Convegno “Reazioni avverse a farmaci (ADR) come
causa di accesso al Pronto Soccorso”
AOU di Messina, 11 ottobre 2014
LA SEGNALAZIONE DELLE ADR,
COME STRUMENTO DI VALUTAZIONE
DELLA SICUREZZA DEI FARMACI
Paola Cutroneo
Centro Regionale per la Farmacovigilanza
Regione Sicilia, AOU di Messina
DEFINIZIONE DI FARMACOVIGILANZA
“La scienza e le attività collegate ad
identificazione, valutazione, conoscenza e
prevenzione delle reazioni avverse o di altri
problemi collegati ai farmaci»
Organizzazione Mondiale della Sanità
Obiettivo della Farmacovigilanza
L’obiettivo principale è l’identificazione di
eventi avversi correlati all’uso di farmaci
che siano ignoti o nuovi in termini della
loro manifestazione clinica, severità o
frequenza
Ciò implica la ricerca di segnali preliminari
di tali eventi.
Hauben M. Zhou X. Quantitative Methods in Pharmacovigilance.
Focus on Signal Detection. Drug Safety 2003; 26: 159-186
Altri Obiettivi
Identificazione di:
• interazioni farmacologiche;
• aumenti di frequenza di reazioni avverse già note;
• fattori di rischio, in particolari gruppi di popolazione
• meccanismi alla base delle reazioni avverse;
Aspetti quantitativi delle analisi rischio/beneficio
Informazione agli operatori sanitari per migliorare la
prescrizione dei farmaci
Educazione ed informazione dei pazienti
METODICHE DI FARMACOVIGILANZA
Identificazione del
Rischio da farmaci
SISTEMI DI
SEGNALAZIONE
SPONTANEA
ALTRI SISTEMI DI
SORVEGLIANZA
FARMACOVIGILANZA
Segnalazione Spontanea
Evento clinico indesiderato
Trattamento farmacologico
Sospetto di una relazione causale
(…l’assenza di certezza elimina in parte la
preoccupazione di una responsabilità)
Sospetta ADR
Segnalazione
La scheda di segnalazione
Spontaneous Reporting System
La segnalazione in Italia
Segnalatore
tempestivamente
ASL/IRCSS/Aziende Osp.
Centro Regionale
Scheda cartacea
7 giorni
AIFA – database nazionale
EMA
Eudravigilance
WHO
UMC
Segnalazione
La descrizione di un evento
clinico non previsto e/o non
desiderato che il segnalatore
ritiene che possa essere
collegato al(i) farmaco(i) che il
paziente assume
Non si fa niente
Dear Doctor Letter
Modifica Foglietto Illustrativo
Ritiro del farmaco
SEGNALE
IPOTESI
VERIFICA
DECISIONE
Ricerca dei segnali
Analisi qualitativa
Case by case assessment
Operata dai singoli centri regionali
EVENTO AVVERSO
Non implica causalità
Eventi
avversi
Reazioni
avverse ai
farmaci
diagnosi
REAZIONE AVVERSA
Implica un nesso
di causalità
Dall’evento avverso alla
reazione avversa
Evento avverso
Reazione avversa
Criteri d’imputabilità:
Associazione temporale
Presenza o meno di cause alternative
Meccanismo d'azione
Effetto di classe
Sospensione del farmaco (Dechallenge)
Risomministrazione del farmaco (Rechallenge)
Dall’evento avverso
alla diagnosi di reazione avversa a farmaco
• Le manifestazioni cliniche delle DILI non sono specifiche, e
sono spesso simili alle manifestazioni cliniche di malattie
spontanee
• Quando i farmaci sospettabili sono più di
uno ...... (Prof. Pagliaro)
Donna (59 anni) viene ricoverata per
esantema morbilliforme e ittero.
