipo di valutazione
Colloquio clinico
N.
749
%
96.4
K-SADS-PL
PICS-IV
Altra intervista
DICA
472
55
36
4
60.9
7.1
4.6
0.5
ADHD rating scale
SNAP_IV
198
472
25.5
60.7
Sottotipi ADHD e Comorbidità
Sottotipi
N.
%
ADHD-I
85
10.9
ADHD-C
661
85.1
ADHD-H
31
4.0
Totale
777
100
N.
%
Disturbo Oppositivo-Provocatorio
380
47.9
D. Apprendimento
362
46.6
D. Ansia
117
15.1
Depressione
65
8.4
D. della Condotta
58
7.5
N.
%
un solo tipo
337
43.4
Due tipi
231
29.7
Tre o piu`
59
7.6
Nessuna comorbidità
150
19.3
Disturbi associati
Associazioni di comorbidità
Interventi Psicoeducativi
Interventi
N.
%
Counseling
445
58.6
Parent Training
300
38.2
Child Training
208
26.8
Altro
179
23.0
Terapia cognitivo-comportamentale
174
21.0
Psicoterapia psicodinamica
92
11.8
Terapia familiare
64
8.2
Combinazioni per tipo di Interventi
psicosociali
N.
%
163
254
360
21,0
32,7
46,3
Un tipo
Due tipi
Tre o piu`
Stratificazione per Età e Terapia
Classe d'età*
6-7
8-9
10 - 13
14 - 17
Totale
Atomoxetina
N.
73
116
170
73
432
%
62.4
56.3
52.1
60.3
56.1
Metilfenidato
N.
44
90
156
48
338
%
37.6
43.7
47.9
39.7
43.9
Totale
N.
117
206
326
121
770
%
15.3
26.7
42.4
15.6
100.0
*Esclusi 7 pazienti arruolati con altre terapie non specificate
56.1% Atomoxetina
Metilfenidato 43.9%
Parametri vitali
MPH
Basale
± SD
105.8 ± 11.6
6° mese FU
± SD
105.3 ± 10.46
t
P
0.153
0.88
64 ± 8.85
61.1 ± 7.87
1.71
0.105
Fq cardiaca
72.8 ± 11.86
78.9 ± 10.78
-1.77
0.093
6° mese FU
± SD
105.8 ± 11.79
t
P
P.A. Sistolica
Basale
± SD
103.6 ± 19.97
-0.761
0.46
P.A. Diastolica
67.5 ± 7.72
68.6 ± 8.71
-0.41
0.68
Fq cardiaca
78.8 ± 7.52
78.8 ± 11.72
-1.09
0.29
P.A. sistolica
P.A. diastolica
ATMX
Parametri di crescita
Nessun significativo effetto su peso, altezza e velocità
di crescita nei primi 6 mesi di follow-up
Periodo breve per poter valutare gli effetti sulla
crescita?
