Patologie da Lavoro
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Prof. Francesco S. Violante Dott.ssa Francesca Zanardi Tumori del polmone e mesotelioma Forme Patologiche Maligne conseguenti all’esposizione ad asbesto Tumore polmonare Mesotelioma maligno della pleura e del peritoneo Altre forme neoplastiche Tumore Polmonare L’incremento del rischio è stato accertato nei soggetti affetti da asbestosi, mentre è ancora dubbio un eccesso di rischio in assenza di asbestosi. In parte ciò dipende dalla definizione di asbestosi: Rx torace, l’HRTC, il prelievo bioptico. Tumore Polmonare Vi è un eccesso di casi di tumore polmonare in lavoratori esposti ad asbesto, senza evidenza di asbestosi al Rx del torace standard. Circa il 10% di casi di fibrosi interstiziale hanno un Rx torace nella norma, ma di questi un’elevata percentuale mostra una HRTC patologica. Tumore Polmonare Attualmente per scopi clinici è possibile attribuire, con sufficiente forza, all’asbesto la comparsa del tumore del polmone solo nei casi ove vi è evidenza di asbestosi al Rx del torace, all’esame HRTC o alla biopsia. Tumore Polmonare Il rischio di sviluppare il tumore del polmone in soggetti non fumatori ma affetti da asbestosi risulta incrementato di 5 volte; nei forti fumatori, senza asbestosi, il rischio è incrementato di 10 volte; nei forti fumatori affetti da asbestosi il rischio è incrementato di circa 50 volte (effetto moltiplicativo). Tumore Polmonare Gli studi più recenti depongono per una interazione di tipo “più che additivo ma meno che moltiplicativo”, e la proporzione attribuibile all’interazione è 0,41. Tumore Polmonare “Questo suggerisce che per i fumatori esposti anche ad asbesto, circa il 40 per cento dei casi di cancro del polmone può essere attribuito al comportamento sinergico dei due cancerogeni, a differenza dei loro effetti separati. Si noti che questa ‘attribuzione’ è soltanto descrittiva e, senza altre analisi, indica associazione piuttosto che causalità”. Tumore Polmonare Gli studi recenti confermano comunque che il rischio dovuto all’abitudine al fumo è molto più grande di quello dovuto all’esposizione ad asbesto (non fumatori più esposti ad asbesto - oltre 2,5 fibre/cc/anni- era aumentato di 10,2 volte, mentre quello dei più forti fumatori - più di 20 sigarette al giorno- non esposti ad asbesto era aumentato di 45,4 volte). Tumore Polmonare Il tema dell’attribuzione di un tumore del polmone al fumo di sigaretta o all’esposizione ad asbesto (o ad entrambe) è stato oggetto di numerosi articoli comparsi nella letteratura scientifica, in uno dei più autorevoli (Cagle PT. Criteria for attributing lung cancer to asbestos exposure. Am J Clin Pathol. 2002, 117: 915) le conclusioni sono: Tumore Polmonare “L’asbestosi stabilisce il legame tra un tumore del polmone e l’esposizione ad asbesto anche quando il paziente era anche un fumatore di tabacco...attualmente non vi sono basi, in assenza di asbestosi, per assumere che un singolo caso di tumore del polmone sia causato dall’asbesto o dall’asbesto e dal fumo di tabacco combinati, piuttosto che dal fumo di tabacco da solo Tumore Polmonare Inversione dell’abituale rapporto di interessamento lobi superiori / inferiori Popolazione generale rapporto 2 a 1 Nei soggetti con asbestosi si avrebbe un’inversione, con rapporto di 1 a 4 o superiore. In genere l’asbestosi inizia ed è prevalente a livello dei lobi inferiori Tumore Polmonare La distribuzione del tipo istologico non appare differente da quella presente nella popolazione non