I risultati del laboratorio
AST: 4 x LSN
ALT: 5 x LSN
BilirubinaTotale: 5.6 mg/dL
Bilirubina Diretta: 4.8 mg/dL
Creatinina: 1.7 mg/dL;
AP: non riportata
Markers virali A, B e C, EBV e CMV: negativi
Autoanticorpi: negativi
Ecografia dell’addome: nella norma
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Danno epatico da?
Farmaci?
NON INDIVIDUATE CAUSE ALTERNATIVE
Danno epatico da …..
Anamnesi farmacologica
Terapia:
Amoxicillina/clavulanato 2 gr/die da 2 giorni.
Paracetamolo 1,5 gr/die da 2 giorni
Indicazione d’uso:
Febbre, mal di gola
Insorgenza di DILI
I sintomi si erano manifestati 2 giorni dopo l’assunzione di
entrambi farmaci.
RELAZIONE TEMPORALE PLAUSIBILE
Azioni intraprese
Sospensione della amoxicillina / acido
clavulanico
Sospensione del paracetamolo
L’ittero regredì in 10 giorni
I test di laboratorio si normalizzarono pochi giorni dopo
DECHALLENGE POSITIVO
Danno epatico da …..
AMOXICILLINA / CLAVULANATO
l’amoxicillina/clavulanato provoca DILI con meccanismo
idiosincrasico e non dose-dipendente
La DILI indotta da paracetamolo è tipicamente dosedipendente. Essendo in questo caso usato a dosi
terapeutiche, il paracetamolo fu escluso come causa
della ADR
Alla paziente fu consigliato di non assumere in futuro
amoxicillina / clavulanato
EVIDENZE DI LETTERATURA
Un mese dopo…..
Un mese dopo, per febbre e tosse, la paziente assunse 1
gr di paracetamolo, con riduzione della febbre, che
riprese più elevata nel corso della notte.
La donna si recò al pronto soccorso, dove ricevette un
altro grammo di paracetamolo.
Entro qualche ora: edema al labbro superiore, eritema
diffuso e poi ittero.
I risultati del laboratorio (2)
AST: 66 x LSN
ALT: 72 x LSN
BilirubinaTotale: 6.6 mg/dL
Bilirubina Diretta: 4.5 mg/dL
Creatinina: 1.6 mg/dL;
AP: non riportata
Danno epatico da …..
PARACETAMOLO !!!!!!
Rechallenge involontario
Un indice di sospetto non valorizzato poteva essere l’aumento
transitorio della creatinina, presente in circa il 5% dei casi di DILI
da dosi non tossiche di paracetamolo, ma non riportato nelle DILI
da amoxicillina+acido clavulanico.
Le dosi di paracetamolo erano pienamente nel range terapeutico, e
la DILI era associata a manifestazioni suggestive di ipersensibilità
(eruzione cutanea; edema al labbro superiore alla 2° esposizione).
È ipotizzabile che in questa paziente il danno epatico da
paracetamolo abbia avuto un meccanismo idiosincrasico, forse
immunoallergico.
Ricerca dei segnali nella Rete
Nazionale di Farmacovigilanza
Analisi quantitativa
Ricerca automatica
Analisi dei segnali (semestrale) e valutazione
nesso di causalità in collaborazione con i centri
regionali
• Analisi dei segnali di ADRs da farmaci fatta 2
volte l’anno in collaborazione con i Centri
Regionali
• Analisi dei segnali di ADRs da vaccini in
collaborazione con i Centri Regionali e i
Responsabili regionali dei programmi di
immunizzazione
Proportional Reporting Ratio
Suspected ADR
Other ADRs
Suspected drug
a
b
Other drugs
c
d
Proportional Reporting Ratio =
• signal
– PRR > 3 AND 2 > 5 AND a > 3
– sensitivity to margins
a/(a+b)
c/(c+d)
Rilevanza di un segnale
Warning preliminare
Nuova reazione avversa; nuovo farmaco
Problema di sanità pubblica
Farmaco importante (indicazione seria; ampiamente usato)
Reazione avversa grave
Ampio numero di casi; rapido incremento delle segnalazioni
Azione regolatoria; prevenzione
Modifica del profilo rischio/beneficio
Valore scientifico o educazionale
Forte evidenza
Segnali da approfondire
Concordati tra CRF e AIFA
Classificazione Segnali
“Archiviati”: ritenuti non sufficientemente rilevanti, per
i quali non è necessaria alcuna ulteriore azione;
“In monitoraggio” : una nuova valutazione è
programmata al successivo semestre;
da sottoporre alla “Sottocommissione di
Farmacovigilanza”dell’AIFA
da discutere “A livello europeo” (RMS, Rapporteur o
PRAC)
da approfondire per “pubblicazione sul portale Aifa”
per i segnali da approfondire è possibile avere accesso
alle informazioni contenute negli PSUR o ai dati OSMED
o ai dati dei Registri AIFA.
