5 Marconato Alchilanti e antibiotici antitumorali

PRINCIPALI CLASSI DI CHEMIOTERAPICI E MECCANISMI D’AZIONE: AGENTI
ALCHILANTI, ANTIBIOTICI ANTITUMORALI (ANTRACICLINIE E
ANTRACENDIONI)
Laura Marconato, DVM, Dipl ECVIM-CA (Oncology)
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Agenti alchilanti
Gli agenti alchilanti sono fase-aspecifici, dal momento che esercitano la loro attività
citotossica su tutte le fasi del ciclo cellulare.
Gli agenti alchilanti sono considerati più tossici di chemioterapici fase-specifici, e
vengono tipicamente somministrati in dosi-bolo, poiché provocano morte cellulare
indipendentemente dalla fase del ciclo in cui si trovano le cellule. Gli agenti alchilanti
uccidono una percentuale fissa di cellule ad una determinata dose, producendo una
curva dose-risposta di tipo lineare. Quindi, a maggiore dose di farmaco somministrata,
corrisponde maggiore frazione di cellule uccise.
Gli agenti alchilanti promuovono il trasferimento di gruppi alchilici nel DNA,
determinando rottura di catena e distruzione del templato di DNA, che a sua volta
interrompe le informazioni necessarie per divisione cellulare. Pertanto, i chemioterapici
sono definiti agenti alchilanti se contengono gruppi reattivi alchilici capaci di formare
legami covalenti con DNA.
La citotossicità degli agenti alchilanti riflette l’equilibrio tra formazione di legami
covalenti e loro rimozione grazie a processi cellulari di riparazione. Pertanto,
l’aumentata escissione di nucleotidi alchilanti da catene di DNA (grazie a 6-alchilguanina-transferasi) rappresenta il principale meccanismo con cui le cellule
neoplastiche diventano resistenti agli agenti alchilanti.
I principali agenti alchilanti utilizzati in veterinaria sono: ciclofosfamide, clorambucile,
lomustina.
Ciclofosfamide è cancerogena, mutagena, teratogena. Provoca mielosoppressione
reversibile e dose-limitante, ed immunosoppressione a seguito di deplezione di linfociti
B e soppressione di attività di linfociti T.
Provoca anche tossicità gastroenterica, più grave in seguito a somministrazione orale.
Caratteristica di ciclofosfamide è la cistite emorragica da acroleina, che si manifesta più
frequentemente a seguito di somministrazione EV.
Clorambucile è cancerogeno, e mutageno. Provoca mielosoppressione dose-limitante e
cumulativa e lieve tossicità gastroenterica, più marcata in caso di dosi non frazionate.
Lomustina provoca tossicità midollare dose-limitante. La mielosoppressione è ritardata
e cumulativa con nadir neutropenico a 7 giorni (cane) e 14-21 giorni (gatto), che
persiste generalmente per ulteriori 14 giorni. Il nadir trombocitopenico si manifesta 1421 giorni dopo il trattamento. La trombocitopenia può diventare irreversibile.
Nel cane lomustina provoca epatotossicità ritardata dose-dipendente, cumulativa ed
irreversibile, che esita talvolta in cirrosi biliare, e che può svilupparsi improvvisamente.
Cani giovani, di razza boxer, e quelli con innalzamento pre-esistente di ALT
sembrerebbero predisposti a sviluppare epatotossicità.
Funzionalità epatica, profilo ematochimico ed emocromocitometrico devono essere
monitorati prima di ogni somministrazione. I trattamenti devono essere posticipati in
caso di trombocitopenia (anche lieve) ed innalzamento di ALT.
Antibiotici antitumorali
Doxorubicina è stata scoperta più di 30 anni fa, eppure continua ad essere tra gli agenti
citotossici maggiormente utilizzati in oncologia umana, grazie all’ampio spettro
antitumorale. In medicina veterinaria, doxorubicina è utilizzata nel trattamento di quasi
tutte le neoplasie emopoietiche, carcinomi e sarcomi.
