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DIABETE EZIOLOGIA – PATOGENESI - RISPOSTA IMMUNITARIA Marina Di Domenico DIABETE MELLITO PRIMARIO Il diabete mellito primario non può essere considerata una Singola malattia, ma una famiglia di malattie. Colpisce 1-2% Della popolazione occidentale ed è caratterizzato da 1) Una relativa o assoluta deficienza di insulina 2) Un relativo o assoluto eccesso di glucagone DIABETE MELLITO PRIMARIO Ci sono due forme di malattia primaria 1) Diabete mellito insulino dipendente (forma giovanile associata a magrezza 2) Diabete mellito non insulino dipendente (forma adulta associata ad obesità DIABETE MELLITO PRIMARIO I fattori ambientali sono diversi nelle due forme 1) INSULINO DIPENDENTE entero-virus virus della rosolia virus della parotite virus dell’influenza virus dell’epatite 2) INSULINO INDIPENDENTE eccessiva alimentazione scarso esercizio fisico DIABETE MELLITO PRIMARIO PATOGENESI DEL DIABETE INSULINO DIPENDENTE La suscettibilità genica di tale forma è probabilmente localizzata sul braccio corto del cromosoma 6 nel locus D del sistema di istocompatibilità (HLA) DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO Figura 47.5 - Rappresentazione schematica del recettore per l'insulina. DIABETE MELLITO PRIMARIO CHIAVE DELLA PATOGENESI 1) Meccanismo genetico 2) Fattore ambientale iniziante (virus) che agisce sulle cellule B delle isole di Langherans determinando l’espressione di antigeni MHC di classe II, normalmente presenti solo su cellule immunocompetenti. Le cellule vengono riconosciute come non self dal sistema immunitario e distrutte per a) attacco cellulare (immunità cellulare) b) produzione di anticorpi (immunità umorale) DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO PATOGENESI DEL DIABETE MELLITO NON INSULINO DIPENDENTE Questa forma sembra essere quasi ma non completamente determinata da fattori genetici. Non si sviluppa autoimmunità. Il meccanismo patogenetico è spiegato da: Iniziale insulino resistenza e successiva alterazione della funzione delle cellule . Iniziale difetto delle cellule e successiva resistenza periferica all’insulina Contemporanea resistenza periferica all’insulina ed alterazione della funzione delle cellule . DIABETE MELLITO PRIMARIO RESISTENZA ALL’INSULINA Circa 20 anni prima dell’instaurarsi della malattia, si verifica una resistenza all’insulina ed inizialmente la secrezione di insulina è normale, o aumentata per poi decrescere col tempo. Solo quando si verifica sia deficit di insulina che resistenza periferica, si determina l’iperglicemia e quindi la malattia. DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO CAUSA DELLA RESISTENZA PERIFERICA MUTAZIONE DEL RECETTORE: che porta incapacità a legare L’ormone o alterazione della trasduzione del segnale INIBITORI DI CHINASI: presenza nelle cellule target di inibitori di chinasi sui recettori dell’insulina (PC1 e pp63) MUTAZIONE A CARICO DI IRS1: (proteina di ancoraggio con SH2) Principale substrato della tirosina chinasi del recettore dell’insulina ALTERAZIONE DEI LIVELLI DI RAD: che potrebbe bloccare GLUT4 che è il trasportatore del glucosio sensibile all’insulina ECCESSO IN CIRCOLO DI TNF: che riduce l’attività chinasica del recettore per l’insulina DIABETE MELLITO PRIMARIO DIABETE MELLITO PRIMARIO CAUSA DEL CATTIVO FUNZIONAMENTO DELLE CELLULE B ALTERAZIONE DEL TRASPORTATORE GLUT2: solitamente tale secrezione è bifasica : ci sono due picchi, nel diabetico non insulino dipendente manca il primo proprio perché le cellule non rispondono adeguatamente alle variazioni glicemiche DEFICIT GLUCOCHINASI PANCREATICA: nell’1% dei casi conferisce alle cellule una sensibilità alla glicemia
