DOXORUBICINA LIPOSOMIALE (05-02-2002)
Specialità: Caelyx®(Shering-Plough)
Forma farmaceutica:
▪ 1 fl ev 10 ml 2 mg/ml - Prezzo: euro 500,39
▪ 1 fl ev 25 ml 2 mg/ml - Prezzo: euro 1193,27
Prezzo da banca dati Farmatel, novembre 2002
ATC: L01DB01
Categoria terapeutica: Farmaci antineoplastici e immunomodulatori - antracicline e sostanze correlate
Fascia di rimborsabilità:
®
Indicazioni ministeriali: Caelyx è indicato per il trattamento del:
▪
tumore ovarico in stadio avanzato in donne che abbiano fallito un trattamento chemioterapico di
prima linea a base di platino.
▪
sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (KS-AIDS), in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti
CD4 < 200/mm3) e malattia a livello mucocutaneo o viscerale diffusa.
®
Caelyx può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti
affetti da (KS-AIDS) con malattia già in stato avanzato, o in pazienti intolleranti ad un precedente
trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un
alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina (o un’altra antraciclina).
Decisioni della CTR:
Visti i vantaggi in termini di effetti avversi del farmaco rispetto al topotecan nel trattamento del
carcinoma ovarico avanzato dopo fallimento della terapia con Platino, il FARMACO viene INSERITO IN
PTORV CON NOTA nella categoria 1.06.
Nota PTORV:
Indicazioni del Topotecan: trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo
esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie. In aggiunta il farmaco è indicato
anche nel trattamento del Sarcoma di Kaposi.
ANALISI DELLA LETTERATURA
Doxorubicina è un farmaco antiblastico appartenente alla categoria delle antracicline che agisce da
agente citotossico intercalandosi tra le coppie di basi del DNA. Numerose funzioni cellulari vengono così
alterate, compresa la sintesi di DNA ed RNA. Si possono verificare rotture di uno o entrambi i filamenti
nucleotidici per mediazione dell’enzima topoisomerasi II o per generazione di radicali liberi. Nella
specialità Caelyx® il principio attivo, la doxorubicina cloridrato, è incapsulato in liposomi rivestiti di
polietilenglicole (PEG) cosicché il farmaco non viene opsonizzato o intercettato dal sistema
reticoloendoteliale e rimane in circolazione nel sangue per un tempo maggiore.
Questo comporta una prolungata emivita plasmatica rispetto alla doxorubicina libera, l’accumulo a livello
della sede tumorale del farmaco e garantisce una minore tossicità. Uno studio randomizzato, in aperto, di
fase III, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza della doxorubicina liposomiale verso topotecan nel
carcinoma ovarico epiteliale ricomparso dopo chemioterapia a base di platino o in pazienti non responsive
a questo trattamento di prima scelta. End-point primario è stato il paragone del tempo di progressione
tra i due trattamenti. End-point secondari sono stati la sopravvivenza complessiva, il tasso, il tempo e la
durata della risposta, la sicurezza e la tossicità. Le 474 pazienti arruolate sono state divise in due gruppi.
Il primo di 239 ha ricevuto doxorubicina liposomiale 50 mg/m2 in infusione di 1 ora ogni 4 settimane
mentre il secondo gruppo di 235 pazienti ha ricevuto topotecan 1.5mg/m2/die per 5 giorni consecutivi
ogni 3 settimane. In assenza di progressione di malattia il trattamento è continuato fino ad 1 anno.
Il trattamento poteva ulteriormente continuare se la paziente ne traeva beneficio clinico sostenuto. È
stata considerata la popolazione “intention to treat”. La sopravvivenza libera da progressione (PSF) non
ha presentato differenze statisticamente significative tra i due gruppi (p=0.950). La percentuale di
risposta complessiva tra i due gruppi trattati con doxorubicina liposomiale o topotecan è risultata
rispettivamente del 19.7% e 17.0% (p=0.390). Il tempo medio di sopravvivenza complessiva è stato di
60 settimane per le pazienti trattate con doxorubicina liposomiale e 56.7 settimane per le pazienti
trattate con topotecan. Nelle pazienti sensibili alla chemioterapia con platino i dati hanno mostrato un
beneficio statisticamente significativo sia in termini di sopravvivenza libera da progressione (28.9
settimane in media dopo trattamento con doxorubicina liposomiale vs 23.3 con topotecan) sia in termini
di sopravvivenza globale (p=0.008), con una media di 108 settimane vs 71.1.