Gli analoghi di antraci cline sono stati sviluppati nel tentativo di ottenere farmaci con
sovrapponibile meccanismo d’azione e spettro antitumorale, ma con migliore profilo
tossicologico. Mitoxantrone rappresenta il farmaco più attivo di questo gruppo. Lo
spettro antitumorale più stretto ha limitato l’opportunità di sostituirlo a doxorubicina
nella pratica clinica.
Le antracicline inibiscono topoisomerasi II, formando un complesso farmaco-DNAtopoisomerasi che comporta rottura di catena e blocco di mitosi. Le antracicline
favoriscono produzione di radicali liberi, che oltre a determinare citotossicità,
rappresentano i maggiori responsabili di tossicità cardiaca.
Mitoxantrone si lega avidamente ad acidi nucleici, inibendo sintesi di DNA e RNA.
Esso si intercala tra le catene di DNA, con preferenza per le coppie di basi guanina e
citosina. Inibisce inoltre topoisomerasi II. Contrariamente a doxorubicina, la capacità di
generare radicali liberi è nettamente inferiore. Questo spiega la minore cardiotossicità
di mitoxantrone.
Le caratteristiche farmacocinetiche di antracicline riflettono l’estensivo legame con tutti
i tessuti (ad eccezione di cervello). Nonostante le antracicline si leghino a proteine,
l’affinità è maggiore per DNA (quindi per tessuti).
Dopo somministrazione, si ha una prima emivita di 10 minuti, una secondaria di 1-3
ore, ed una terminale di 30-50 ore. È proprio per la lunga emivita terminale, che le
antracicline esercitano azione antitumorale prolungata.
L’efflusso mediato da gp170 rappresenta il principale meccanismo di resistenza.
Doxorubicina è cancerogena, mutagena, teratogena.
Provoca mielosoppressione dose-limitante, reversibile, con nadir neutropenico dopo 710 giorni, e tossicità gastroenterica. Può scatenare reazioni di ipersensibilità,
contraddistinte da manifestazioni respiratorie nel gatto, cutanee e gastroenteriche nel
cane.
Doxorubicina è cardiotossica. La tossicità cardiaca acuta è reversibile, e contraddistinta
da aritmie che non precludono l’uso successivo di doxorubicina. La tossicità cronica è
grave, e caratterizzata da cardiomiopatia dilatativa con conseguente insufficienza
cardiaca congestizia. La tossicità cronica è dose-dipendente, cumulativa (240 mg/m2
nel cane), e irreversibile. Nonostante alcune razze canine siano maggiormente a rischio,
la cardiomiopatia dilatativa può insorgere anche in assenza di fattori di rischio, ed è
pertanto particolarmente insidiosa. Per questo motivo è consigliabile screening
cardiologico in tutti i cani, sia prima sia durante il trattamento con doxorubicina. Una
volta instauratasi, la prognosi è infausta ed il tasso di mortalità elevato.
Le strategie messe a punto per prevenire cardiomiopatia indotta da doxorubicina sono:
utilizzare analoghi, limitare la dose somministrata, cambiare modalità di
somministrazione, somministrare agenti cardio-protettori (dexrazoxane).
Doxorubicina provoca grave necrosi tessutale in caso di stravaso. La fuoriuscita
accidentale di farmaco dalla vena comporta flebite, eritema fino a grave necrosi con
esteso coinvolgimento di tendini ed articolazioni. La somministrazione di doxorubicina
esclusivamente da parte di personale addetto è il modo migliore per prevenire lo
stravaso accidentale.
Nel gatto è documentata nefrotossicità cumulativa (130-320 mg/m2).
Mitoxantrone è cancerogeno, mutageno, teratogeno.
Provoca tossicità dose-limitante midollare con nadir neutropenico dopo 10-14 giorni.
La tossicità cardiaca è meno evidente, per mancata generazione di radicali liberi.
Vasosclerotico.
L’anoressia è meno evidente nella specie felina rispetto a doxorubicina.