Ristaben (clone Januvia), INN-sitagliptin

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ristaben 25 mg compresse rivestite con film
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 25 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film (compressa)
Compressa rivestita con film rosa, rotonda, con "221" su un lato.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Per pazienti con diabete mellito di tipo 2, Ristaben è indicato per migliorare il controllo glicemico:
in monoterapia
•
in pazienti non adeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico da soli e per i quali la
metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.
in duplice terapia orale in associazione con
•
metformina quando dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un
controllo adeguato della glicemia.
•
una sulfonilurea quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una
sulfonilurea da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia e quando la
metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.
•
un agonista PPARγ (es., un tiazolidinedione) quando è appropriato l'uso di un agonista
PPARγ e quando dieta ed esercizio fisico più l'agonista PPARγ da solo non forniscono un
adeguato controllo della glicemia.
in triplice terapia orale in associazione con
•
una sulfonilurea e metformina quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con
questi farmaci non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
•
un agonista PPARγ e metformina quando è appropriato l'uso di un agonista PPARγ e quando
dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi farmaci non forniscono un controllo
adeguato della glicemia.
Ristaben è anche indicato come terapia aggiuntiva all'insulina (con o senza metformina) quando dieta
ed esercizio più un dosaggio stabile di insulina non forniscono un adeguato controllo della glicemia.
2
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio di Ristaben è di 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Quando Ristaben è usato in
associazione con metformina e/o un agonista PPARγ, il dosaggio di metformina e/o dell'agonista
PPARγ deve essere mantenuto e Ristaben deve essere somministrato in concomitanza.
Quando Ristaben è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina, può essere preso in
considerazione un dosaggio più basso della sulfonilurea o dell'insulina per ridurre il rischio di
ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Se viene dimenticata una dose di Ristaben, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda.
Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.
Ristaben può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Pazienti con insufficienza renale
Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥50 ml/min, non è
richiesto aggiustamento di dosaggio per Ristaben.
L'esperienza negli studi clinici con Ristaben in pazienti con insufficienza renale moderata o grave è
limitata. L'uso di Ristaben non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere
paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica
Non è necessario aggiustamento di dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a
moderata. Ristaben non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in base all'età. Sono disponibili dati di sicurezza
limitati in pazienti di età ≥75 anni e in questi casi si deve agire con cautela.
Popolazione pediatrica
L'uso di Ristaben in bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto non vi sono dati
di sicurezza e di efficacia.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Generalità
Ristaben non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo I o per il trattamento della chetoacidosi
diabetica.
Ipoglicemia quando usato in associazione con altri farmaci anti-iperglicemici
Negli studi clinici di Ristaben in monoterapia o come parte di terapia di associazione con farmaci non
noti per causare ipoglicemia (ad es. metformina e/o un agonista PPARγ), l'incidenza di ipoglicemia
riportata con sitagliptin è stata simile all' incidenza nei pazienti che assumevano placebo. Quando
sitagliptin è stato aggiunto ad una sulfonilurea o ad insulina, l'incidenza di ipoglicemia è stata
superiore a quella con il placebo (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia,
può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafo
4.2).
3
Insufficienza renale
Poiché l'esperienza è limitata, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave non devono
essere trattati con Ristaben (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni di ipersensibilità
Nelle segnalazioni post-marketing sono state riportate reazioni gravi di ipersensibilità in pazienti
trattati con Ristaben. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della
cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L'insorgenza di queste reazioni si è verificata entro 3
mesi dopo l'inizio del trattamento con Ristaben con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose.
In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, interrompere il trattamento con Ristaben, indagare sulle
altre possibili cause dell'evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo
4.8).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su sitagliptin
I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con
medicinali in somministrazione concomitante è limitato.
Metformina: la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1000 mg con
sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin
in pazienti con diabete di tipo 2.
Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l'effetto di ciclosporina, un potente inibitore
della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una
singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha
aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29 % e 68 %, rispettivamente. Queste variazioni
della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di
sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con
altri inibitori della p-glicoproteina.
Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di
sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo
limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per
l'eliminazione di sitagliptin nel contesto di insufficienza renale grave o di ESRD. Per questa ragione è
possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina)
possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD.
Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati
in uno studio clinico.
Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e OAT3. Il
trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid sebbene il rischio di
interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di
OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.
Effetti di sitagliptin su altri medicinali:
Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli
studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide,
simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa
propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore
di cationi organici (OCT).
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere
un lieve inibitore di p-glicoproteina in vivo.
4
Digossina:
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la
somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di Ristaben per 10
giorni, l'AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell'11 %, e la Cmax plasmatica è
aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati aggiustamenti di dosaggio di digossina . La
tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina
quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.
4.6
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull'uso di Ristaben in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno
mostrato tossicità riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo
non è noto.
A causa della mancanza di dati sull'uomo, Ristaben non deve essere usato in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Studi sull'animale hanno mostrato l'escrezione
di sitagliptin nel latte. Ristaben non deve essere usato durante l'allattamento.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri
e sonnolenza.
4.8
Effetti indesiderati
In 11 ampi studi clinici fino a 2 anni, più di 3.200 pazienti sono stati trattati con Ristaben 100 mg/die
da solo o in associazione con metformina, con una sulfonilurea (con o senza metformina), con insulina
(con o senza metformina), o con un agente PPARγ (con o senza metformina). Il tasso di interruzioni
dovuto ad esperienze avverse considerate correlate al farmaco in un'analisi cumulativa di 9 di questi
studi è stato dello 0,8% con 100 mg/die e 1,5% con gli altri trattamenti.
Nei pazienti trattati con sitagliptin non si è verificato un eccesso di reazioni avverse considerate
correlate al farmaco (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai controlli. In uno studio aggiuntivo
di associazione con un agente PPARγ (rosiglitazone) e metformina, nessun paziente ha dovuto
interrompere la terapia a causa di reazioni avverse considerate correlate al farmaco.
Nei pazienti trattati con sitagliptin le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in
eccesso (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto al placebo sono elencate di seguito (Tabella 1)
secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto
comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000);
e molto rare (<1/10.000).
5
Tabella 1. La frequenza di reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo
Reazione
avversa
Frequenza di reazione avversa per regime di trattamento
Sitagliptin
con
Metformina
1
Sitagliptin
con una
Sulfonilure
a2
Sitagliptin
con una
Sulfonilure
ae
Metformina
3
Tempo di
rilevazione
24 settimane
24
settimane
24
settimane
Sitagliptin
con un
Agente
PPARγ
(pioglitazone
)4
Sitagliptin
con un
Agente
PPARγ
(rosiglitazone
)e
Metformina5
Sitagliptin con
Insulina
(+/-Metformina)
24 settimane
18 settimane
24 settimane
6
Esami diagnostici
diminuzione
del glucosio
Non comune
ematico
Patologie del sistema nervoso
cefalea
sonnolenza
Comune
Comune
Non comune
Patologie gastrointestinali
diarrea
Non comune
secchezza
delle fauci
nausea
Comune
flatulenza
stipsi
dolore
addominale
Non comune
alto
vomito
Comune
Non comune
Comune
Comune
Non comune
Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia*
Comune
Molto
comune
Comune
Comune
Infezioni ed infestazioni
influenza
Comune
Comune
Patologie sistemiche
edema
periferico
Comune
Comune †
*
Negli studi clinici di Ristaben in monoterapia e di sitagliptin come parte della terapia di
associazione con metformina e/o un agente PPARγ, l'incidenza di ipoglicemia riportata con
sitagliptin è stata simile all'incidenza nei pazienti che assumevano placebo.
†
Osservato nell'analisi a 54 settimane.