esposta (o solo fumatrice) 35% epidermoide 30% adenocarcinoma 25% a piccole cellule 10% carcinoma a grandi cellule Mesotelioma Maligno Patologia neoplastica maligna delle cellule mesoteliali, che interessa principalmente la pleura e il peritoneo. Il primo possibile caso di mesotelioma fu descritto in un ragazzo di 15 anni da Lieutand nel 1767, numerosi possibili casi sono stati descritti nel corso del XIX secolo. Mesotelioma Maligno In letteratura è riportato come in circa il 70% dei mesoteliomi pleurici e peritoneali diagnosticati sia possibile dimostrare una pregressa esposizione all’amianto. Una correlazione tra insorgenza di mesotelioma (endotelioma) ed esposizione ad asbesto fu per la prima volta suggerita da Wedler nel 1943. Mesotelioma Maligno Una chiara correlazione tra mesotelioma ed esposizione ad asbesto consegue al rilievo di 33 casi tra soggetti esposti professionalmente o a seguito di inquinamento ambientale, verificatisi nella Provincia del Capo in Sud Africa (1960). Mesotelioma Maligno Il rapporto tra localizzazione pleurica e peritoneale è circa di 10:1 nei maschi e di 5:1 nelle femmine, nei casi riferiti ad esposizione professionale. Nei casi riferiti ad un’esposizione ambientale il rapporto tra interessamento della pleura e del peritoneo è di 2:1. Mesotelioma Maligno Già alla metà degli anni ’60 vi erano diverse evidenze della diversa capacità di indurre la comparsa del mesotelioma dei diversi tipi di fibre di asbesto. Come conseguenza nel 1969 le industrie di lavorazione dell’asbesto del Regno Unito si accordarono sull’eliminazione della crocidolite. Mesotelioma Maligno Tale differenza tra il crisotilo e gli anfiboli (crocidolite, tremolite, amosite) è per il Dunnigann (1988) confermata al di sopra di ogni ragionevole dubbio da studi epidemiologici e sperimentali.” La stima degli effetti del solo crisotilo, secondo Scansetti e colleghi (1995), presenta notevoli difficoltà. Mesotelioma Maligno Studi sperimentali su animali hanno evidenziato che a seguito della somministrazione per inalazione o instillazione di uguali quantità di crisotilo e crocidolite l’effetto cancerogeno è sostanzialmente uguale. Mesotelioma Maligno Negli Stati Uniti negli anni 1973-1984 sono stati riportati tassi di mortalità di 11.4/milione di soggetti maschi e di 2.8/milione di femmine, con un rapporto pleura/peritoneo rispettivamente di 9.1 e di 2:1. Mesotelioma Maligno Nel 2000 l’INAIL ha definito 154 casi di neoplasie da asbesto L’attuale incidenza di mesoteliomi è stimata attorno ai 1000 casi/anno In Italia vi è ancora una stima verso un incremento con picco previsto tra il 20102020 Mesotelioma Maligno Il mesotelioma maligno può manifestarsi in assenza di un’esposizione ad amianto, presentando in questi casi una diversa distribuzione di frequenza rispetto ai casi correlati all’esposizione ad amianto Mesotelioma Maligno I casi di mesotelioma non correlati all’asbesto presentano un rapporto maschi/femmine più vicino all’unità, un’età di comparsa più giovane ed un periodo di sopravvivenza maggiore, dalla diagnosi. Mesotelioma Maligno Sono stati descritti casi di mesotelioma comparsi a seguito dell’esposizione a radiazioni ionizzanti, a diversi agenti chimici e a patologie flogistiche croniche polmonari. Mesotelioma Maligno Sono state riscontrate sequenze genomiche compatibili con il virus SV 40 nelle cellule mesoteliali maligne. Dato che sembra poter avvalorare l’ipotesi dell’esistenza anche di una possibile eziologia virale. Mesotelioma Maligno Suscettibilità individuale