I mesoteliomi maligni sono neoplasie che nascono dalle cellule mesoteliali che (foderano ) le cavità del
corpo, più comunemente pleura e peritoneo. Sebbene siano comunemente associate all’esposizione per
cause professionali all’asbesto, possono comparire anche in individui senza documentata esposizione alle
fibre di asbesto, nuovi dati suggeriscono che ci sia una componente genetica e inoltre che l’infezione da
SV40 faciliti l’insorgenza del tumore.
Le cellule mesoteliali possiedono caratteristiche sia delle cellule mesenchimiali che delle cellule epiteliali, e
normalmente facilitano la lubrificazione e il movimento delle superfici delle sierose.
Il processo coinvolto nello sviluppo del mesotelioma è in fase di studio. La sua incidenza sta crescendo nel
mondo, e i pazienti generalmente muoiono a meno di un anno dalla diagnosi.
Il principale fattore di rischio per lo sviluppo del mesotelioma è l’esposizione alle fibre di asbesto. Gli
asbesti sono gruppi di fibre con diverse strutture e composizioni chimiche. Ci sono due sottogruppi:
-
Serpentini (es. crisotile)
Anfiboli (es. amosite, tremolite, antofillite)
Le fibre di asbesto sono ubiquitarie in certe aree geografiche e diventano un problema per la salute quando
sono inalate (ad. Es quando vengono estratte).
La potenzialità delle fibre di asbesto di causare il cancro è stata collegata alla loro geometria, grandezza e
composizione chimica.
Ora si pensa che ci siano anche altri fattori oltre all’asbesto che contribuiscono all’inizio e alla progressione
della malattia. Molti studi suggeriscono che i fattori genetici giochino un ruolo importante nell’eziologia
dell’asbesto, ci sono famiglie con un inusuale alta incidenza della malattia. La questione della suscettibilità
genetica nasce dal fatto che solo una piccola percentuale delle persone esposte all’asbesto sviluppa la
malattia. Alcuni studi suggeriscono inoltre che l’antigene del virus SV40, Tag (T-antigen) è presente in una
grossa percentuale di mesoteliomi umani. Circa la metà dei mesoteliomi negli US sono positivi a SV40 Tag.
Un collegamento causale tra SV40 e il mesotelioma è stato mostrato in alcuni studi che hanno rivelato la
presenza di sequenze del virus nelle cellule del mesotelioma e non in quelle parenchimali adiacenti o del
carcinoma al polmone. Inoltre le cellule di mesotelioma umano sono le uniche suscettibili all’infezione da
SV40.
SV40 agisce sinergicamente con l’asbesto nel causare la trasformazione maligna delle cellule mesoteliali.
Recenti studi di biologia molecolare hanno aumentato le conoscenze delle alterazioni che portano allo
sviluppo del M.
Citogenetica
Studi citogenetici e molecolari indicano che il M risulta dall’accumulo di numerosi eventi genetici somatici,
soprattutto delezioni. Il fatto che ci siano multiple e ricorrenti delezioni suggerisce che la perdita o
l’inattivazione dei soppressori dei tumori siano eventi critici nello sviluppo e nella progressione del M. le
delezioni di specifiche regioni nel braccio corto del cromosoma 1, 3, 9 e del braccio lungo dei cromosomi 6,
13, 15 e 22 sono stati osservati ripetutamente. Anche la perdita del cromosoma 22 è comune.
Dei cambiamenti citogenetici noti il più frequente è la perdita di CDKN2A/ARF, che codifica per il
soppressore dei tumori p16INK4a e p14ARF nel cromosoma 9p21 (delezione omozigote), e riguarda sia la
via di rb che p53. NF2, un soppressore dei tumori presente nel cromosoma 22q12 è frequentemente
alterato nel mesotelioma. Altri proto oncogeni e oncosoppressori sono stati indagati, ma non sono state
trovate mutazioni frequenti.
L’asbesto può agire come un iniziatore o un promotore. Le interazioni tra le fibre e le cellule attivano la
fagocitosi e il burst ossidativo. L’elevato contenuto di ferro delle fibre può contribuire al loro potere
cancerogeno, generando ossidanti. Le fibre di asbesto generano specie reattive dell’ossigeno (ROS) e specie
reattive dell’azoto (RNI). Questi effetti possono essere potenziati dall’infiammazione associata con
l’esposizione alle fibre o alla diminuzione delle riserve cellulari di glutatione o altri antiossidanti. Le fibre di
asbesto in vitro producono danni al DNA con la produzione di ROS o per danno diretto ai cromosomi. Le
conseguenze di questi danni sono la perdita di soppressori dei tumori, l’attivazione di proto-oncogeni, o la
generazione incontrollata di GF.
Le fibre di asbesto interagiscono direttamente con i recettori dei fattori di crescita, ad esempio fosfatasi, e
causano la stimolazione di multiple vie di segnalazione, legate ad anormale crescita delle cellule epiteliali
polmonari, delle cellule mesoteliali, e dei fibroblasti. Inoltre attivano la trascrizione di fattori come NF-KB,
che porta ad aumento della sopravvivenza delle cellule, infiammazione e la up-regolazione di enzimi
antiossidanti come la manganese superossido dismutasi, che è over-espressa nei mesoteliomi, rendendoli
più resistenti al danno ossidativo. Si ha anche over-espressione di altri enzimi legati allo stress ossidativo,
COX2, ossido nitrico sintetasi (NOS2) e eNOS. L’iperespressione di gamma-glutamilcisteina sintetasi, un
enzima legato alla via del glutatione, può giocare un ruolo importante nella resistenza del mesotelioma alla
terapia.