1
In questo studio controllato con placebo di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l'incidenza delle reazioni avverse
considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto al trattamento
con placebo/metformina è stata del 9,3% e del 10,1%, rispettivamente.
6
In un ulteriore studio a un anno su sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in
associazione con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in
pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto a sulfonilurea/metformina è stata del 14,5% e del
30,3%, rispettivamente.
Le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati con
sitagliptin 100 mg (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con una sulfonilurea
in studi combinati di confronto fra sitagliptin/metformina e una sulfonilurea/metformina fino ad 1
anno sono le seguenti: anoressia (Disturbi del metabolismo e della nutrizione; frequenza non comune)
e calo ponderale (Esami diagnostici; frequenza non comune).
2
In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e
glimepiride a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti
trattati con sitagliptin/glimepiride rispetto ai pazienti trattati con placebo/glimepiride è stata dell'11,3%
e del 6,6%, rispettivamente.
3
In questo studio di associazione di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera con
glimepiride e metformina a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al
farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin in associazione con glimepiride/metformina rispetto ai
pazienti trattati con placebo in associazione con glimepiride/metformina è stata del 18,1% e del 7,1%,
rispettivamente.
4
In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e
pioglitazone a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei
pazienti trattati con sitagliptin/pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo/pioglitazone è stata
del 9,1% e del 9,0%, rispettivamente.
5
In questo studio di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con
rosiglitazone e metformina, che è proseguito fino a 54 settimane, l'incidenza delle reazioni avverse
considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con l'associazione di sitagliptin rispetto al
trattamento con l'associazione di placebo è stata del 15,3 % e del 10,9 %, rispettivamente. Altre
reazioni avverse considerate correlate al farmaco riportate nell'analisi a 54 settimane (frequenza
comune) verificatesi in eccesso (> 0,2 % e differenza > 1 paziente ) nei pazienti trattati con
l'associazione di sitagliptin rispetto ai pazienti trattati con l'associazione di placebo sono state: cefalea,
tosse, vomito, ipoglicemia, infezione fungina della cute, e infezione del tratto respiratorio superiore.
6
In questo studio di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera come
terapia aggiuntiva ad insulina (con o senza metformina), l'incidenza delle reazioni avverse considerate
come correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin /insulina (con o senza metformina)
rispetto al trattamento con placebo/insulina ( con o senza metformina) è stata del 15,5 % e dell' 8,5 %,
rispettivamente. In questo studio 0,9 % dei pazienti trattati con sitagliptin/insulina e 0,0 % dei pazienti
trattati con placebo/insulina hanno interrotto il trattamento per reazioni avverse considerate correlate al
farmaco.
Inoltre, in studi in monoterapia fino a 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione
giornaliera da solo rispetto a placebo, le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi
in eccesso nei pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti
trattati con placebo sono inoltre cefalea, ipoglicemia, costipazione, e capogiro.
Oltre alle esperienze avverse correlate al farmaco descritte sopra, sono state segnalate esperienze
avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate in almeno il
5% dei casi e più comunemente in pazienti trattati con Ristaben e hanno incluso infezione del tratto
respiratorio superiore e nasofaringite. Sono state segnalate ulteriori esperienze avverse
indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate più di frequente in
pazienti trattati con Ristaben (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificate con
7
un'incidenza di > 0,5% più alta con Ristaben che nel gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e
dolore alle estremità.
In uno studio aggiuntivo a 24 settimane di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera
confrontato con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei
pazienti trattati con sitagliptin rispetto ai pazienti trattati con metformina è stata rispettivamente di
5,9 % e 16,7 %, principalmente per una più alta incidenza di reazioni avverse gastrointestinali nel
gruppo metformina. In questo studio 0,6 % dei pazienti trattati con sitagliptin e 2,3 % dei pazienti
trattati con metformina hanno interrotto il trattamento per reazioni avverse considerate correlate al
farmaco.
In uno studio a 24 settimane di terapia di associazione dall'inizio con sitagliptin e metformina
somministrati due volte al giorno (sitagliptin/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg),
l'incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con
l'associazione di sitagliptin e metformina confrontata con quella dei pazienti trattati con placebo è stata
14,0 % e 9,7 %, rispettivamente. L'incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al
farmaco in pazienti trattati con l'associazione di sitagliptin e metformina è stata paragonabile alla
metformina da sola (14,0 % per ciascuna) e maggiore di sitagliptin da solo (6,7 %), con le differenze
rispetto al sitagliptin da solo principalmente dovute a reazioni avverse gastrointestinali.
In tutti gli studi clinici è stato osservato un lieve aumento della conta dei leucociti (una differenza in
leucociti vs placebo di circa 200 cellule/microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa
6.600 cellule/microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili. Questa osservazione è stata fatta nella
maggior parte degli studi, ma non in tutti. Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene
considerata clinicamente significativa.
Con il trattamento con Ristaben non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del
tracciato ECG (incluso l'intervallo QTc).
Esperienza Post-marketing:
Nel corso dell'esperienza post-marketing sono stati segnalati i seguenti ulteriori effetti indesiderati
(frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea,
orticaria, vasculite cutanea e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson
(vedere paragrafo 4.4); pancreatite.
4.9
Sovradosaggio
Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino ad 800 mg sono
stati generalmente ben tollerati. In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non
considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg. Non vi è esperienza con
dosaggi superiori a 800 mg nell'uomo. In studi di Fase I a dosaggio multiplo, con dosaggi di sitagliptin
fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni non
sono state osservate reazioni avverse correlate con il dosaggio.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.: rimuovere il
materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un
tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.
La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa
nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione un'emodialisi
prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi
peritoneale non è nota.
8
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della DPP-4, codice ATC: A10BH01
Ristaben appartiene a una classe di farmaci antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della
dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo farmaco
può essere mediato dall'aumento dei livelli di incretine attive. Le incretine, ormoni che comprendono il
peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP),
vengono rilasciate dall'intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le
incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica
dell'omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la
sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione che
coinvolgono l'AMP ciclico. Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 in modelli
animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di
stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli più alti di insulina, l'assorbimento tissutale di
glucosio viene aumentato. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule
pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone e più alti livelli di insulina generano una ridotta
produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e
GIP sono glucosio dipendenti cosi che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il
rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1. Il GLP-1
non influisce sulla normale risposta del glucagone all'ipoglicemia. Per entrambi GLP-1 e GIP la
stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni.
Inoltre, l'attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall'enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le
incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l'idrolisi delle incretine da parte del DPP-4,
aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i
livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in
modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia , tali variazioni nei livelli
di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori
concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium. Il meccanismo glucosio-dipendente del
sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche
quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all'ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo
2 ed in soggetti normali. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e
non inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.
In uno studio di 2 giorni effettuato in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni
del GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del
GLP-1 attivo e di quello totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto
additivo sulle concentrazioni del GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le
concentrazioni del GIP attivo.
Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in
monoterapia o in terapia di associazione (vedere Tabella 2).
Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di Ristaben in monoterapia. Il
trattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera
ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), e
di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo in due studi, uno di 18 settimane e
uno di 24 settimane. E' stato osservato miglioramento degli indicatori surrogati di funzione delle
cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina, e
le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.
L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con Ristaben è stata simile al placebo. Il peso corporeo
nei due studi non è aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin rispetto ad una lieve riduzione
osservata nei pazienti trattati con placebo.
9
In uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina
< 50 ml/min), sicurezza e tollerabilità di dosaggi ridotti disitagliptin sono stati studiati e sono risultati
generalmente simili a quelli del placebo. Le riduzioni in HbA1C e FPG con Ristaben rispetto a placebo
sono state inoltre generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con
funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2). Il numero di pazienti con insufficienza renale da
moderata a grave è stato troppo limitato per confermare l'uso in sicurezza di sitagliptin in questo tipo
di pazienti.