Motivi di interruzione dei farmaci
MPH
ATMX
Totale
(n=18)
(n=49)
(n=67)
Miglioramento clinico
3
8
11
Mancanza di efficacia
4
15
19
Eventi avversi
1
11
12
Decisione pz/genitore
9
12
21
Scarsa compliance
/ perso ai FollowUp
1
3
4
Eventi avversi che hanno portato a
interruzione della terapia
Eventi avversi
MPH
ATMX
Total
(n=4)
(n=10)
(n=14)
Ideazione Suicidaria
1
1
Cambio di personalità
1
1
1
2
Inappetenza
Afasia
1
(1)*
1
Tachicardia
1
1
Ipotensione
1
1
Allungamento QT
Ipomania
1
1
1
1
Convulsioni
1
1
Rash
2
2
Disturbi gastrointestinali
2
2
Paralisi vescicale
1
1
ECG e sicurezza cardiovascolare
Pazienti
ECG
effettuato
ECG
(anomalie)
Arruolamento
770
770
none
Follow up 6º mese
165
142
(86.1%)
9
Alterazioni ECG
MPH
ATX
Blocco incompleto branca dx
2
2
Aritmia sinusale
1
Bradicardia sinusale
1
Tachicardia sinusale
Anomalia recupero dell’onda U
Ritardo di conduzione dx
1
1
1
Implicazioni cliniche
• È la prima rete nazionale formale in Neuropsichiatria Infantile
• È un importante strumento di Farmacovigilanza
• Sembra essere efficace nel verificare:
Appropriatezza dei criteri diagnostici
Appropriatezza delle prescrizioni farmacologiche
Terapie multimodali
Co-morbidità e trattamenti associati
Reazioni avverse
Limiti
Bias Regionali per i Centri di Riferimento e Servizi territoriali NPI
Differenze in
Organizzazione dei Servizi
Dotazioni Personale & tecnologie
Procedure/ Tradizioni
Pediatri e Medici di Famiglia
Fattore età: abilità informatiche/ esperienza internet
Esclusi dal registro
Minori con MPH a rilascio prolungato (importazione dall’estero)
Giovani adulti (metilfenidato)
 Numero di pazienti ancora piccolo
 Breve durata
 Disturbo cronico
Grazie per l’attenzione
Effetti indesiderati degli stimolanti
• Più frequenti, in genere modesti e facilmente gestibili:
• insonnia
ridurre/evitare la dose nel tardo
pomeriggio
• d. gastrointestinali
somministrare il farmaco dopo i pasti
• inappetenza
somministrare il farmaco dopo i pasti
• Meno frequenti:
Rash cutaneo, nausea, cefalea, vertigini, cambiamenti della
pressione arteriosa, movimenti involontari (tics), idee ossessive,
allucinazioni, variazione del tono d’umore, aumento/diminuzione
dell’eloquio, ansia, eccessiva euforia, irritabilità, tristezza (disforia).
Domande
Registro per tutti i casi di ADHD?
NO (ma per le regioni ancora inadempienti o ritardatarie, il sistema è pronto)
Monitoraggio Cardiovascolare (allungamento QT, ipertensione, tachicardia,
morte improvvisa, altri disturbi cardiaci)?
SI (ma considerare la natura volontaria della raccolta di informazioni)
Effetti Cerebrovascolari / neuropsichiatrici?
SI (ma il numero di pazienti è ancora piccolo)
Effetti su velocità di crescita e maturazione sessuale?
Possibili (breve durata; informazioni sugli stadi di Tanner non raccolte)
Eventi avversi cardiovascolari
Metilfenidato
 Segnalazioni spontanee di palpitazioni, aritmia, cianosi e
tachicardia (come riportato nelle informazioni di prodotto del
MPH).
 Rari casi di arterite cerebrale in bambini che assumevano
metilfenidato
(Thomall 2006; Schteinschnaider 2000;
Trugman 1988)
 Sette casi documentati di Morte improvvisa in bambini che
assumevano metilfenidato (FDA 2005; corrispondenti a circa 1 su
10 milioni di prescrizioni)
Stratificazione Centri e Pazienti per Regione
Regione
N Centri
N Centri
Attivi
N pazienti
%
Lombardia
22
12
128
16.5
Veneto
13
6
110
14.2
Sardegna
2
2
90
11.6
Lazio
7
7
74
9.5
Sicilia
8
6
63
8.1
Puglia
3
4
41
5.3
Piemonte
9
6
40
5.1
Trentino-Alto Adige
8
2
33
4.2
Toscana
4
3
32
3.1
Emilia-Romagna
14
6
28
3.6
Calabria
3
3
26
3.3
Campania
5
3
26
3.3
Friuli-Venezia Giulia
4
2
25
3.2
Umbria
10
2
23
3.0
Marche
6
3
20
2.6
Abruzzo
3
3
12
1.5
Liguria
6
4
4
0.5
Basilicata
1
1
1
0.1
Molise
1
1
1
0.1
Valle d’Aosta
1
0
0
0.0
130
76
777
100.0
Totale