ad ammalare di mesotelioma. Casi di “mesotelioma familiare” “La suscettibilità individuale sembra essere particolarmente importante per il mesotelioma ove una relazione doserisposta con l’esposizione cumulativa probabilmente non esiste.” ( Parkes W.R.1995). Mesotelioma Maligno In genere il periodo di latenza risulta essere di 35-40 anni. Periodi di latenza inferiori a 20 anni sono rari. Mesotelioma Maligno Due importanti aspetti della patogenesi: 1) il passaggio delle fibre ai tessuti mesoteliali 2) l’azione svolta dalle fibre una volta raggiunto il sito di azione. Il fumo di sigaretta non rappresenta un fattore di rischio aggiuntivo per il mesotelioma. Mesotelioma Maligno Il mesotelioma associato all’esposizione ad asbesto è un tumore invasivo e ad alta malignità. Mesotelioma Maligno Esistono tre varianti istologiche del mesotelioma: a) forma epitelioide (tubulopapillare) b) forma sarcomatosa c) forma mista Mesotelioma Maligno Questa classificazione indica il tipo cellulare predominante, ma ad una attenta ricerca è sempre possibile ritrovare tutti i tipi cellulari. Non è stata evidenziata nessuna differenza istologica tra i mesoteliomi correlati all’esposizione ad asbesto e quelli non correlati. Mesotelioma Maligno Il tumore pleurico si presenta di colore bianco-avorio, giallo o grigio, talvolta con strie rossastre. Estensione variabile da una lamina dura, spessa da 0,5 a 1 cm, che ricopre una limitata parte della superficie polmonare, con tendenza ad estendersi lungo i setti interlobari, ad una massa spessa più molle inglobante completamente un polmone. Mesotelioma Maligno Tutti i lobi del polmone possono essere fortemente compressi e virtualmente obliterati. Possono essere interessate entrambi i foglietti pleurici, spesso si rileva una diretta invasione delle flessure interlobari e interlobulari, entro ed attorno il pericardio, talora della pleura controlaterale e del fegato. Mesotelioma Maligno Il mesotelioma peritoneale presenta aspetti analoghi, che possono variare da una massa confluente che racchiude gli organi addominali, a noduli multipli dell’intestino, del peritoneo e di altri organi. Spesso è presente liquido ascitico. Fegato e milza possono essere racchiusi in un sottile strato di tessuto neoplastico. Mesotelioma Maligno La diffusione del tumore pleurico o peritoneale ai linfonodi loco regionali (ilari, mediastinici, addominali) è abbastanza frequente. Metastasi a distanza possono essere rilevate in circa la metà dei casi di mesotelioma. Mesotelioma Maligno Il quadro clinico esordisce in genere con dispnea, dovuta al versamento pleurico o alla massa tumorale, o con dolore provocato dall’infiltrazione neoplastica della parete toracica. Astenia, malessere e calo ponderale sono raramente sintomi di esordio, sempre presenti nelle fasi più avanzate. Mesotelioma Maligno Mesotelioma peritoneale: inizio dei sintomi insidioso; dolorabilità addominale, perdita di appetito e di peso, talora, costipazione, gonfiore addominale in assenza di dolore. In circa un terzo dei casi vi è ostruzione intestinale alta o bassa, con possibili coliche addominali. In fase avanzata si ha un quadro di occlusione intestinale. Mesotelioma Maligno All’esame Rx la diagnosi è suggerita dal rilievo di una massa pleurica lobulata adiacente alla parete toracica laterale. La T.C. in genere rileva una maggiore estensione della massa tumorale rispetto all’esame Rx, evidenziando anche l’infiltrazione locale entro ed attraverso il mediastino e il diaframma. Mesotelioma Maligno La