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha indotto miglioramenti significativi dei
parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia
aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone. Il
cambiamento dal basale nel peso corporeo è stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al
placebo. In questi studi c' è stata un'incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con
sitagliptin o placebo.
Uno studio controllato con placebo a 24 settimane è stato disegnato per valutare l'efficacia e la
sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto alla glimepiride da
sola o alla glimepiride in associazione con metformina. L'aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da
sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I
pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento nel peso corporeo in confronto a quelli a
cui era stato somministrato placebo.
Uno studio controllato con placebo a 54 settimane è stato disegnato per valutare l'efficacia e la
sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto all'associazione di
rosiglitazone e metformina. L'aggiunta di sitagliptin a rosiglitazone e metformina ha indotto
significativi miglioramenti nei parametri glicemici alla prima rilevazione effettuata alla Settimana 18,
con miglioramenti mantenuti fino alla fine dello studio. La variazione del peso corporeo rispetto al
basale è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli trattati con placebo (1,9 versus 1,3
kg).
Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l'efficacia e la
sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad un dosaggio stabile per
almeno 10 settimane) con o senza metformina ( almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano
insulina premiscelata, il dosaggio medio giornaliero è stato di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano
insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d'azione), il dosaggio medio giornaliero
è stato di 44,3 U/die. L'aggiunta di sitagliptin all'insulina ha indotto significativi miglioramenti nei
parametri glicemici. Non c'è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in
entrambi i gruppi.
In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, di terapia di associazione dall'inizio,
sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1000 mg due volte al
giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna
monoterapia. Il calo ponderale con l'associazione sitagliptin e metformina è stato simile a quello
osservato con la metformina da sola o con placebo; non è stata osservata variazione dal basale nei
pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia. L'incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i bracci
di trattamento.
10
Tabella 2: Risultati dell'HbA1c negli studi controllati con Placebo in Monoterapia e in Terapia di
Associazione *
Studio
HbA1c (%)
media al
basale
Cambiamento medio
della HbA1c (%) dal
basale †
Cambiamento medio corretto
per placebo della HbA1c (%)†
(95% IC)
8,0
-0,5
-0,6‡
(-0.8, -0.4)
8,0
-0,6
-0,8‡
(-1,0, -0,6)
8,0
-0,7
-0,7‡
(-0,8, -0,5)
8,1
-0,9
-0,7‡
(-0,9, -0,5)
8,4
-0,3
-0,6‡
(-0,8, -0,3)
8,3
-0,6
-0,9‡
(-1,1, -0,7)
-1,0
-0,7‡
(-0,9, -0,5)
Studi in Monoterapia
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera§
(N= 193)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera
(N= 229)
Studi con Terapia di Associazione
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con metformina
in corso
(N=453)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con pioglitazone
in corso
(N=163)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con glimepiride
in corso
(N=102)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con glimepiride
+ metformina in corso
(N=115)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con rosiglitazone
+ metformina in corso
(N=170)
Settimana 18
Settimana 54
8,8
8,8
-1,0
11
-0,8‡
(-1,0, -0,5)
Studio
HbA1c (%)
media al
basale
Cambiamento medio
della HbA1c (%) dal
basale †
Cambiamento medio corretto
per placebo della HbA1c (%)†
(95% IC)
Terapia iniziale (2 volte
al giorno) :
Sitagliptin 50 mg +
Metformina 500 mg
(N= 183).
Terapia iniziale (2 volte
al giorno) :
Sitagliptin 50 mg +
Metformina 1000 mg
(N= 178).
Sitagliptin 100 mg una
volta al giorno aggiunto
ad una terapia in corso
con insulina (+/metformina) (N=305)
8,8
-1,4
-1,6‡
(-1,8, -1,7)
8,8
-1,9
-2,1‡
(-2,3, -1,8)
8,7
-0,6¶
-0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento).
Medie dei minimi quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore di base.
p<0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione.
§
HbA1c (%) a 18 settimane.
HbA1c (%) a 24 settimane.
¶
Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di metformina alla Visita 1 (si/no), per uso di insulina alla Visita 1
[premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d'azione)], e valore basale. Trattamento per
strato (per uso di metformina e insulina) le interazioni non sono state significative (p > 0,10)
†
‡
Uno studio a 24 settimane con controllo attivo (metformina) è stato disegnato per valutare l'efficacia e
la sicurezza di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera (N=528) confrontato con
metformina (N=522) in pazienti che non avevano un adeguato controllo della glicemia con dieta ed
esercizio fisico e che non erano in terapia anti-iperglicemica (senza terapia da almeno 4 mesi). Il
dosaggio medio di metformina è stato approssimativamente di 1.900 mg al giorno. La riduzione della
HbA1c rispetto ai valori medi basali di 7,2 % è stata di -0,38 % per sitagliptin e -0,55 % per
metformina. L'incidenza globale di reazioni avverse gastrointestinali considerate correlate con il
farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin è stata del 2,7 % rispetto al 12,6 % nei pazienti trattati con
metformina. L'incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di
trattamento (sitagliptin, 1,3 %; metformina, 1,9 %). Il peso corporeo è diminuito rispetto al basale in
entrambi i gruppi (sitagliptin, -0,6 kg; metformina -1,9 kg).
In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell'aggiunta di Ristaben 100 mg in
monosomministrazione giornaliera o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico
inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c
.Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/die con circa il 40%
dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio. I pazienti nel
gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di
efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione
media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato
nei pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs +1,1 kg). In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina,
un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell' insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato
con il trattamento con glipizide. L'incidenza dell'ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata
significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%).
12
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin è stato assorbito
rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose,
l'AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 μM•ora, la Cmax è stata di 950 nM. La
biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%. Poiché la somministrazione concomitante con
Ristaben di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Ristaben può
essere somministrato indipendentemente dai pasti.
L'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. La dose-proporzionalità non
è stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla doseproporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di
sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in
modo reversibile è bassa (38%).
Metabolismo
Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta
una via metabolica minore. Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine. Dopo
una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di
sitagliptin. Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi
contribuiscano all'attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che
l'enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un
contributo del CYP2C8.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8,
2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della
radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana
dalla somministrazione. Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato
di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è
stata di circa 350 ml/min.
L'eliminazione di sitagliptin ha luogo principalmente attraverso l'escrezione renale e implica una
secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3
(hOAT-3) che può essere implicato nell'eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di
hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della pglicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l'eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia
ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro, sitagliptin non ha
inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 μM) o p-glicoproteina (fino a 250 μM) a
concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio clinico sitagliptin ha
avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin
potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina.
Caratteristiche dei pazienti
La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete
di tipo 2.
13
Insufficienza renale
E' stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio
ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a
individui di controllo normali sani. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in
base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e
grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.
I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle
concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani. In pazienti con insufficienza
renale moderata è stato osservato un aumento di circa due volte dell'AUC plasmatica di sitagliptin, ed
in pazienti con insufficienza renale grave e con ESDR in emodialisi è stato osservato un aumento
dell'AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo. Sitagliptin è stato rimosso
in misura limitata dall'emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare
da 4 ore post-dose). L'uso di Ristaben non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale
moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l'esperienza in questo tipo di pazienti è troppo
limitata (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
Non è necessario aggiustamento del dosaggio per Ristaben in pazienti con insufficienza epatica lieve o
moderata (punteggio di Child-Pugh ≤ 9). Non c'è esperienza clinica in pazienti con insufficienza
epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9). Poichè tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo
per via renale, non è previsto che l'insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di
sitagliptin.
Anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all'età. L'età non ha avuto un impatto clinicamente
significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi di farmacocinetica di
popolazione di fase I e di fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni
plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi con Ristaben nei pazienti pediatrici.
Altre caratteristiche dei pazienti
Non è necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI).
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di
sitagliptin in base ai dati di un'analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un'analisi di
farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all'esposizione nell'uomo sono state
osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte
l'esposizione nell'uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l'esposizione clinica
nell'uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è
stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per l'uomo non
è nota. Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati
osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale,
quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione
dell'attività e/o postura "a gobba". A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione
sistemica nell'uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo
scheletrico da molto lieve a lieve. Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad
un'esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è stato carcinogenico
nei topi. Nei ratti vi è stato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di
esposizione sistemica pari a 58 volte l'esposizione nell'uomo. Poichè è stato mostrato che
14
l'epatotossicità è correlata con l'induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori
epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi
dosaggi elevati.
A causa dell'ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni
neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell'uomo.
In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l'accoppiamento non sono stati osservati
effetti avversi sulla fertilità.
In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell'incidenza di malformazioni delle
coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori
di 29 volte ai livelli di esposizione nell'uomo.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell'uomo è stata osservata
tossicità materna. A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza
di rischi rilevanti per la riproduzione nell'uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel
latte di ratti durante l'allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1).
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
cellulosa microcristallina (E460)
calcio idrogeno fosfato anidro (E341)
croscarmellosa sodica (E468)
magnesio stearato (E470b)
sodio stearil fumarato
Rivestimento della compressa:
polivinil alcol
macrogol 3350
talco (E553b)
titanio diossido (E171)
ferro ossido rosso (E172)
ferro ossido giallo (E172)
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
3 anni
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio). Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con
film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati
15
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
9.
10.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
16
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ristaben 50 mg compresse rivestite con film
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 50 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film (compressa)
Compressa rivestita con film beige chiaro, rotonda , con "112" su un lato.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Per pazienti con diabete mellito di tipo 2, Ristaben è indicato per migliorare il controllo glicemico:
in monoterapia
•
in pazienti non adeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico da soli e per i quali la
metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.
in duplice terapia orale in associazione con
•
metformina quando dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un
controllo adeguato della glicemia.
•
una sulfonilurea quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una
sulfonilurea da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia e quando la
metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.
•
un agonista PPARγ (es., un tiazolidinedione) quando è appropriato l'uso di un agonista
PPARγ e quando dieta ed esercizio fisico più l'agonista PPARγ da solo non forniscono un
adeguato controllo della glicemia.
in triplice terapia orale in associazione con
•
una sulfonilurea e metformina quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con
questi farmaci non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
•
un agonista PPARγ e metformina quando è appropriato l'uso di un agonista PPARγ e quando
dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi farmaci non forniscono un controllo
adeguato della glicemia.
Ristaben è anche indicato come terapia aggiuntiva all'insulina (con o senza metformina) quando dieta
ed esercizio più un dosaggio stabile di insulina non forniscono un adeguato controllo della glicemia.
17
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio di Ristaben è di 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Quando Ristaben è usato in
associazione con metformina e/o un agonista PPARγ, il dosaggio di metformina e/o dell'agonista
PPARγ deve essere mantenuto e Ristaben deve essere somministrato in concomitanza.
Quando Ristaben è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina, può essere preso in
considerazione un dosaggio più basso della sulfonilurea o dell'insulina per ridurre il rischio di
ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Se viene dimenticata una dose di Ristaben, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda.
Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.
Ristaben può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Pazienti con insufficienza renale
Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥50 ml/min), non è
richiesto aggiustamento di dosaggio per Ristaben.
L'esperienza negli studi clinici con Ristaben in pazienti con insufficienza renale moderata o grave è
limitata. L'uso di Ristaben non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere
paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica
Non è necessario aggiustamento di dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a
moderata. Ristaben non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in base all'età. Sono disponibili dati di sicurezza
limitati in pazienti di età ≥75 anni e in questi casi si deve agire con cautela.
Popolazione pediatrica
L'uso di Ristaben in bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto non vi sono dati
di sicurezza e di efficacia.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Generalità
Ristaben non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo I o per il trattamento della chetoacidosi
diabetica.
Ipoglicemia quando usato in associazione con altri farmaci anti-iperglicemici
Negli studi clinici di Ristaben in monoterapia o come parte di terapia di associazione con farmaci non
noti per causare ipoglicemia (ad es. metformina e/o un agonista PPARγ), l'incidenza di ipoglicemia
riportata con sitagliptin è stata simile all' incidenza nei pazienti che assumevano placebo. Quando
sitagliptin è stato aggiunto ad una sulfonilurea o ad insulina, l'incidenza di ipoglicemia è stata
superiore a quella con il placebo (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia,
può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafo
4.2).
18
Insufficienza renale
Poiché l'esperienza è limitata, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave non devono
essere trattati con Ristaben (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni di ipersensibilità
Nelle segnalazioni post-marketing sono state riportate reazioni gravi di ipersensibilità in pazienti
trattati con Ristaben. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della
cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L'insorgenza di queste reazioni si è verificata entro 3
mesi dopo l'inizio del trattamento con Ristaben, con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose.
In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, interrompere il trattamento con Ristaben, indagare sulle
altre possibili cause dell'evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo
4.8).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su sitagliptin
I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con
medicinali in somministrazione concomitante è limitato.
Metformina: la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con
sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin
in pazienti con diabete di tipo 2.
Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l'effetto di ciclosporina, un potente inibitore
della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una
singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha
aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29 % e 68 %, rispettivamente. Queste variazioni
della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di
sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con
altri inibitori della p-glicoproteina.
Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di
sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo
limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per
l'eliminazione di sitagliptin nel contesto di insufficienza renale grave o di ESRD. Per questa ragione è
possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina)
possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD.
Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati
in uno studio clinico.
Studi di transporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e OAT3. Il
trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid sebbene il rischio di
interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di
OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.
Effetti di sitagliptin su altri medicinali:
Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli
studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide,
simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa
propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore
di cationi organici (OCT).
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere
un lieve inibitore di p-glicoproteina in vivo.
19
Digossina:
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la
somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di Ristaben per 10
giorni, l'AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell'11 %, e la Cmax plasmatica è
aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati aggiustamenti di dosaggio di digossina . La
tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina
quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.
4.6
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull'uso di Ristaben in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno
mostrato tossicità riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo
non è noto.
A causa della mancanza di dati sull'uomo, Ristaben non deve essere usato in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Studi sull'animale hanno mostrato l'escrezione
di sitagliptin nel latte. Ristaben non deve essere usato durante l'allattamento.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri
e sonnolenza.
4.8
Effetti indesiderati
In 11 ampi studi clinici fino a 2 anni, più di 3.200 pazienti sono stati trattati con Ristaben 100 mg/die
da solo o in associazione con metformina, con una sulfonilurea (con o senza metformina), con insulina
(con o senza metformina), o con un agente PPARγ (con o senza metformina). Il tasso di interruzioni
dovuto ad esperienze avverse considerate correlate al farmaco in un'analisi cumulativa di 9 di questi
studi è stato dello 0,8% con 100 mg/die e 1,5% con gli altri trattamenti.
Nei pazienti trattati con sitagliptin non si è verificato un eccesso di reazioni avverse considerate
correlate al farmaco (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai controlli. In uno studio aggiuntivo
di associazione con un agente PPARγ (rosiglitazone) e metformina, nessun paziente ha dovuto
interrompere la terapia a causa di reazioni avverse considerate correlate al farmaco.
