Prof. Francesco S. Violante
Dott.ssa Francesca Zanardi
Tumori del polmone e mesotelioma
Forme Patologiche Maligne conseguenti
all’esposizione ad asbesto
Tumore polmonare
Mesotelioma maligno della pleura e del
peritoneo
Altre forme neoplastiche
Tumore Polmonare
L’incremento del rischio è stato accertato
nei soggetti affetti da asbestosi, mentre è
ancora dubbio un eccesso di rischio in
assenza di asbestosi.
In parte ciò dipende dalla definizione di
asbestosi: Rx torace, l’HRTC, il prelievo
bioptico.
Tumore Polmonare
Vi è un eccesso di casi di tumore
polmonare in lavoratori esposti ad
asbesto, senza evidenza di asbestosi al Rx
del torace standard.
Circa il 10% di casi di fibrosi interstiziale
hanno un Rx torace nella norma, ma di
questi un’elevata percentuale mostra una
HRTC patologica.
Tumore Polmonare
Attualmente per scopi clinici è possibile
attribuire, con sufficiente forza, all’asbesto
la comparsa del tumore del polmone solo
nei casi ove vi è evidenza di asbestosi al
Rx del torace, all’esame HRTC o alla
biopsia.
Tumore Polmonare
Il rischio di sviluppare il tumore del
polmone in soggetti non fumatori ma
affetti da asbestosi risulta incrementato di
5 volte; nei forti fumatori, senza
asbestosi, il rischio è incrementato di 10
volte; nei forti fumatori affetti da
asbestosi il rischio è incrementato di circa
50 volte (effetto moltiplicativo).
Tumore Polmonare
Gli studi più recenti depongono per una
interazione di tipo “più che additivo ma
meno che moltiplicativo”, e la proporzione
attribuibile all’interazione è 0,41.
Tumore Polmonare
“Questo suggerisce che per i fumatori
esposti anche ad asbesto, circa il 40 per
cento dei casi di cancro del polmone può
essere attribuito al comportamento
sinergico dei due cancerogeni, a differenza
dei loro effetti separati. Si noti che questa
‘attribuzione’ è soltanto descrittiva e,
senza altre analisi, indica associazione
piuttosto che causalità”.
Tumore Polmonare
Gli studi recenti confermano comunque
che il rischio dovuto all’abitudine al fumo
è molto più grande di quello dovuto
all’esposizione ad asbesto (non fumatori
più esposti ad asbesto - oltre 2,5
fibre/cc/anni- era aumentato di 10,2
volte, mentre quello dei più forti fumatori
- più di 20 sigarette al giorno- non esposti
ad asbesto era aumentato di 45,4 volte).
Tumore Polmonare
Il tema dell’attribuzione di un tumore del
polmone al fumo di sigaretta o
all’esposizione ad asbesto (o ad entrambe)
è stato oggetto di numerosi articoli
comparsi nella letteratura scientifica, in
uno dei più autorevoli (Cagle PT. Criteria
for attributing lung cancer to asbestos
exposure. Am J Clin Pathol. 2002, 117: 915) le conclusioni sono:
Tumore Polmonare
“L’asbestosi stabilisce il legame tra un
tumore del polmone e l’esposizione ad
asbesto anche quando il paziente era
anche un fumatore di
tabacco...attualmente non vi sono basi, in
assenza di asbestosi, per assumere che un
singolo caso di tumore del polmone sia
causato dall’asbesto o dall’asbesto e dal
fumo di tabacco combinati, piuttosto che
dal fumo di tabacco da solo
Tumore Polmonare
Inversione dell’abituale rapporto di
interessamento lobi superiori / inferiori
Popolazione generale rapporto 2 a 1
Nei soggetti con asbestosi si avrebbe
un’inversione, con rapporto di 1 a 4 o
superiore.
In genere l’asbestosi inizia ed è prevalente
a livello dei lobi inferiori
Tumore Polmonare
La distribuzione del tipo istologico non
appare differente da quella presente nella
popolazione non esposta (o solo
fumatrice)
35% epidermoide
30% adenocarcinoma
25% a piccole cellule
10% carcinoma a grandi cellule
Mesotelioma Maligno
Patologia neoplastica maligna delle cellule
mesoteliali, che interessa principalmente
la pleura e il peritoneo.
