doxorubicina liposomiale non pegilata

DOXORUBICINA LIPOSOMIALE NON PEGILATA ()
Specialità: Myocet® (Elan Pharma int. LTD-IRL)
Forma farmaceutica:
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2 flac.ni ev 50 mg - Prezzo: euro 1743,94
Prezzo da banca dati Farmadati luglio 2004
ATC: L01DB01
Categoria terapeutica: Antineoplastici - antracicline e sostanze correlate
Fascia di rimborsabilità: H
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Indicazioni ministeriali: Myocet , in associazione con la ciclofosfamide, è indicato per il trattamento di
prima linea del cancro metastatizzato della mammella nelle donne.
Decisioni della CTR: Farmaco INSERITO in PTORV con nota nella categoria 1.03.01 – Antiblastici e
immunosoppressori – Antracicline.
Nota PTORV: Farmaco da utilizzarsi solo nel carcinoma mammario metastatico in pazienti già trattati
con antracicline.
Commenti: Dai dati di letteratura il farmaco risulta efficace quanto la doxorubicina non liposomiale con
vantaggi in termini di tossicità cardiaca. Il numero degli studi condotti è, tuttavia, limitato e mancano dati
significativi sulla sopravvivenza totale, sulla sopravvivenza libera da malattia e dati di follow up sul lungo
periodo. Inoltre, non ci sono al momento studi di confronto con la doxorubicina liposomiale pegilata
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(Caelyx ) già presente in Prontuario. Il costo per trattamento delle due formulazioni è sovrapponibile.
Relativamente all’indicazione carcinoma mammario metastatico, entrambe le formulazioni sono inserite in
PTORV come trattamento di II^ linea.
ANALISI DELLA LETTERATURA
La doxorubicina costituisce una delle pietre miliari nel trattamento del carcinoma mammario metastatico.
Il farmaco agisce nella fase S del ciclo cellulare attraverso una molteplicità di meccanismi: si intercala tra
paia di basi di DNA adiacenti, alterando la funzione della topoisomerasi II, induce la formazione di radicali
liberi, provoca la chelazione di ioni metallici con la formazione di radicali idrossilici. Sfortunatamente, le
piccole dimensioni del farmaco e il suo elevato volume di distribuzione fanno sì che esso si distribuisca in
grande quantità nei tessuti sani, provocando una tossicità acuta e tardiva importante. Il fenomeno più
preoccupante è costituito dalla cardiotossicità, che risulta cumulativa e irreversibile. La forma
clinicamente più significativa è una cardiomiopatia con disfunzione ventricolare sinistra, che può condurre
a scompenso cardiaco e limita la dose complessivamente somministrata a circa 550 mg/m2. Il tetto
massimo di farmaco che può venire somministrato in sicurezza rappresenta ovviamente una limitazione
terapeutica a cui la moderna ricerca ha cercato di supplire con lo sviluppo di prodotti ugualmente efficaci,
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ma di minor tossicità: la doxorubicina citrato liposomiale (Myocet ) costituisce uno degli sviluppi di tale
ricerca (1).
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In Myocet , la doxorubicina viene inserita nei liposomi, particelle colloidali costituite da un doppio strato
lipidico: l’incapsulazione in un veicolo macromolecolare provoca l’effetto di diminuire il volume di
distribuzione, di limitare la diffusione attraverso i capillari continui dell’endotelio sano e di aumentare
l’emivita del farmaco. Il farmaco viene così rilasciato gradualmente, senza raggiungere picchi di
concentrazione di rilievo e viene preferenzialmente captato dal tessuto tumorale, che presenta un
endotelio con ampie fenestrature e un drenaggio linfatico alterato.
Tali modifiche cinetiche dovrebbero pertanto aumentare l’indice terapeutico del farmaco, lasciandone
immodificata l’efficacia (2).
Efficacia clinica
Tre studi clinici controllati, randomizzati in aperto di fase III (di cui 2 pubblicati) hanno testato
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l’efficacia e la tollerabilità di Myocet nel carcinoma metastatico della mammella.