Nei pazienti trattati con sitagliptin le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in
eccesso (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto al placebo sono elencate di seguito (Tabella 1)
secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto
comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000);
e molto rare (<1/10.000).
20
Tabella 1. La frequenza di reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo
Reazione
avversa
Frequenza di reazione avversa per regime di trattamento
Sitagliptin
con
Metformina
1
Sitagliptin
con una
Sulfonilure
a2
Sitagliptin
con una
Sulfonilure
ae
Metformina
3
Tempo di
rilevazione
24 settimane
24
settimane
24
settimane
Sitagliptin
con un
Agente
PPARγ
(pioglitazone
)4
Sitagliptin
con un
Agente
PPARγ
(rosiglitazone
)e
Metformina5
Sitagliptin con
Insulina
(+/-Metformina)
24 settimane
18 settimane
24 settimane
6
Esami diagnostici
diminuzione
del glucosio
Non comune
ematico
Patologie del sistema nervoso
cefalea
sonnolenza
Comune
Comune
Non comune
Patologie gastrointestinali
diarrea
Non comune
secchezza
delle fauci
nausea
Comune
flatulenza
stipsi
dolore
addominale
Non comune
alto
vomito
Comune
Non comune
Comune
Comune
Non comune
Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia*
Comune
Molto
comune
Comune
Comune
Infezioni ed infestazioni
influenza
Comune
Comune
Patologie sistemiche
edema
periferico
Comune
Comune †
*
Negli studi clinici di Ristaben in monoterapia e di sitagliptin come parte della terapia di
associazione con metformina e/oun agente PPARγ, l'incidenza di ipoglicemia riportata con
sitagliptin è stata simile all'incidenza nei pazienti che assumevano placebo.
†
Osservato nell'analisi a 54 settimane.
1
In questo studio controllato con placebo di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l'incidenza delle reazioni avverse
considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto al trattamento
con placebo/metformina è stata del 9,3% e del 10,1%, rispettivamente.
21
In un ulteriore studio a un anno su sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in
associazione con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in
pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto a sulfonilurea/metformina è stata del 14,5% e del
30,3%, rispettivamente.
Le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati con
sitagliptin 100 mg (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con una sulfonilurea
in studi combinati di confronto fra sitagliptin/metformina e una sulfonilurea/metformina fino ad 1
anno sono le seguenti: anoressia (Disturbi del metabolismo e della nutrizione; frequenza non comune)
e calo ponderale (Esami diagnostici; frequenza non comune).
2
In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e
glimepiride a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti
trattati con sitagliptin/glimepiride rispetto ai pazienti trattati con placebo/glimepiride è stata dell'
11,3% e del 6,6%, rispettivamente.
3
In questo studio di associazione di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera con
glimepiride e metformina a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al
farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin in associazione con glimepiride/metformina rispetto ai
pazienti trattati con placebo in associazione con glimepiride/metformina è stata del 18,1% e del 7,1%,
rispettivamente.
4
In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e
pioglitazone a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei
pazienti trattati con sitagliptin/pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo/pioglitazone è stata
del 9,1% e del 9,0%, rispettivamente.
5
In questo studio di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con
rosiglitazone e metformina, che è proseguito fino a 54 settimane, l'incidenza delle reazioni avverse
considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con l'associazione di sitagliptin rispetto al
trattamento con l'associazione di placebo è stata del 15,3 % e del 10,9 %, rispettivamente. Altre
reazioni avverse considerate correlate al farmaco riportate nell'analisi a 54 settimane (frequenza
comune) verificatesi in eccesso (> 0,2 % e differenza > 1 paziente ) nei pazienti trattati con
l'associazione di sitagliptin rispetto ai pazienti trattati con l'associazione di placebo sono state: cefalea,
tosse, vomito, ipoglicemia, infezione fungina della cute, e infezione del tratto respiratorio superiore.
6
In questo studio di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera come
terapia aggiuntiva ad insulina (con o senza metformina), l'incidenza delle reazioni avverse considerate
come correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin /insulina (con o senza metformina)
rispetto al trattamento con placebo/insulina ( con o senza metformina) è stata del 15,5 % e dell' 8,5 %,
rispettivamente. In questo studio 0,9 % dei pazienti trattati con sitagliptin/insulina e 0,0 % dei pazienti
trattati con placebo/insulina hanno interrotto il trattamento per reazioni avverse considerate correlate al
farmaco.
In studi in monoterapia fino a 24 settimane con sitagliptin 100 mg da solo in monosomministrazione
giornaliera rispetto a placebo, le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in
eccesso nei pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti
trattati con placebo sono inoltre cefalea, ipoglicemia, costipazione, e capogiro.
Oltre alle esperienze avverse correlate al farmaco descritte sopra, sono state segnalate esperienze
avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate in almeno il
5% dei casi e più comunemente in pazienti trattati con Ristaben e hanno incluso infezione del tratto
respiratorio superiore e nasofaringite. Sono state segnalate ulteriori esperienze avverse
indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate più di frequente in
pazienti trattati con Ristaben (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificate con
22
un'incidenza di > 0,5% più alta con Ristaben che nel gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e
dolore alle estremità.
In uno studio aggiuntivo a 24 settimane di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera
confrontato con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei
pazienti trattati con sitagliptin rispetto ai pazienti trattati con metformina è stata rispettivamente di
5,9 % e 16,7 %, principalmente per una più alta incidenza di reazioni avverse gastrointestinali nel
gruppo metformina. In questo studio 0,6 % dei pazienti trattati con sitagliptin e 2,3 % dei pazienti
trattati con metformina hanno interrotto il trattamento per reazioni avverse considerate correlate al
farmaco.
In uno studio a 24 settimane di terapia di associazione dall'inizio con sitagliptin e metformina
somministrati due volte al giorno (sitagliptin/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg),
l'incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con
l'associazione di sitagliptin e metformina confrontata con quella dei pazienti trattati con placebo è
stata 14,0 % e 9,7 %, rispettivamente. L'incidenza globale di reazioni avverse considerate come
correlate al farmaco in pazienti trattati con l'associazione di sitagliptin e metformina è stata
paragonabile alla metformina da sola (14,0 % per ciascuna) e maggiore di sitagliptin da solo
(6,7 %), con le differenze rispetto al sitagliptin da solo principalmente dovute a reazioni avverse
gastrointestinali.
In tutti gli studi clinici è stato osservato un lieve aumento della conta dei leucociti (una differenza in
leucociti vs placebo di circa 200 cellule/microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa
6.600 cellule/microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili. Questa osservazione è stata fatta nella
maggior parte degli studi, ma non in tutti. Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene
considerata clinicamente significativa.
Con il trattamento con Ristaben non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del
tracciato ECG (incluso l'intervallo QTc).
Esperienza Post-marketing:
Nel corso dell'esperienza post-marketing sono stati segnalati i seguenti ulteriori effetti indesiderati
(frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea,
orticaria, vasculite cutanea e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson
(vedere paragrafo 4.4); pancreatite.
4.9
Sovradosaggio
Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino ad 800 mg sono
stati generalmente ben tollerati. In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non
considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg. Non vi è esperienza con
dosaggi superiori a 800 mg nell'uomo. In studi di Fase I a dosaggio multiplo, con dosaggi di sitagliptin
fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni non
sono state osservate reazioni avverse correlate con il dosaggio.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.: rimuovere il
materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un
tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.
La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa
nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione un'emodialisi
prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi
peritoneale non è nota.