www.agenziafarmaco.it - sezione Sicurezza
Esiti dei segnali valutati
dall’EMA nel 2013
Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified
by the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)
January – March 2014
Signal detection for Dabigatran-associated AE in
the US FDA AERS database
CJ McDonald et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety (2014)
Prevalence of potentially inappropriate concomitant therapy in
Dabigatran spontaneous adverse event reports
CJ McDonald et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety (2014)
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing è stato dimostrato che gli
eventi di sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, non sono limitati al
solo uso degli antagonisti della vitamina K/EBPM ma sono rischi significativi
anche per i nuovi anticoagulanti orali.
Per ridurre al minimo il rischio di sanguinamento, è importante prestare
attenzione alla posologia raccomandata e alle avvertenze speciali e
precauzioni d’impiego effettuando anche un’attenta valutazione del rapporto
rischio-beneficio in pazienti con lesioni, condizioni, procedure e/o trattamenti
(come FANS e antiaggreganti) che aumentano il rischio di sanguinamento
maggiore.
Sistema di segnalazione spontanea
• Vantaggi
Principale fonte per l’identificazione dei segnali
Sistema semplice, rapido ed economico
Può riguardare tutti i farmaci in commercio
Può coinvolgere tutti i pazienti
Non interferisce con la pratica prescrittiva
• Limiti
Non fornisce direttamente dati di incidenza (assenza di
denominatore).
Determina una sottostima delle reazioni avverse a causa della
sottosegnalazione.
È influenzata da pubblicità o notorietà (maggiore sarà il “clamore”
suscitato dall’evento avverso, più numerose saranno le segnalazioni)
37
Dal segnale alla
valutazione del rischio
ADR su:
popolazione totale
popolazione esposta
consumo farmaco
Popolazione che usa il farmaco X
Popolazione con ADR
Popolazione con ADR segnalata
K1
K2
K1
incidenza di ADR
K2
tasso di segnalazione
Principali tipi di studi di sicurezza postmarketing
Metodi di sorveglianza attiva
• Prescription Event Monitoring
• Studi di monitoraggio intensivo
• Siti sentinella
• Registri
Studi osservazionali comparativi
• studi di coorte
• studi caso-controllo
Studi sperimentali
• trials clinici
Ulteriori metodologie
• Studi di farmacoutilizzazione
• Record -linkage
Drug products withdrawn from the EU market between 2002
and 2011 for safety reasons and the evidence used to
support the decision-making
Source: R. McNaughton et al. BMJ Open 2014;4:e004221.