Gli studi sono stati condotti in donne con diagnosi citologica o istologica di tumore metastatico della
mammella e con lesioni misurabili bidimensionalmente, con adeguata funzionalità midollare, renale ed
epatica.
In tutti gli studi, end-point primario di efficacia era la percentuale di risposta (completa o parziale)
perdurante per almeno 6 settimane, seguita dalla sopravvivenza libera da malattia e dalla sopravvivenza
totale; per quanto concerne la tollerabilità, veniva indagata la cardiotossicità (end-point primario negli
studi 1 e 2), definita come riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) di 10 unità fino
a un valore finale <50%, diminuzione della FEVS >20 unità fino a un valore finale >50%, sviluppo di
scompenso cardiaco. La determinazione della riduzione della FEVS attraverso la cardioangiografia
radionuclidica a derivazioni multiple (MUGA), usata in questi studi, è considerata un end-point surrogato
altamente predittivo per la successiva evoluzione in scompenso cardiaco.
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Nel primo studio Myocet in associazione a ciclofosfamide è stato confrontato a doxorubicina
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convenzionale anch’essa associata a ciclofosfamide in 297 pazienti (3). Il dosaggio di Myocet e
doxorubicina convenzionale era di 60 mg/m2, quello di ciclofosfamide di 600 mg/m2. I farmaci venivano
somministrati in dose singola ogni 3 settimane, fino a progressione della malattia o al manifestarsi di
tossicità inaccettabile.
La valutazione della risposta e della tossicità erano affidate a clinici in cieco rispetto al trattamento delle
pazienti. I due schemi di terapia sono risultati equivalenti per risposte complete e parziali (43% in
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entrambi i gruppi), durata media della risposta (9.6 mesi con Myocet verso 9.1 mesi con doxorubicina),
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tempo di progressione di malattia (5.1 mesi con Myocet verso 5.5 mesi con doxorubicina) e
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sopravvivenza totale (19 mesi con con Myocet verso 16 mesi con doxorubicina).
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Per quanto riguarda la safety, il 6% delle pazienti trattate con Myocet e il 21% di quelle trattate con
doxorubicina convenzionale hanno sviluppato tossicità cardiaca (p=0.0001); i 5 casi di scompenso
cardiaco congestizio manifestatisi riguardavano tutti pazienti trattate con doxorubicina convenzionale.
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Un secondo studio (4) ha confrontato tollerabilità ed efficacia di Myocet rispetto a doxorubicina
convenzionale in monoterapia in 224 pazienti. Entrambi i trattamenti venivano somministrati al dosaggio
di 75 mg/m2 ogni 3 settimane. Obiettivi principali dello studio erano lo sviluppo di cardiotossicità e la
percentuale di risposta. Segni di tossicità cardiaca che hanno richiesto l’interruzione del trattamento si
sono riscontrati nel 29% delle pazienti trattate con doxorubicina convenzionale e nel 13% di quelle
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trattate con Myocet : questo dato è statisticamente significativo. In un piccolo numero di pazienti sono
state eseguite biopsie cardiache: un punteggio pari a 3 (anomalie in più del 35% delle miocellule
cardiache esaminate) è stato rilevato in 7 pazienti trattate con doxorubicina convenzionale e in nessuna
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paziente trattata con Myocet (p=0.002) (2).
Una risposta (completa o parziale) si otteneva nel 26% delle pazienti con entrambi i trattamenti, eccezion
fatta per il sottogruppo di pazienti trattate con doxorubicina convenzionale prima dello studio, che hanno
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ottenuto una risposta maggiore con Myocet . Durata media della risposta e tempo mediano alla
progressione sono risultati simili in entrambi i gruppi.
La sopravvivenza media è risultata maggiore nel gruppo trattato con doxorubicina convenzionale rispetto
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a Myocet (15.7 mesi vs 21.2 mesi), ma la differenza non era statisticamente significativa.
È da segnalare che il trial è stato chiuso anticipatamente, quando un’analisi ad interim ha rilevato la
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significativa diminuita tossicità cardiaca di Myocet .