EGFR è un importante target delle fibre di asbesto sulla membrana cellulare. Questo GF è importante per la
proliferazione del mesotelioma umano, ed è prodotto in modo autocrino dal mesotelioma.
L’autofosforilazione e l’aumento dell’espressione di EGRF avvengono nelle cellule mesoteliali dopo
l’esposizione in vitro alle fibre di asbesto. EGFR è inoltre collegato all’attivazione della cascata di MAPK e
aumenta l’espressione dei protoncogeni c-fos e c-jun nelle cellule mesoteliali.
Via PI3K/AKT nel mesotelioma
Nuove evidenze suggeriscono che la via della fosfatidilinositolo 3 chinasi (PI3K/AKT) abbia un ruolo
importante nei tumori umani, e numerosi substrati di AKT sono implicati nella tumori genesi. L’attivazione
di AKT scatena meccanismi antiapoptotici, che influenzano positivamente la trascrizione di NFKB, modulano
l’angiogenesi, migliorano l’attività telomerasica, aumentano l’invasività del tumore e antagonizzano
l’arresto del ciclo. La via di AKT è spesso attivata nel mesotelioma, e l’inibizione di tale via inibisce la
crescita delle cellule e aumenta la sensibilità ai chemioterapici convenzionali.
GF e mesotelioma
Altri importanti fattori nell’iniziazione e nella progressione del mesotelioma sono: TGF-α, che lega EGFR,
IGF1 e IGF2, che funzionano come stimolo autocrino sulle cellule del M, e PDGF. L’aumento dei livelli di HGF
(hepatocyte growth factor) e di KGF (keratinocyte GF), fattori di crescita per le cellule mesoteliali, sono stati
inidividuati in lavaggi pleurici di roditori esposti agli asbesti.
Metalloproteasi nel M
Il mesotelioma sintetizza un vasto assortimento di proteine della matrice, esprime recettori che legano
queste molecole e secerne enzimi che hanno la capacità di degradare la matrice extracellulare. Ad esempio
il M mostra elevati livelli di ialuronano, la cui sintesi favorisce la proliferazione cellulare, la crescita
indipendente dall’ancoraggio, la migrazione cellulare in molti tumori. Il recettore per lo ialuronano, cd44, è
stato identificato in molte cellule umane e murine esposte all’asbesto. Altri componenti della matrice come
la fibrina, attraverso l’aumento dell’espressione del fattore tissutale, giocano un ruolo importante nel
danno e nello stabilirsi del mesotelioma. In molti studi le metalloproteasi 1 e 2 sono state direttamente
correlate all’invasione e alla diffusione del M.
Signalling di SV40 nel M
La trasformazione indotta da SV40 alle cellule endoteliali è stata maggiormente attribuita alla sua capacità
di inibire i soppressori dei tumori p53 e RB. Ora è chiaro che altri eventi sono importanti nella
cancerogenesi indotta da SV40. Ad esempio l’induzione di alcuni GF da parte di SV40, per via paracrina e
autocrina, è un importante fattore della cancerogenesi. Un esempio è IGF-1, oppure ERK che viene
stimolato dall’antigene t di SV40, che lega la proteina inibitoria fosfatasi A2. Un’altra via attivata è quella di
PI3K/AKT, che è risultata essere spesso attivata nei mesoteliomi positivi a SV40. Anche HGF è un GF indotto
da SV40. Il recettori di HGF, met, è un protoncogene la cui attivazione porta a crescita cellulare e
alterazione della normale morfogenesi, ed è spesso attivato nei M SV40 positivi. Inoltre se cellule
mesoteliali umane sono trasfettate con DNA di SV40 si ha attivazione del recettore met e le cellule passano
in fase S e si ha anche un’alterazione della morfogenesi dei fibroblasti. SV40 induce il rilascio di VEGF che
non è solo un fattore di crescita autocrino, ma anche un potente fattore angiogenico necessario per la
vascolarizzazione e la crescita del tumore. Lo stabilirsi di condizioni favorenti la crescita del tumore può
essere uno dei motivi per cui SV40 coopera con le fibre di asbesto nello sviluppo del mesotelioma maligno.
Biomarkers per M
L’identificazione di biomarkers per il mesotelioma potrebbe essere utile per lo screening e la diagnosi
precoce del mesotelioma, e anche per monitorare il tumore durante la terapia. In studi recenti, il
rilevamento di una proteina SMRP, soluble mesothelin-related proteine, nel siero è un dato incoraggiante.
Il rilevamento di SMRP nel siero è un marker di mesotelioma che ha una sensibilità del 83% e una specificità
del 95% (test su 48 pazienti). Inoltre SMRP era elevata nel 75% dei pazienti alla diagnosi, ciò prova l’utilità
dello screening nei pazienti esposti alle fibre di asbesto.
Un altro promettente biomarker è la osteopontina. In una recente pubblicazione i livelli sierici sono stati
valutati in 3 popolazioni di pazienti (190 pazienti): 1) soggetti senza cancro ma esposti all’asbesto 2)
soggetti senza cancro non esposti all’asbesto 3) pazienti con M esposti all’asbesto. I risultati rivelano che i
livelli di osteopontina possono essere usati per distinguere gli individui con precedente esposizione
all’asbetsto che hanno M.