23
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della DPP-4, codice ATC: A10BH01
Ristaben appartiene a una classe di farmaci antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della
dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo farmaco
può essere mediato dall'aumento dei livelli di incretine attive. Le incretine, ormoni che comprendono il
peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP),
vengono rilasciate dall'intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le
incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica
dell'omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la
sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione che
coinvolgono l'AMP ciclico. Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 in modelli
animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di
stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli più alti di insulina, l'assorbimento tissutale di
glucosio viene aumentato. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule
pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone e più alti livelli di insulina generano una ridotta
produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e
GIP sono glucosio dipendenti cosi che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il
rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1. Per
entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le
normali concentrazioni. Inoltre,il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone
all'ipoglicemia. L'attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall'enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente
le incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l'idrolisi delle incretine da parte del DPP-4,
aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i
livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in
modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, tali variazioni nei livelli
di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori
concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium. Il meccanismo glucosio-dipendente del
sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche
quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all'ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo
2 ed in soggetti normali.Sitagliptin, è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e
non inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.
In uno studio di 2 giorni effettuato in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni
del GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del
GLP-1 attivo e di quello totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto
additivo sulle concentrazioni del GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le
concentrazioni del GIP attivo.
Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in
monoterapia o in terapia di associazione (vedere Tabella 2).
Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di Ristaben in monoterapia. Il
trattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera
ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), e
di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo in due studi, uno di 18 settimane e
uno di 24 settimane. E' stato osservato miglioramento degli indicatori surrogati di funzione delle
cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina, e
le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti
frequenti.L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con Ristaben è stata simile al placebo. Il peso
corporeo nei due studi non è aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin rispetto ad una lieve
riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo.
24
In uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina
< 50 ml/min), sicurezza e tollerabilità di dosaggi ridotti di sitagliptin sono stati studiati e sono risultati
generalmente simili a quelli del placebo. Le riduzioni in HbA1C e FPG con sitagliptin rispetto a
placebo sono state inoltre generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in
pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2). Il numero di pazienti con insufficienza
renale da moderata a grave è stato troppo limitato per confermare l'uso in sicurezza di sitagliptin in
questo tipo di pazienti.
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha indotto miglioramenti significativi dei
parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia
aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone. Il
cambiamento dal basale nel peso corporeo è stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al
placebo. In questi studi c' è stata un'incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con
sitagliptin o placebo.
Uno studio controllato con placebo a 24 settimane è stato disegnato per valutare l'efficacia e la
sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto alla glimepiride da
sola o alla glimepiride in associazione con metformina. L'aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da
sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I
pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento nel peso corporeo in confronto a quelli a
cui era stato somministrato placebo.
Uno studio controllato con placebo a 54 settimane è stato disegnato per valutare l'efficacia e la
sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto all'associazione di
rosiglitazone e metformina. L'aggiunta di sitagliptin a rosiglitazone e metformina ha indotto
significativi miglioramenti nei parametri glicemici alla prima rilevazione effettuata alla Settimana 18,
con miglioramenti mantenuti fino alla fine dello studio. La variazione del peso corporeo rispetto al
basale è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli trattati con placebo (1,9 versus 1,3
kg).
Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l'efficacia e la
sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad un dosaggio stabile per
almeno 10 settimane) con o senza metformina ( almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano
insulina premiscelata, il dosaggio medio giornaliero è stato di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano
insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d'azione), il dosaggio medio giornaliero
è stato di 44,3 U/die. L'aggiunta di sitagliptin all'insulina ha indotto significativi miglioramenti nei
parametri glicemici. Non c'è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in
entrambi i gruppi.
In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, di terapia di associazione dall'inizio,
sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1000 mg due volte al
giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna
monoterapia. Il calo ponderale con l'associazione sitagliptin e metformina è stato simile a quello
osservato con la metformina da sola o con placebo; non è stata osservata variazione dal basale nei
pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia. L'incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i bracci
di trattamento.
25
Tabella 2: Risultati dell'HbA1c negli studi controllati con Placebo in Monoterapia e in Terapia di
Associazione *
Studio
HbA1c (%)
media al
basale
Cambiamento medio
della HbA1c (%) dal
basale †
Cambiamento medio corretto
per placebo della HbA1c (%)†
(95% IC)
8,0
-0,5
-0,6‡
(-0.8, -0.4)
8,0
-0,6
-0,8‡
(-1,0, -0,6)
8,0
-0,7
-0,7‡
(-0,8, -0,5)
8,1
-0,9
-0,7‡
(-0,9, -0,5)
8,4
-0,3
-0,6‡
(-0,8, -0,3)
8,3
-0,6
-0,9‡
(-1,1, -0,7)
-1,0
-0,7‡
(-0,9, -0,5)
Studi in Monoterapia
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera§
(N= 193)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera
(N= 229)
Studi con Terapia di Associazione
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con metformina
in corso
(N=453)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con pioglitazone
in corso
(N=163)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con glimepiride
in corso
(N=102)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con glimepiride
+ metformina in corso
(N=115)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con rosiglitazone
+ metformina in corso
(N=170)
Settimana 18
Settimana 54
8,8
8,8
-1,0
26
-0,8‡
(-1,0, -0,5)
Studio
HbA1c (%)
media al
basale
Cambiamento medio
della HbA1c (%) dal
basale †
Cambiamento medio corretto
per placebo della HbA1c (%)†
(95% IC)
Terapia iniziale (2 volte
al giorno) :
Sitagliptin 50 mg +
Metformina 500 mg
(N= 183).
Terapia iniziale (2 volte
al giorno) :
Sitagliptin 50 mg +
Metformina 1000 mg
(N= 178).
Sitagliptin 100 mg una
volta al giorno aggiunto
ad una terapia in corso
con insulina (+/metformina) (N=305)
8,8
-1,4
-1,6‡
(-1,8, -1,7)
8,8
-1,9
-2,1‡
(-2,3, -1,8)
8,7
-0,6¶
-0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento).
Medie dei minimi quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore di base.
p<0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione.
§
HbA1c (%) a 18 settimane.
HbA1c (%) a 24 settimane.
¶
Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di metformina alla Visita 1 (si/no), per uso di insulina alla Visita 1
[premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d'azione)], e valore basale. Trattamento per
strato (per uso di metformina e insulina) le interazioni non sono state significative (p > 0,10)
†
‡
Uno studio a 24 settimane con controllo attivo (metformina) è stato disegnato per valutare l'efficacia e
la sicurezza di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera (N=528) confrontato con
metformina (N=522) in pazienti che non avevano un adeguato controllo della glicemia con dieta ed
esercizio fisico e che non erano in terapia anti-iperglicemica (senza terapia da almeno 4 mesi). Il
dosaggio medio di metformina è stato approssimativamente di 1.900 mg al giorno. La riduzione della
HbA1c rispetto ai valori medi basali di 7,2 % è stata di -0,38 % per sitagliptin e -0,55 % per
metformina. L'incidenza globale di reazioni avverse gastrointestinali considerate correlate con il
farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin è stata del 2,7 % rispetto al 12,6 % nei pazienti trattati con
metformina. L'incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di
trattamento (sitagliptin, 1,3 %; metformina, 1,9 %). Il peso corporeo è diminuito rispetto al basale in
entrambi i gruppi (sitagliptin, -0,6 kg; metformina -1,9 kg).
In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell'aggiunta di Ristaben 100 mg in
monosomministrazione giornaliera o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico
inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c.
Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/die con circa il 40%
dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio. I pazienti nel
gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di
efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione
media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato
nei pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs +1,1 kg).
In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell'
insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L'incidenza
dell'ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel
gruppo glipizide (32,0%).