Il primo possibile caso di mesotelioma fu
descritto in un ragazzo di 15 anni da
Lieutand nel 1767, numerosi possibili casi
sono stati descritti nel corso del XIX
secolo.
Mesotelioma Maligno
In letteratura è riportato come in circa il
70% dei mesoteliomi pleurici e peritoneali
diagnosticati sia possibile dimostrare una
pregressa esposizione all’amianto.
Una correlazione tra insorgenza di
mesotelioma (endotelioma) ed esposizione
ad asbesto fu per la prima volta suggerita
da Wedler nel 1943.
Mesotelioma Maligno
Una chiara correlazione tra mesotelioma
ed esposizione ad asbesto consegue al
rilievo di 33 casi tra soggetti esposti
professionalmente o a seguito di
inquinamento ambientale, verificatisi nella
Provincia del Capo in Sud Africa (1960).
Mesotelioma Maligno
Il rapporto tra localizzazione pleurica e
peritoneale è circa di 10:1 nei maschi e di
5:1 nelle femmine, nei casi riferiti ad
esposizione professionale.
Nei casi riferiti ad un’esposizione
ambientale il rapporto tra interessamento
della pleura e del peritoneo è di 2:1.
Mesotelioma Maligno
Già alla metà degli anni ’60 vi erano
diverse evidenze della diversa capacità di
indurre la comparsa del mesotelioma dei
diversi tipi di fibre di asbesto.
Come conseguenza nel 1969 le industrie di
lavorazione dell’asbesto del Regno Unito si
accordarono sull’eliminazione della
crocidolite.
Mesotelioma Maligno
Tale differenza tra il crisotilo e gli anfiboli
(crocidolite, tremolite, amosite) è per il
Dunnigann (1988) confermata al di sopra
di ogni ragionevole dubbio da studi
epidemiologici e sperimentali.”
La stima degli effetti del solo crisotilo,
secondo Scansetti e colleghi (1995),
presenta notevoli difficoltà.
Mesotelioma Maligno
Studi sperimentali su animali hanno
evidenziato che a seguito della
somministrazione per inalazione o
instillazione di uguali quantità di crisotilo e
crocidolite l’effetto cancerogeno è
sostanzialmente uguale.
Mesotelioma Maligno
Negli Stati Uniti negli anni 1973-1984
sono stati riportati tassi di mortalità di
11.4/milione di soggetti maschi e di
2.8/milione di femmine, con un rapporto
pleura/peritoneo rispettivamente di 9.1 e
di 2:1.
Mesotelioma Maligno
Nel 2000 l’INAIL ha definito 154 casi di
neoplasie da asbesto
L’attuale incidenza di mesoteliomi è
stimata attorno ai 1000 casi/anno
In Italia vi è ancora una stima verso un
incremento con picco previsto tra il 20102020
Mesotelioma Maligno
Il mesotelioma maligno può manifestarsi
in assenza di un’esposizione ad amianto,
presentando in questi casi una diversa
distribuzione di frequenza rispetto ai casi
correlati all’esposizione ad amianto
Mesotelioma Maligno
I casi di mesotelioma non correlati
all’asbesto presentano un rapporto
maschi/femmine più vicino all’unità, un’età
di comparsa più giovane ed un periodo di
sopravvivenza maggiore, dalla diagnosi.
Mesotelioma Maligno
Sono stati descritti casi di mesotelioma
comparsi a seguito dell’esposizione a
radiazioni ionizzanti, a diversi agenti
chimici e a patologie flogistiche croniche
polmonari.
Mesotelioma Maligno
Sono state riscontrate sequenze
genomiche compatibili con il virus SV 40
nelle cellule mesoteliali maligne. Dato che
sembra poter avvalorare l’ipotesi
dell’esistenza anche di una possibile
eziologia virale.
Mesotelioma Maligno
Suscettibilità individuale ad ammalare di
mesotelioma.
Casi di “mesotelioma familiare”
“La suscettibilità individuale sembra essere
particolarmente importante per il
mesotelioma ove una relazione doserisposta con l’esposizione cumulativa
probabilmente non esiste.” ( Parkes
W.R.1995).