Segnalazione
La descrizione di un evento
clinico non previsto e/o non
desiderato che il segnalatore
ritiene che possa essere
collegato al(i) farmaco(i) che il
paziente assume
Non si fa niente
Dear Doctor Letter
Modifica Foglietto Illustrativo
Ritiro del farmaco
SEGNALE
IPOTESI
VERIFICA
DECISIONE
Provvedimento
Ritiro/sospensione dal
commercio
Esempi di farmaci ritirati dal commercio per
motivi di sicurezza
Farmaco
Anno
Reazione avversa
Benoxaprofene
1982
Danno epatico
Zimeldina
1983
Ipersensibilità
Fenclofenac
1984
Sindrome di Lyell
Nomifensina
1986
Anemia emolitica
Troglitazone
1997
Danno epatico
Terfenadina
1997
Torsioni di punta, interazioni
Dexfenfluramina /
Fenfluramina
1997
Valvulopatia cardiaca, ipertensione
polmonare
Astemizolo
1998
Prolungamento dell’intervallo QT, interazioni
Mibefradil
1998
Aritmie fatali, interazioni
Cisapride
2000
Aritmie fatali
Fenilpropanolamina
2000
Stroke emorragico
Cerivastatina
2001
Rabdomiolisi
2004: Rofecoxib ed eventi cardiovascolari
Il 30 Settembre 2004, dopo che oltre 80 milioni di
pazienti avevano assunto questo farmaco e le vendite
annuali avevano superato 2,5 miliardi di dollari, la Ditta
produttrice ha sospeso il farmaco a causa di un eccesso di
rischio di infarto miocardico e ictus. Ciò rappresenta il più
grande ritiro di un farmaco nella storia, ma considerati i
numerosi segnali di allerta emersi nel tempo, questo
disastro poteva essere evitato.
Topol (NEJM, 2004; 351: 1707-1709)
VIGOR
(Bombardier C et al, NEJM 2000; 343: 1520-8)
“I casi di infarto del miocardio erano meno
comuni nel gruppo trattato con naprossene
rispetto al gruppo in terapia con rofecoxib
(RR 0.2; 95% CI, 0.1 to 0.7)”.
Perchè questa differenza nel numero di IMA?
(ipotesi)
“Il Naprossene inibisce la produzione di trombossano del
95 % ed inibisce l’aggregazione piastrinica del 88%, e
questo effetto è mantenuto per tutto l’intervallo di
dosaggio; quindi, gli effetti dell’uso regolare di
naprossene potrebbero essere simili a quelli dell’aspirina.”
Provvedimento
Modifica RCP
I benefici di diclofenac sono superiori ai rischi; tuttavia, i dati disponibili
indicano un aumento del rischio di trombosi arteriosa associato al suo
uso, simile a quello degli inibitori selettivi della COX-2, soprattutto a un alto
dosaggio (150 mg/die) e per il trattamento prolungato.
Diclofenac è adesso controindicato in pazienti con: insufficienza cardiaca
congestizia accertata (classe NYHA, II-IV); cardiopatia ischemica;
arteriopatia periferica; malattie cerebrovascolari.
Diclofenac deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio
di eventi cardiovascolari.
In tutti i pazienti deve essere usata la dose minima efficace per la durata di
trattamento più breve possibile necessaria a controllare i sintomi.
Giugno 2013
Restrizioni nell’uso di codeina per alleviare il dolore nei bambini
La codeina è ora indicata solo nei bambini di età superiore ai 12 anni di età per
il trattamento del dolore moderato acuto che non può essere alleviato da altri
analgesici come il paracetamolo o ibuprofene (da soli), a causa del rischio di
depressione respiratoria.
La codeina è ora controindicata:
• in tutti i pazienti pediatrici fino a 18 anni di età che si sottopongono a
interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome da apnea
ostruttiva del sonno
• in pazienti di qualsiasi età, che sono noti per essere metabolizzatori CYP2D6
ultra‐rapidi e nelle donne che allattano
La codeina non è raccomandata nei bambini in cui la funzione respiratoria
potrebbe essere compromessa, poiché l’uso della codeina può peggiorare i
sintomi di tossicità oppiacea.