Le pazienti refrattarie al trattamento con platino hanno mostrato tempi di sopravvivenza maggiori anche
se non in modo significativo con topotecan (p=0.445). Per quanto riguarda la tollerabilità, le percentuali
di reazioni avverse di grado 1, 2, 3 sono risultate simili tra i 2 gruppi, mentre una più elevata percentuale
di pazienti nel gruppo topotecan ha presentato reazioni avverse di grado 4 (71.1% vs 17.2%). Gli effetti
avversi verificatisi più frequentemente con la doxorubicina liposomiale sono stati l’eritrodistesia
palmoplantare (49%) e la stomatite (40%). Forme di tossicità severa (grado 3 e 4) a livello ematologico
(anemia, trombocitopenia, leucopenia) sono state più comuni con topotecan. Anche l’alopecia si è
verificata più frequentemente con topotecan (49%) rispetto alla doxorubicina liposomiale (16%) (1). Un
secondo trial, randomizzato, di fase III ha paragonato in termini di efficacia e sicurezza la doxorubicina
liposomiale pegilata versus doxorubicina + bleomicina + vincristina (ABV), nel trattamento del sarcoma di
Kaposi in pazienti affetti da AIDS. Gli outcome dello studio sono stati criteri standard di risposta, criteri di
tossicità ed indicatori predefiniti di beneficio clinico.
Duecentocinquantotto pazienti con sarcoma di Kaposi AIDS correlato in fase avanzata sono stati
randomizzati in due gruppi per ricevere rispettivamente doxorubicina liposomiale (20 mg/m2) o la
combinazione doxorubicina (10mg/m2), bleomicina (10mg/m2) e vincristina (1 mg) (ABV) ogni 14 giorni
per 6 cicli. Di 133 pazienti riceventi doxorubicina liposomiale, un paziente ha risposto totalmente alla
terapia mentre 60 hanno avuto una risposta parziale per un tasso di risposta complessivo del 45.9%
(95% intervallo di confidenza, 37-54%). Dei 125 pazienti trattati con ABV, 31 hanno avuto una risposta
parziale (95% intervallo di confidenza, 17-32%). La differenza mostrata dalle due terapie è risultata
statisticamente significativa (p<0.001). Dall’analisi di Kaplan-Meier la sopravvivenza media non è stata
differente nei due gruppi di trattamento. Anche in termini di tossicità il profilo della doxorubicina si è
dimostrato migliore con una incidenza di alopecia, nausea, vomito, mucositi, stomatiti e neuropatia
periferica statisticamente inferiore (2).
BIBLIOGRAFIA:
1. Gordon AN. J Clin Oncol. 2001; 19(14): 3312-3322.
2. Northfelt DW. J Clin Oncol. 1998; 16(7): 2445-2451.
COSTI COMPARATIVI:
PRINCIPIO ATTIVO: Doxorubicina liposomiale
DOSAGGIO (Paziente di 70 Kg): 30-50 mg/mq ogni 3 settimane fino a 6-8 cicli di terapia di carcinoma
ovarico avanzato nonresponsivo al trattamento con Platino
COSTO (per ciclo di terapia): euro 1193,27 (1 fl 25 ml) - euro 2194,05 (1 fl 25 ml + 2 fl 10 ml)
PRINCIPIO ATTIVO: Topotecan
DOSAGGIO (Paziente di 70 Kg): 1.5 mg/mq/die per 5 giorni consecutivi con intervallo di 3 settimane
dall’inizio di ciascun ciclo per terapia di carcinoma ovarico di non responsivo al trattamento di prima linea
COSTO (per ciclo di terapia): euro 1202,05 ( 5 fl da 4 mg)
Prezzi al pubblico da banca dati Farmatel, novembre 2002.