Mesotelioma Maligno
In genere il periodo di latenza risulta
essere di 35-40 anni.
Periodi di latenza inferiori a 20 anni sono
rari.
Mesotelioma Maligno
Due importanti aspetti della patogenesi:
1) il passaggio delle fibre ai tessuti
mesoteliali
2) l’azione svolta dalle fibre una volta
raggiunto il sito di azione.
Il fumo di sigaretta non rappresenta un
fattore di rischio aggiuntivo per il
mesotelioma.
Mesotelioma Maligno
Il mesotelioma associato all’esposizione ad
asbesto è un tumore invasivo e ad alta
malignità.
Mesotelioma Maligno
Esistono tre varianti istologiche del
mesotelioma:
a)
forma epitelioide (tubulopapillare)
b)
forma sarcomatosa
c)
forma mista
Mesotelioma Maligno
Questa classificazione indica il tipo
cellulare predominante, ma ad una attenta
ricerca è sempre possibile ritrovare tutti i
tipi cellulari.
Non
è
stata
evidenziata
nessuna
differenza istologica tra i mesoteliomi
correlati all’esposizione ad asbesto e quelli
non correlati.
Mesotelioma Maligno
Il tumore pleurico si presenta di colore
bianco-avorio, giallo o grigio, talvolta con
strie rossastre. Estensione variabile da
una lamina dura, spessa da 0,5 a 1 cm,
che ricopre una limitata parte della
superficie polmonare, con tendenza ad
estendersi lungo i setti interlobari, ad una
massa spessa più molle inglobante
completamente un polmone.
Mesotelioma Maligno
Tutti i lobi del polmone possono essere
fortemente compressi e virtualmente
obliterati.
Possono essere interessate entrambi i
foglietti pleurici, spesso si rileva una
diretta invasione delle flessure interlobari
e interlobulari, entro ed attorno il
pericardio, talora della pleura
controlaterale e del fegato.
Mesotelioma Maligno
Il mesotelioma peritoneale presenta
aspetti analoghi, che possono variare da
una massa confluente che racchiude gli
organi addominali, a noduli multipli
dell’intestino, del peritoneo e di altri
organi. Spesso è presente liquido ascitico.
Fegato e milza possono essere racchiusi in
un sottile strato di tessuto neoplastico.
Mesotelioma Maligno
La diffusione del tumore pleurico o
peritoneale ai linfonodi loco regionali (ilari,
mediastinici, addominali) è abbastanza
frequente. Metastasi a distanza possono
essere rilevate in circa la metà dei casi di
mesotelioma.
Mesotelioma Maligno
Il quadro clinico esordisce in genere con
dispnea, dovuta al versamento pleurico o
alla massa tumorale, o con dolore
provocato dall’infiltrazione neoplastica
della parete toracica.
Astenia, malessere e calo ponderale sono
raramente sintomi di esordio, sempre
presenti nelle fasi più avanzate.
Mesotelioma Maligno
Mesotelioma peritoneale: inizio dei sintomi
insidioso; dolorabilità addominale, perdita
di appetito e di peso, talora, costipazione,
gonfiore addominale in assenza di dolore.
In circa un terzo dei casi vi è ostruzione
intestinale alta o bassa, con possibili
coliche addominali. In fase avanzata si ha
un quadro di occlusione intestinale.
Mesotelioma Maligno
All’esame Rx la diagnosi è suggerita dal
rilievo di una massa pleurica lobulata
adiacente alla parete toracica laterale.
La T.C. in genere rileva una maggiore
estensione della massa tumorale rispetto
all’esame Rx, evidenziando anche
l’infiltrazione locale entro ed attraverso il
mediastino e il diaframma.
Mesotelioma Maligno
La diagnosi di mesotelioma rimane
difficile, in quanto la pleura è spesso sede
di localizzazioni secondarie da parte di
tumori diversi ed il mesotelioma si
presenta con caratteri macroscopici e
microscopici che rendono difficile una
diagnosi differenziale precisa.
Mesotelioma Maligno
La diagnosi differenziale che risulta in
genere più complessa è quella tra il
mesotelioma di tipo epitelioide ed un
adenocarcinoma o, meglio, metastasi
pleuriche di un adenocarcinoma a diversa
sede
Mesotelioma Maligno
L’agobiopsia in genere fornisce materiale
insufficiente per una diagnosi certa, la
biopsia mediante toracoscopia o
toracotomia fornisce generalmente una
quantità di tessuto sufficiente.