Provvedimento
Nota Informativa Importante
Settembre 2013
KETOPROFENE PER USO TOPICO E RISCHIO DI REAZIONI
DI FOTOSENSIBILIZZAZIONE
•
•
•
•
Il profilo beneficio/rischio di questi farmaci rimane favorevole, ma esiste un rischio di
reazioni di fotosensibilizzazione, in particolare un rischio di fotoallergia, con l’utilizzo
di medicinali contenenti ketoprofene per uso topico
Tali reazioni possono essere prevenute o comunque ridotte al minimo, evitando
l’esposizione diretta e prolungata alla luce solare (anche quando il cielo è velato) o alle
lampade U.V. durante e fino a 2 settimane dopo l’applicazione cutanea di ketoprofene.
I casi di fotosensibilità da ketoprofene per uso topico si verificano in seguito alla
fotodegradazione del ketoprofene stesso alla luce solare, anche in caso di cielo coperto.
Tale reazione avversa, anche se rara, è stata grave nella maggior parte dei casi,
richiedendo l’ospedalizzazione, l’interruzione del lavoro e una permanente
immunizzazione a causa del meccanismo immunologico della fotoallergia.
Vi è il rischio di co-sensibilizzazione con octocrilene. L’octocrilene è un filtro solare
chimico presente in vari prodotti cosmetici e per la cura personale per ritardare la
fotodegradazione.
Post-Vioxx Era
DIFFICOLTÀ NELL’IDENTIFICAZIONE DEL
RISCHIO INDOTTO DA FARMACI
TRAMITE I CLASSICI SISTEMI DI
FARMACOVIGILANZA
Sistemi di Segnalazione spontanea
Farmacovigilanza Proattiva
BANCHE DATI SANITARIE INFORMATIZZATE
TYPES OF DATABASES USED IN WORLDWIDE
ACTIVE SURVEILLANCE SYSTEMS
Y.-L. Huang et al. Drug Saf
(2014) 37:581–596
Proactive pharmacovigilance
FDA’s Sentinel Initiative
Product-oriented Pharmacovigilance
Stima dei rischi, ma raramente valutazione dell’impatto
sulla salute pubblica
Necessità di porre attenzione ai pattern di impiego dei
farmaci
Public-health oriented
Pharmacovigilance
Safety priorities
Reazioni avverse gravi
Farmaci di ampio consumo
Pazienti a rischio di ADR
Alcuni case report e analisi di farmacovigilanza hanno suggerito
che l'uso di diuretici, ACE-inibitori o sartani in concomitanza a
FANS può aumentare il rischio di danno renale acuto.
Source: Lapi F., et al; BMJ 2013; 346: p. e8525.
Source: Lapi F., et al; BMJ 2013; 346: p. e8525.
Quale è la situazione in Italia? – 4
Indicatori Geriatric Working Group - dati OsMed 2011 (11,6
milioni anziani Italiani)
Indicatore di qualità
> 65 anni
N (%)
7. Uso di farmaci anti-Parkinson ed antipsicotici
25.949 (0.2)
8. Uso concomitante di farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento
a. warfarin + FANS
b. warfarin + Acido acetilsalicilico/antiaggreganti
c. warfarin + FANS + Acido acetilsalicilico/antiaggreganti
178.458 (1.5)
100.236 (0.8)
22.174 (0.2)
9. Uso concomitante di farmaci che aumentano il rischio di insufficienza
renale e/o iperkaliemia (ACE inibitori/ARB + antagonisti dell’aldosterone +
FANS)
85.412 (0.7)
10. Uso concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo QT≥2
36.359 (0.3)
11. Uso di antipertensivi con rapporto rischio-beneficio sfavorevole (%
popolazione anziana)
-% popolazione anziana con antipertensivi
196.690 (1.6)
12. Uso di alti dosaggi di digossina (> 0.125 mg/die)
47.314 (0.4)
13. Uso di antidiabetici orali associati ad un alto rischio di ipoglicemia
(Clorpropamide o Glibenclamide) (% popolazione anziana)
– % popolazione anziana con antidiabetici
87.755 (0.7)
2.5
5.1
G. Onder et al., 2014
DRUGS THAT MAY CAUSE TORSADE DE POINTES
Source: C. van Noord et al. Br J Clin Pharmacol 2010;70:16–23
Il segnale d’allarme
La difficoltà della sua valutazione
Statins and Risk of New-Onset Diabetes Mellitus
Diabetes Care 32:1924–1929, 2009
Reduction of
CV risk
Risk of diabetes
mellitus
Lancet 2010;375:735–42
Lancet 2012; 380: 565–71
Higher potency statins and the risk of new
diabetes: multicentre, observational study of
administrative databases
BMJ 2014;348:g3244
Disegno Otto studi di coorte di popolazione ed una metaanalisi.