diagnosi di mesotelioma rimane difficile, in quanto la pleura è spesso sede di localizzazioni secondarie da parte di tumori diversi ed il mesotelioma si presenta con caratteri macroscopici e microscopici che rendono difficile una diagnosi differenziale precisa. Mesotelioma Maligno La diagnosi differenziale che risulta in genere più complessa è quella tra il mesotelioma di tipo epitelioide ed un adenocarcinoma o, meglio, metastasi pleuriche di un adenocarcinoma a diversa sede Mesotelioma Maligno L’agobiopsia in genere fornisce materiale insufficiente per una diagnosi certa, la biopsia mediante toracoscopia o toracotomia fornisce generalmente una quantità di tessuto sufficiente. Mesotelioma Maligno Il miglior compromesso tra il minor traumatismo, con possibile diagnosi inadeguata, e un maggior traumatismo chirurgico nel paziente in fase avanzata è rappresentato dalla toracoscopia. Mesotelioma Maligno L’esame del liquido pleurico viene fatto di routine sia con esame citologico che chimico. In diversi casi il rilievo di un aumento dell’acido ialuronico fornisce un’indicazione della presenza del mesotelioma. Mesotelioma Maligno Per giungere ad una diagnosi certa di mesotelioma maligno è necessario associare alle indagini cliniche e radiologiche non solo indagini citoistologiche ma anche uno studio istochimico, immunoistochimico ed ultrastrutturale Mesotelioma Maligno Indispensabile appare il ricorso all’indagine con un panel comprendente anticorpi specifici verso il mesotelioma e anticorpi specifici verso l’adenocarcinoma (per ricercarne la negatività). Mesotelioma Maligno Diagnosi immunoistochimica Positività di : - CITOCHERATINA n. 5 e 6 - TROMBOMODULINA Negatività di: - CEA Mesotelioma Maligno BAL: la presenza di corpuscoli dell’asbesto in numero elevato depone per una conferma dell’esposizione pregressa, anche dopo molti anni dal suo termine. Biopsia: la concentrazione di 1.000 corpuscoli dell’asbesto (CA) g-1p.s. è “altamente suggestiva” di esposizione occupazionale. Mesotelioma Maligno L’esito è pressoché invariabilmente rapidamente fatale. E’ stato stimato un periodo medio di sopravvivenza dall’inizio dei sintomi di 16 mesi per la forma pleurica e di 9 mesi per la forma peritoneale. Mesotelioma Maligno Il trattamento è essenzialmente palliativo. Ancora scarsi appaiono i risultati delle terapie anche associate (chirurgia, radioterapia, chemioterapia). Altre forme neoplastiche Alcuni studi di mortalità condotti nel passato (’50) hanno suggerito un incremento dei tassi standardizzati di mortalità per neoplasie maligne diverse dal carcinoma del polmone e dal mesotelioma negli esposti ad asbesto. Altre forme neoplastiche Tale azione cancerogena multisistemica venne spiegata sulla base di un supposto effetto cancerogeno sistemico dell’asbesto, eventualmente mediato da un’alterazione immunologica conseguente ad elevato accumulo di fibre di asbesto. Inoltre recentemente è stato dimostrato che dall’interstizio polmonare le fibre di asbesto possono traslocare a tutti gli organi (Miserocchi et al, 2008). International Agency for Research on Cancer (IARC) Altre forme neoplastiche L’evidenza epidemiologica pare negare l’esistenza di una relazione diretta tra esposizione ad asbesto e sviluppo di neoplasie in altre sedi. Altre forme neoplastiche: faringe/laringe La principale difficoltà nel valutare un possibile effetto dell’asbesto deriva dai principali fattori di confondimento, per tale neoplasia, rappresentati dall’alcool, dal tabacco, e dalla classe sociale. Altre forme