Mesotelioma Maligno
Il miglior compromesso tra il minor
traumatismo, con possibile diagnosi
inadeguata, e un maggior traumatismo
chirurgico nel paziente in fase avanzata è
rappresentato dalla toracoscopia.
Mesotelioma Maligno
L’esame del liquido pleurico viene fatto di
routine sia con esame citologico che
chimico. In diversi casi il rilievo di un
aumento dell’acido ialuronico fornisce
un’indicazione della presenza del
mesotelioma.
Mesotelioma Maligno
Per giungere ad una diagnosi certa di
mesotelioma maligno è necessario
associare alle indagini cliniche e
radiologiche non solo indagini
citoistologiche ma anche uno studio
istochimico, immunoistochimico ed
ultrastrutturale
Mesotelioma Maligno
Indispensabile appare il ricorso
all’indagine con un panel comprendente
anticorpi specifici verso il mesotelioma e
anticorpi specifici verso l’adenocarcinoma
(per ricercarne la negatività).
Mesotelioma Maligno
Diagnosi immunoistochimica
Positività di :
- CITOCHERATINA n. 5 e 6
- TROMBOMODULINA
Negatività di:
- CEA
Mesotelioma Maligno
BAL: la presenza di corpuscoli dell’asbesto
in numero elevato depone per una
conferma
dell’esposizione pregressa,
anche dopo molti anni dal suo termine.
Biopsia:
la concentrazione di 1.000
corpuscoli dell’asbesto (CA) g-1p.s. è
“altamente suggestiva” di esposizione
occupazionale.
Mesotelioma Maligno
L’esito è pressoché invariabilmente
rapidamente fatale.
E’ stato stimato un periodo medio di
sopravvivenza dall’inizio dei sintomi di 16
mesi per la forma pleurica e di 9 mesi per
la forma peritoneale.
Mesotelioma Maligno
Il trattamento è essenzialmente palliativo.
Ancora scarsi appaiono i risultati delle
terapie anche associate (chirurgia,
radioterapia, chemioterapia).
Altre forme neoplastiche
Alcuni studi di mortalità condotti nel
passato (’50) hanno suggerito un
incremento dei tassi standardizzati di
mortalità per neoplasie maligne diverse
dal carcinoma del polmone e dal
mesotelioma negli esposti ad asbesto.
Altre forme neoplastiche
Tale azione cancerogena multisistemica
venne spiegata sulla base di un supposto
effetto cancerogeno sistemico dell’asbesto,
eventualmente mediato da un’alterazione
immunologica conseguente ad elevato
accumulo di fibre di asbesto.
Inoltre recentemente è stato dimostrato
che dall’interstizio polmonare le fibre di
asbesto possono traslocare a tutti gli
organi (Miserocchi et al, 2008).
International Agency for Research on
Cancer (IARC)
Altre forme neoplastiche
L’evidenza epidemiologica pare negare
l’esistenza di una relazione diretta tra
esposizione ad asbesto e sviluppo di
neoplasie in altre sedi.
Altre forme neoplastiche:
faringe/laringe
La principale difficoltà nel valutare un
possibile effetto dell’asbesto deriva dai
principali fattori di confondimento, per tale
neoplasia, rappresentati dall’alcool, dal
tabacco, e dalla classe sociale.
Altre forme neoplastiche:
faringe/laringe
I pochi studi condotti in modo corretto e
rigoroso rispetto a tali fattori di
confondimento non documentano nessuna
relazione causale specifica tra esposizione
ad asbesto e carcinoma laringeo.
L’asbesto può tuttavia avere un effetto
irritativo aspecifico (Parnes ’90).
Altre forme neoplastiche:
faringe/laringe
Mortalità relativa alla mansione ed al
periodo di assunzione per carcinoma
labbra cavità orale e faringe
CARCINOMA LABBRA, CAVITÀ ORALE E FARINGE
Mansione
assunzione prima del 1979
OSS
ATT
assunzione dopo il 1979
SMR
(IC 90 %)
14.8 64.4
Addetti alla produzione
e facchini
5
0.2
31.0
Non Addetti alla
produzione
0
0.2
0.0
.
