MESOTELIOMA E` un tumore aggressivo delle sierose, come pleura

MESOTELIOMA
E’ un tumore aggressivo delle sierose, come pleura e peritoneo. La sua incidenza sta
aumentando in tutto il mondo probabilmente a causa della diffusa esposizione all’asbesto,
un fattore di rischio associato. Il picco d’incidenza in Europa è atteso nei prossimi 10-15
aa.
L’80% delle persone affette da mesotelioma è di sesso maschile e spesso i pz presentano
versamento pleurico, dispnea e dolore toracico. Se il mesotelioma interessa il peritoneo,
invece, sono di frequente riscontro distensione addominale e versamento ascitico, con
dolore addominale e, occasionalmente, interessamento degli organi vicini. Può anche
colpire sierose come il pericardio e la tonaca vaginale. Il tumore inizialmente parte della
pleura parietale ( o dalla superficie parietale della sierosa) e poi diffonde alla viscerale.
L’infiltrazione locale porta a ingrossamento dei linfonodi, addirittura può causare
ostruzione della vena cava superiore e tamponamento cardiaco. Le mts sono raramente
causa di morte. Poiché questo tumore è dotato di alta invasività, si espande
silenziosamente nelle cavità del corpo rivestite dalle sierose colpite, di modo che alla
diagnosi c’è già una larga diffusione neoplastica. Il polmone contro laterale o la cavità
peritoneale sono sede di invasione nel 10-20% dei casi. Altri sintomi associati al
mesotelioma sono quelli tipici della cachessia neoplastica: perdita di peso, astenia, febbre,
trombocitosi, ipoalbuminemia, elevazione della VES, anemia e sudorazione notturna.
Il tumore è solitamente diagnosticato dopo che sono trascorsi 2-3 mesi dall’esordio dei
sintomi.
Quando la malattia progredisce, le pleure del lato affetto diventano fisse e ostacolano
l’espansione del polmone. Questa condizione predispone allo sviluppo di focolai di
polmonite.
Asbesto  principale carcenogeno associato al mesotelioma, tant’è che questo tipo di
tumore era raro prima del largo impiego del materiale. Due principali tipi di fibre: anfiboli e
crisotile. Ancora non è chiaro se solo gli anfiboli siano fattore di rischio o lo siano
entrambe. Si pensa che le fibre di asbesto oltrepassino la superficie del polmone, graffino
la pleura e causino quindi ripetuti danni e infiammazione.
Tre gruppi di persone esposte:
Coloro che sono stati direttamente a contatto con le fibre nel loro
lavoro, durante l’estrazione o la lavorazione del materiale.
Coloro che utilizzavano i prodotti della lavorazione dell’asbesto, quali
idraulici, carpentieri, installatori di pannelli isolanti, etc.
Coloro che sono stati esposti incidentalmente e senza saperlo ad
un’aria carica di fibre d’asbesto.
Ipotesi patogenetiche:
1.
Le fibre irritano la pleura  infiammazione
2.
Le fibre troncano o perforano il fuso mitotico, con interruzione del normale
processo di mitosi, conseguente in cellule aneuploidi o con altri tipi di alterazioni
cromosomiche.
3.
L’asbesto induce formazione di ROS che causano danno al DNA.
4.
L’asbesto induce fosforilazione e attivazione delle MAP-chinasi  Jun-Fos.
Biologia
Le cellule neoplastiche hanno una crescita incontrollata: producono e
rispondono a molti fattori di crescita, quali PDGF, EGF e TGF-β (meccanismo di
stimolazione autocrino).
Il 90% delle cellule esprime l’enzima telomerasi, permettendo la loro
immortalizzazione (i telomeri non vengono accorciati durante i cicli di proliferazione
e divisione).
Nelle cellule di mesotelioma non si osserva frequentemente perdita dei geni
oncosoppressori p53 e Rb, tuttavia, sono deleti o mutati geni per proteine conivolte
in queste vie di segnalazione (es: p16, p14).
L’apoptosi è tenuta lontana dalla sovraespressione della proteina Bcl-XL.
Data l’avidità di queste cellule proliferanti per nutrienti e ossigeno, la
produzione di fattori angiogenetici (VEGF) è fortemente incentivata. (Nei modelli
animali il blocco dell’attività di VEGF riduce la crescita tumorale). Un aumento della
rete di vasi neoformati alla biopsia è associato a cattiva prognosi rispetto a quei
tumori in cui non c’è stato incremento.
Le cellule di mesotelioma producono collagene e la prognosi sembra essere
associata anche all’espressione di MMP.
DIAGNOSTICA
Problema diagnostico più frequente = distinguere mesotelioma da adenocarcinoma del
polmone, soprattutto se c’è infiltrazione della pleura.
Alla biopsia: marcatori usati  CK (Citocheratina) per verificare che le cellule siano di
mesotelioma e non di melanoma o sarcoma. Per la distinzione tra M. e AK., invece, si
utilizzano marcatori specifici per le cellule di M., come EMA, Calretinina, WT1 (Wilm’s
Tumor 1 Antigen), mesotelina... e la negatività al CEA.
L’RX, alla presentazione del tumore, mostra frequentemente versamento pleurico e,
talvolta, masse alla base della pleura. Il riscontro di placche fibrotiche è segno di
esposizione all’asbesto, ma non è da considerare una lesione che precede l’insorgenza di
un mesotelioma.
Alla TC si osservano solitamente o un versamento senza altri segni o masse alla base
della pleura, isolate. Non si sa ancora perché alcune forme di mesotelioma producono
masse localizzate mentre altre crescono come croste uniformi che rivestono il polmone.
La RM è utile per verificare l’estensione del tumore, soprattutto se questo invade strutture
locali, come coste e diaframma. Anche la PET aiuta, in particolare per distinguere una
massa pleurica benigna da una maligna, per stadiare la neoplasia e l’infiltrazione
linfonodale.
Marcatori sierici: l’SMRP (Proteina sierica mesotelioma-correlata) è una forma solubile di
mesotelina. E’ elevata nell’84% dei pz affetti da mesotelioma e in meno del 2% dei pz con
altri disordini a carico delle strutture pleuriche o polmonari. Più del 60% dei pz con questo
tumore ha la SMRP elevata al momento della diagnosi. E’, quindi, molto utile comparare i
livelli di SMRP con il citologico per confermare la diagnosi di mesotelioma maligno.
PROGNOSI & TRATTAMENTI
Sopravvivenza media dalla diagnosi = 12 mesi.
La prognosi è peggiore nei pz maschi, in quelli con malattia diffusa e condizioni generali
scadenti, captazione alta alla PET, anemia, trombocitosi e alta conta dei bianchi.
La chirurgia risulta più efficace in aggiunta di chemioterapia, radioterapia o immunoterapia.
La chemioterapia risulta poco utile, così come la radioterapia (soprattutto se il tumore è
diffuso). L’immunoterapia viene fatta con INF-α, IL-2 e GM-CSF: ha mostrato qualche
risposta, ma nulla da incentivare l’uso di questo trattamento.