neoplastiche: faringe/laringe I pochi studi condotti in modo corretto e rigoroso rispetto a tali fattori di confondimento non documentano nessuna relazione causale specifica tra esposizione ad asbesto e carcinoma laringeo. L’asbesto può tuttavia avere un effetto irritativo aspecifico (Parnes ’90). Altre forme neoplastiche: faringe/laringe Mortalità relativa alla mansione ed al periodo di assunzione per carcinoma labbra cavità orale e faringe CARCINOMA LABBRA, CAVITÀ ORALE E FARINGE Mansione assunzione prima del 1979 OSS ATT assunzione dopo il 1979 SMR (IC 90 %) 14.8 64.4 Addetti alla produzione e facchini 5 0.2 31.0 Non Addetti alla produzione 0 0.2 0.0 . Impiegati e rappresentanti 0 0.1 0.0 . Tutte le mansioni 5 0.4 11.5 5.5 24.0 OSS ATT SMR (IC 90 %) 0 0.01 0.0 . . . 0 0.02 0.0 . . . 0 0.03 0.0 . . 0 0.0 0.0 . . Mortalità relativa alla mansione ed al periodo di assunzione per carcinoma gastrico CARCINOMA GASTRICO Mansione assunzione prima del 1979 OSS ATT assunzione dopo il 1979 SMR (IC 90 %) Addetti alla produzione e facchini 5 0.7 7.5 3.6 Non Addetti alla produzione 0 0.7 0.0 . Impiegati e rappresentanti 0 0.3 0.0 . Tutte le mansioni 5 1.6 3.1 1.5 15.6 OSS ATT SMR (IC 90 %) 0 0.03 0.0 . . . 0 0.04 0.0 . . . 0 0.09 0.0 . . 6.4 0 0.2 0 . . Altre forme neoplastiche: tratto gastro-intestinale Nel corso degli anni ’60 venne segnalato un eccesso di mortalità per tumori del tratto gastro-intestinale in esposti ad asbesto. Studi più recenti non hanno documentato un simile effetto e indagini comparative tra gruppi di esposti e di non esposti non hanno rilevato nessuna differenza significativa. IARC definisce l’amianto come cancerogeno di “limited evidence” per tumori di colon-retto e stomaco Altre forme neoplastiche: vie biliari Altre forme neoplastiche: vie biliari CC intraepatico Analisi univariata Ca/Co OR Esposizione occupazionale ad amianto −Mai esposto −Esposto 28/132 1.0 13/17 4.2 Abitudine tabagica −Non fumatore −Fumatore (ex, corrente) 20/78 21/71 1.0 1.1 Stato socio-economico (NS-SEC) −Dirigenti o professionisti −Professioni tecniche/intermedie −Occupazioni manuali/routinarie 12/51 10/34 19/64 1.0 1.3 1.3 IC95% 1.7-10.4 CC intraepatico Analisi multivariata Ca/Co OR 28/132 1.0 13/17 4.8 IC95% 1.7-13.3 0.6-2.3 20/78 21/71 1.0 0.9 0.4-1.9 0.5-3.3 0.6-3.1 12/51 10/34 19/64 1.0 0.7 0.9 0.2-2.1 0.4-2.2 Stime da modelli di regressione logistica condizionati alle variabili di appaiamento (anno di nascita, sesso e residenza) Altre forme neoplastiche: vie biliari CC extraepatico Analisi univariata Ca/Co OR Esposizione occupazionale ad amianto −Mai esposto −Esposto 48/191 1.0 11/21 1.9 Abitudine tabagica −Non fumatore −Fumatore (ex, corrente) 34/111 1.0 25/101 0.7 Stato socio-economico (NS-SEC) −Dirigenti o professionisti −Professioni tecniche/intermedie −Occupazioni manuali/routinarie 23/76 16/45 20/91 1.0 1.1 0.7 CC extraepatico Analisi multivariata 95%CI Ca/Co OR 95%CI 0.8-4.6 48/191 1.0 11/21 2.1 0.8-5.3 0.4-1.4 34/111 1.0 25/101 0.8 0.4-1.5 0.5-2.4 0.3-1.4 23/76 16/45 20/91 0.4-2.1 0.3-1.3 1.0 0.9 0.6 Stime da modelli di regressione logistica condizionati alle variabili di appaiamento (anno di nascita, sesso e residenza) Conclusioni Sono necessari studi di qualità, analitici, per valutare la cancerogenicità in rapporto a: relazione dose risposta, latenza e tipologia di esposizione La raccolta dell’anamnesi lavorativa da parte dei clinici può fornire nuove indicazioni su patologie la cui possibile eziologia occupazionale è stata trascurata. Grazie per l’attenzione