Impiegati e
rappresentanti
0
0.1
0.0
.
Tutte le mansioni
5
0.4
11.5
5.5 24.0
OSS
ATT
SMR (IC 90 %)
0
0.01
0.0
.
.
.
0
0.02
0.0
.
.
.
0
0.03
0.0
.
.
0
0.0
0.0
.
.
Mortalità relativa alla mansione ed al
periodo di assunzione per carcinoma
gastrico
CARCINOMA GASTRICO
Mansione
assunzione prima del 1979
OSS
ATT
assunzione dopo il 1979
SMR
(IC 90 %)
Addetti alla produzione
e facchini
5
0.7
7.5
3.6
Non Addetti alla
produzione
0
0.7
0.0
.
Impiegati e
rappresentanti
0
0.3
0.0
.
Tutte le mansioni
5
1.6
3.1
1.5
15.6
OSS
ATT
SMR
(IC 90 %)
0
0.03
0.0
.
.
.
0
0.04
0.0
.
.
.
0
0.09
0.0
.
.
6.4
0
0.2
0
.
.
Altre forme neoplastiche: tratto
gastro-intestinale
Nel corso degli anni ’60 venne segnalato
un eccesso di mortalità per tumori del
tratto gastro-intestinale in esposti ad
asbesto. Studi più recenti non hanno
documentato un simile effetto e indagini
comparative tra gruppi di esposti e di non
esposti non hanno rilevato nessuna
differenza significativa.
IARC definisce l’amianto come
cancerogeno di “limited evidence” per
tumori di colon-retto e stomaco
Altre forme neoplastiche: vie biliari
Altre forme neoplastiche: vie biliari
CC intraepatico
Analisi univariata
Ca/Co
OR
Esposizione occupazionale ad amianto
−Mai esposto
−Esposto
28/132 1.0
13/17
4.2
Abitudine tabagica
−Non fumatore
−Fumatore (ex, corrente)
20/78
21/71
1.0
1.1
Stato socio-economico (NS-SEC)
−Dirigenti o professionisti
−Professioni tecniche/intermedie
−Occupazioni manuali/routinarie
12/51
10/34
19/64
1.0
1.3
1.3
IC95%
1.7-10.4
CC intraepatico
Analisi multivariata
Ca/Co
OR
28/132 1.0
13/17
4.8
IC95%
1.7-13.3
0.6-2.3
20/78
21/71
1.0
0.9
0.4-1.9
0.5-3.3
0.6-3.1
12/51
10/34
19/64
1.0
0.7
0.9
0.2-2.1
0.4-2.2
Stime da modelli di regressione logistica condizionati alle variabili di appaiamento (anno di
nascita, sesso e residenza)
Altre forme neoplastiche: vie biliari
CC extraepatico
Analisi univariata
Ca/Co
OR
Esposizione occupazionale ad amianto
−Mai esposto
−Esposto
48/191 1.0
11/21
1.9
Abitudine tabagica
−Non fumatore
−Fumatore (ex, corrente)
34/111 1.0
25/101 0.7
Stato socio-economico (NS-SEC)
−Dirigenti o professionisti
−Professioni tecniche/intermedie
−Occupazioni manuali/routinarie
23/76
16/45
20/91
1.0
1.1
0.7
CC extraepatico
Analisi multivariata
95%CI
Ca/Co
OR
95%CI
0.8-4.6
48/191 1.0
11/21
2.1
0.8-5.3
0.4-1.4
34/111 1.0
25/101 0.8
0.4-1.5
0.5-2.4
0.3-1.4
23/76
16/45
20/91
0.4-2.1
0.3-1.3
1.0
0.9
0.6
Stime da modelli di regressione logistica condizionati alle variabili di appaiamento (anno di
nascita, sesso e residenza)
Conclusioni
Sono necessari studi di qualità, analitici,
per valutare la cancerogenicità in rapporto
a: relazione dose risposta, latenza e
tipologia di esposizione
La raccolta dell’anamnesi lavorativa da
parte dei clinici può fornire nuove
indicazioni su patologie la cui possibile
eziologia occupazionale è stata trascurata.
Grazie per l’attenzione