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Un terzo studio, non pubblicato, ha arruolato 160 pazienti trattate con Myocet 75 mg/m2 +
ciclofosfamide 600 mg/m2 o epirubicina 75 mg/m2 + ciclofosfamide 600 mg/m2 ogni 3 settimane. Da
questo studio sono state escluse le pazienti pretrattate con antracicline (1, 2); è stata inoltre fissata una
dose massima cumulativa di antraciclina per rimanere sotto la soglia di sicurezza relativamente alla
cardiotossicità: per tale motivo questo parametro non era incluso negli end-point dello studio.
Questo studio è stato chiuso, per motivi non esplicitati, prima di avere arruolato un numero di pazienti
sufficiente a conferirgli una adeguata numerosità dal punto di vista statistico: i risultati osservati
suggeriscono tuttavia una sostanziale equivalenza tra i due regimi di trattamento in termini di risposte
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complessive della durata di almeno 6 settimane (46 % per Myocet + ciclofosfamide vs 39% per
epirubicina + ciclofosfamide) e durata mediana della risposta.
Tollerabilità
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Escludendo la cardiotossicità, gli effetti avversi manifestatisi con Myocet sono risultati analoghi a quelli
delle altre antracicline: tra i più frequenti, neutropenia e piastrinopenia, alopecia e disturbi
gastrointestinali.
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Con Myocet , a differenza di quanto si verifica con la doxorubicina liposomiale pegilata (Caelyx ) non si
sono osservate eritrodistesie palmo plantari.
Conclusioni
In conclusione, l’incapsulazione in liposomi della doxorubicina rappresenta un tentativo di
preservarne l’attività antitumorale, ma di diminuirne significativamente l’azione cardiotossica
che ne limita la dose cumulativa. Per quanto riguarda la formulazione liposomiale non pegilata
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del farmaco (Myocet ), gli studi fino ad ora condotti sembrano confermare la diminuita
tossicità cardiaca del farmaco a fronte di un efficacia simile a quella di doxorubicina
convenzionale.
Mancano, tuttavia, dati significativi sulla sopravvivenza totale e sulla sopravvivenza totale
libera da malattia. Gli end-point di efficacia previsti dai tre studi disponibili riguardano, infatti,
un end-point surrogato quale la percentuale di risposta; inoltre, mancano dati di follow up di
lungo periodo sullo sviluppo di cardiotossicità tardiva nelle pazienti trattate. Sono necessari
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studi di confronto con l’altra doxorubicina liposomiale presente in commercio (Caelyx ), per
stabilire il loro ruolo nella gestione della malattia.
BIBLIOGRAFIA:
1. EMEA Scientific Discussion. MYOCET (Liposome encapsulated doxorubicin citrate complex) 2000;
CPMP/1202/00.
2. Federico M. et al. TLC D-99 (doxorubicina citrato in liposomiale non pegilato. Therapy PerspectivesAclia International 2001).
3. Batist G, et al. J Clin Oncol 2001; 19(5):1444-1454.
4. Harris L, et al. Cancer 2002; 94(1):25-36.
COSTI COMPARATIVI:
PRINCIPIO ATTIVO: Doxorubicina liposomiale non pegilata
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SPECIALITÀ: Myocet
DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA: (per 1 uomo di 70kg): 60-75 mg/m2 ogni 3 settimane
COSTO/trattamento: Euro 1.056,68 – 1.584,00 (2-3 fl da 50 mg)
prezzo ex factory IVA esclusa
PRINCIPIO ATTIVO: Doxorubicina liposomiale
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SPECIALITÀ: Caelyx
DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA: (per 1 uomo di 70kg): 50 mg/m2 ogni 4 settimane
COSTO/trattamento: Euro 1.556,55 (2 fl da 20 mg + 1 fl da 50 mg)
prezzo ex factory IVA esclusa
PRINCIPIO ATTIVO: Doxorubicina convenzionale
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SPECIALITÀ: Adriblastina
DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA: (per 1 uomo di 70kg): 60-75 mg/m2 ogni 3 settimane
COSTO/trattamento: Euro 110,05 – 150,31 (2 fl da 50 mg + 1 fl da 10 mg – 3 fl da 50 mg) prezzo al
50% IVA esclusa