Setting Sei province Canadesi e due database internazionali
di UK e USA.
Partecipanti 136.966 pazienti di età ≥40 anni nuovi
utilizzatori di statine tra il 1 Gen 1997 ed il 31 Mar 2011.
Metodi In ciascuna coorte di nuovi utilizzatori di statine dopo
ospedalizzazione per un evento o intervento cardiovascolare
maggiore, sono state eseguite analisi caso-controllo nested per
confrontare le incidenze di diabete nei nuovi utilizzatori di
statine ad alta potenza vs statine a bassa potenza.
Rate ratios for new onset diabetes within two years of starting higher
potency or lower potency statins after a major cardiovascular event or
procedure (as-treated analysis)
BMJ 2014;348:g3244
Rate ratios for new onset diabetes within two years of starting higher
potency or lower potency statins after a major
cardiovascular event or procedure (as-treated analysis)
Il rischio sembra essere più elevato nei primi quattro mesi di
terapia (rate ratio 1.26, 1.07-1.47).
BMJ 2014;348:g3244
GLP-1 Based therapies and risk of Pancreatitis
14-03-2013
FDA investigating reports of possible
increased risk of pancreatitis and precancerous findings of the pancreas from
incretin mimetic drugs for type 2 diabetes
Control of
Diabetes
Risk of
pancreatitis
JAMA Internal Medicine, 2013;
173: 534-539
25 Luglio 2013
L’indagine sulle terapie per il diabete a base di GLP-1 è
conclusa. Non sono stati individuati nuovi problemi sulla base delle
evidenze disponibili
CONCLUSIONI
La farmacovigilanza richiede l’implementazione di
strategie complementari, in modo particolare per
condizioni ad alta prevalenza nella popolazione
Le reazioni avverse da farmaci costituiscono un problema
ad alto impatto sanitario
L’eccellenza in farmacovigilanza consiste nella
prevenzione o nella minimizzazione dei rischi indotti dai
farmaci
Farmacovigilanza = Prevenzione
Il principale scopo della segnalazione di
un evento avverso è quello di “imparare
dall’esperienza” e condividere tale
esperienza in modo che altri “possano
evitare” che lo stesso evento
indesiderato accada.
(Leape LL et al.,“Reporting of adverse events”, NEJM 2002,
347: 1633-8)
L'ABC della Farmacovigilanza
http://fad.saepe.it/favifad/presentazione.php
Iniziativa dei Centri Regionali di Farmacovigilanza di
Campania, Emilia-Romagna, Lazio, Lombardia, Sicilia,
Valle d'Aosta, Veneto e Provincia Autonoma di Bolzano.
10 ECM
online dal 15 giugno 2014
al 14 giugno 2015
Programma
(Formazione a distanza nella Farmacovigilanza)
erogato sulla piattaforma tecnologica
SAEPE:www.saepe.it
L'ABC della farmacovigilanza
Grazie per
l’Attenzione
Centro Referente per la segnalazione spontanea
organizzata della Regione Siciliana
A.O.U. Policlinico Universitario “G. Martino” - Messina
Tel. 090-2213878
Fax 090-2212711
Email [email protected]