27
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin è stato assorbito
rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose,
l'AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 μM•ora, la Cmax è stata di 950 nM. La
biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%. Poiché la somministrazione concomitante con
Ristaben di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Ristaben può
essere somministrato indipendentemente dai pasti.
L'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. La dose-proporzionalità non
è stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla doseproporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di
sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in
modo reversibile è bassa (38%).
Metabolismo
Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta
una via metabolica minore. Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine. Dopo
una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di
sitagliptin. Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi
contribuiscano all'attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che
l'enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un
contributo del CYP2C8.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8,
2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della
radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana
dalla somministrazione. Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato
di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è
stata di circa 350 ml/min.
L'eliminazione di sitagliptin ha luogo principalmente attraverso l'escrezione renale e implica una
secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3
(hOAT-3) che può essere implicato nell'eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di
hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della pglicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l'eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia
ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro, sitagliptin non ha
inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 μM) o p-glicoproteina (fino a 250 μM) a
concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio clinico sitagliptin ha
avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin
potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina.
Caratteristiche dei pazienti
La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete
di tipo 2.
28
Insufficienza renale
E' stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio
ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a
individui di controllo normali sani. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in
base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e
grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.
I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle
concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani. In pazienti con insufficienza
renale moderata è stato osservato un aumento di circa due volte dell'AUC plasmatica di sitagliptin, ed
in pazienti con insufficienza renale grave e con ESDR in emodialisi è stato osservato un aumento
dell'AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo. Sitagliptin è stato rimosso
in misura limitata dall'emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare
da 4 ore post-dose). L'uso di Ristaben non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale
moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l'esperienza in questo tipo di pazienti è troppo
limitata. (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
Non è necessario aggiustamento del dosaggio per Ristaben in pazienti con insufficienza epatica lieve o
moderata (punteggio di Child-Pugh ≤ 9). Non c'è esperienza clinica in pazienti con insufficienza
epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9). Poichè tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo
per via renale, non è previsto che l'insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di
sitagliptin.
Anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all'età. L'età non ha avuto un impatto clinicamente
significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi di farmacocinetica di
popolazione di fase I e di fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni
plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi con Ristaben nei pazienti pediatrici.
Altre caratteristiche dei pazienti
Non è necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI).
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di
sitagliptin in base ai dati di un'analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un'analisi di
farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all'esposizione nell'uomo sono state
osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte
l'esposizione nell'uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l'esposizione clinica
nell'uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è
stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per l'uomo non
è nota. Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati
osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale,
quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione
dell'attività e/o postura "a gobba". A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione
sistemica nell'uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo
scheletrico da molto lieve a lieve. Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad
un'esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è stato carcinogenico
nei topi. Nei ratti vi è stato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di
esposizione sistemica pari a 58 volte l'esposizione nell'uomo. Poichè è stato mostrato che
29
l'epatotossicità è correlata con l'induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori
epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi
dosaggi elevati.
A causa dell'ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni
neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell'uomo.
In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l'accoppiamento non sono stati osservati
effetti avversi sulla fertilità.
In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell'incidenza di malformazioni delle
coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori
di 29 volte ai livelli di esposizione nell'uomo.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell'uomo è stata osservata
tossicità materna. A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza
di rischi rilevanti per la riproduzione nell'uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel
latte di ratti durante l'allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1).
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
cellulosa microcristallina (E460)
calcio idrogeno fosfato anidro (E341)
croscarmellosa sodica (E468)
magnesio stearato (E470b)
sodio stearil fumarato
Rivestimento della compressa:
polivinil alcol
macrogol 3350
talco (E553b)
titanio diossido (E171)
ferro ossido rosso (E172)
ferro ossido giallo (E172)
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
3 anni
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio). Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con
film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati
30
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/07/383/007
EU/1/07/383/008
EU/1/07/383/009
EU/1/07/383/010
EU/1/07/383/011
EU/1/07/383/012
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 21 Marzo 2007
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
31
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ristaben 100 mg compresse rivestite con film
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 100 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film (compressa)
Compressa rivestita con film beige, rotonda , con "277" su un lato.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Per pazienti con diabete mellito di tipo 2, Ristaben è indicato per migliorare il controllo glicemico:
in monoterapia
•
in pazienti non adeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico da soli e per i quali la
metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.
in duplice terapia orale in associazione con
•
metformina quando dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un
controllo adeguato della glicemia.
•
una sulfonilurea quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una
sulfonilurea da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia e quando la
metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.
•
un agonista PPARγ (es., un tiazolidinedione) quando è appropriato l'uso di un agonista
PPARγ e quando dieta ed esercizio fisico più l'agonista PPARγ da solo non forniscono un
adeguato controllo della glicemia.
in triplice terapia orale in associazione con
•
una sulfonilurea e metformina quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con
questi farmaci non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
•
un agonista PPARγ e metformina quando è appropriato l'uso di un agonista PPARγ e quando
dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi farmaci non forniscono un controllo
adeguato della glicemia.
Ristaben è anche indicato come terapia aggiuntiva all'insulina (con o senza metformina) quando dieta
ed esercizio più un dosaggio stabile di insulina non forniscono un adeguato controllo della glicemia.
32
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio di Ristaben è di 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Quando Ristaben è usato in
associazione con metformina e/o un agonista PPARγ, il dosaggio di metformina e/o dell'agonista
PPARγ deve essere mantenuto e Ristaben deve essere somministrato in concomitanza.
Quando Ristaben è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina, può essere preso in
considerazione un dosaggio più basso della sulfonilurea o dell'insulina per ridurre il rischio di
ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Se viene dimenticata una dose di Ristaben, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda.
Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.
Ristaben può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Pazienti con insufficienza renale
Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥50 ml/min, non è
richiesto aggiustamento di dosaggio per Ristaben.
L'esperienza negli studi clinici con Ristaben in pazienti con insufficienza renale moderata o grave è
limitata. L'uso di Ristaben non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere
paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica
Non è necessario aggiustamento di dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a
moderata. Ristaben non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in base all'età. Sono disponibili dati di sicurezza
limitati in pazienti di età ≥75 anni e in questi casi si deve agire con cautela.
Popolazione pediatrica
L'uso di Ristaben in bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto non vi sono dati
di sicurezza e di efficacia.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Generalità
Ristaben non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo I o per il trattamento della chetoacidosi
diabetica.
Ipoglicemia quando usato in associazione con altri farmaci anti-iperglicemici
Negli studi clinici di Ristaben in monoterapia o come parte di terapia di associazione con farmaci non
noti per causare ipoglicemia (ad es. metformina e/o un agonista PPARγ), l'incidenza di ipoglicemia
riportata con sitagliptin è stata simile all' incidenza nei pazienti che assumevano placebo. Quando
sitagliptin è stato aggiunto ad una sulfonilurea o ad insulina, l'incidenza di ipoglicemia è stata
superiore a quella con il placebo (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia,
può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafo
4.2).
33
Insufficienza renale
Poiché l'esperienza è limitata, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave non devono
essere trattati con Ristaben (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni di ipersensibilità
Nelle segnalazioni post-marketing sono state riportate reazioni gravi di ipersensibilità in pazienti
trattati con Ristaben. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della
cute inclusa la syndrome di Stevens-Johnson. L'insorgenza di queste reazioni si è verificata entro 3
mesi dopo l'inizio del trattamento con Ristaben con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose.
In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, interrompere il trattamento con Ristaben, indagare sulle
altre possibili cause dell'evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo
4.8).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su sitagliptin
I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con
prodotti medicinali in somministrazione concomitante è limitato.
Metformina: la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con
sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin
in pazienti con diabete di tipo 2.
Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l'effetto di ciclosporina, un potente inibitore
della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una
singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha
aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29 % e 68 %, rispettivamente. Queste variazioni
della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di
sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con
altri inibitori della p-glicoproteina.
Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di
sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo
limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per
l'eliminazione di sitagliptin nel contesto di insufficienza renale grave o di ESRD. Per questa ragione è
possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina)
possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD.
Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati
in uno studio clinico.
Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e OAT3. Il
trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid sebbene il rischio di
interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di
OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.
Effetti di sitagliptin su altri medicinali:
Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli
studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide,
simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa
propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore
di cationi organici (OCT).
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere
un lieve inibitore di p-glicoproteina in vivo.
34
Digossina:
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la
somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di Ristaben per 10
giorni, l'AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell'11 %, e la Cmax plasmatica è
aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati aggiustamenti di dosaggio di digossina. La
tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina
quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.
4.6
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull'uso di Ristaben in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno
mostrato tossicità riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo
non è noto.
A causa della mancanza di dati sull'uomo, Ristaben non deve essere usato in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Studi sull'animale hanno mostrato l'escrezione
di sitagliptin nel latte. Ristaben non deve essere usato durante l'allattamento.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri
e sonnolenza.
4.8
Effetti indesiderati
In 11 ampi studi clinici fino a 2 anni, più di 3.200 pazienti sono stati trattati con Ristaben 100 mg/die
da solo o in associazione con metformina, con una sulfonilurea (con o senza metformina), con insulina
(con o senza metformina), o con un agente PPARγ (con o senza metformina). Il tasso di interruzioni
dovuto ad esperienze avverse considerate correlate al farmaco in un'analisi cumulativa di 9 di questi
studi è stato dello 0,8% con 100 mg/die e 1,5% con gli altri trattamenti.
Nei pazienti trattati con sitagliptin non si è verificato un eccesso di reazioni avverse considerate
correlate al farmaco (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai controlli. In uno studio aggiuntivo
di associazione con un agente PPARγ (rosiglitazone) e metformina, nessun paziente ha dovuto
interrompere la terapia a causa di reazioni avverse considerate correlate al farmaco.
Nei pazienti trattati con sitagliptin le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in
eccesso (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto al placebo sono elencate di seguito (Tabella 1)
secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto
comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000);
e molto rare (<1/10.000).
35
Tabella 1. La frequenza di reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo
Reazione
avversa
Frequenza di reazione avversa per regime di trattamento
Sitagliptin
con
Metformina
1
Sitagliptin
con una
Sulfonilure
a2
Sitagliptin
con una
Sulfonilure
ae
Metformina
3
Tempo di
rilevazione
24 settimane
24
settimane
24
settimane
Sitagliptin
con un
Agente
PPARγ
(pioglitazone
)4
Sitagliptin
con un
Agente
PPARγ
(rosiglitazone
)e
Metformina5
Sitagliptin con
Insulina
(+/-Metformina)
24 settimane
18 settimane
24 settimane
6
Esami diagnostici
diminuzione
del glucosio
Non comune
ematico
Patologie del sistema nervoso
cefalea
sonnolenza
Comune
Comune
Non comune
Patologie gastrointestinali
diarrea
Non comune
secchezza
delle fauci
nausea
Comune
flatulenza
stipsi
dolore
addominale
Non comune
alto
vomito
Comune
Non comune
Comune
Comune
Non comune
Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia*
Comune
Molto
comune
Comune
Comune
Infezioni ed infestazioni
influenza
Comune
Comune
Patologie sistemiche
edema
periferico
Comune
Comune †
*
Negli studi clinici di Ristaben in monoterapia e di sitagliptin come parte della terapia di
associazione con metformina e/o un agente PPARγ, l'incidenza di ipoglicemia riportata con
sitagliptin è stata simile all'incidenza nei pazienti che assumevano placebo.
†
Osservato nell'analisi a 54 settimane.
1
In questo studio controllato con placebo di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l'incidenza delle reazioni avverse
36
considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto al trattamento
con placebo/metformina è stata del 9,3% e del 10,1%, rispettivamente.
In un ulteriore studio a un anno su sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in
associazione con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in
pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto a sulfonilurea/metformina è stata del 14,5% e del
30,3%, rispettivamente.
Le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati con
sitagliptin 100 mg (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con una sulfonilurea
in studi combinati di confronto fra sitagliptin/metformina e una sulfonilurea/metformina fino ad 1
anno sono le seguenti: anoressia (Disturbi del metabolismo e della nutrizione; frequenza non comune)
e calo ponderale (Esami diagnostici; frequenza non comune).
2
In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e
glimepiride a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti
trattati con sitagliptin/glimepiride rispetto ai pazienti trattati con placebo/glimepiride è stata dell'
11,3% e del 6,6%, rispettivamente.
3
In questo studio di associazione di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera con
glimepiride e metformina a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al
farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin in associazione con glimepiride/metformina rispetto ai
pazienti trattati con placebo in associazione con glimepiride/metformina è stata del 18,1% e del 7,1%,
rispettivamente.
4
In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e
pioglitazone a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei
pazienti trattati con sitagliptin/pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo/pioglitazone è stata
del 9,1% e del 9,0%, rispettivamente.
5
In questo studio di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con
rosiglitazone e metformina, che è proseguito fino a 54 settimane, l'incidenza delle reazioni avverse
considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con l'associazione di sitagliptin rispetto al
trattamento con l'associazione di placebo è stata del 15,3 % e del 10,9 %. rispettivamente. Altre
reazioni avverse considerate correlate al farmaco riportate nell'analisi a 54 settimane (frequenza
comune) verificatesi in eccesso (> 0,2 % e differenza > 1 paziente ) nei pazienti trattati con
l'associazione di sitagliptin rispetto ai pazienti trattati con l'associazione di placebo sono state: cefalea,
tosse, vomito, ipoglicemia, infezione fungina della cute, e infezione del tratto respiratorio superiore.
6
In questo studio di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera come
terapia aggiuntiva ad insulina (con o senza metformina), l'incidenza delle reazioni avverse considerate
come correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin /insulina (con o senza metformina)
rispetto al trattamento con placebo/insulina ( con o senza metformina) è stata del 15,5 % e dell' 8,5 %,
rispettivamente. In questo studio 0,9 % dei pazienti trattati con sitagliptin/insulina e 0,0 % dei pazienti
trattati con placebo/insulina hanno interrotto il trattamento per reazioni avverse considerate correlate al
farmaco.
Inoltre, in studi in monoterapia fino a 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione
giornaliera da solo rispetto a placebo, le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi
in eccesso nei pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti
trattati con placebo sono inoltre cefalea, ipoglicemia, costipazione, e capogiro.
Oltre alle esperienze avverse correlate al farmaco descritte sopra, sono state segnalate esperienze
avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate in almeno il
5% dei casi e più comunemente in pazienti trattati con Ristaben e hanno incluso infezione del tratto
respiratorio superiore e nasofaringite. Sono state segnalate ulteriori esperienze avverse
indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate più di frequente in
37
pazienti trattati con Ristaben (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificate con
un'incidenza di > 0,5% più alta con Ristaben che nel gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e
dolore alle estremità.
In uno studio aggiuntivo a 24 settimane di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera
confrontato con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei
pazienti trattati con sitagliptin rispetto ai pazienti trattati con metformina è stata rispettivamente di
5,9 % e 16,7 %, principalmente per una più alta incidenza di reazioni avverse gastrointestinali nel
gruppo metformina. In questo studio 0,6 % dei pazienti trattati con sitagliptin e 2,3 % dei pazienti
trattati con metformina hanno interrotto il trattamento per reazioni avverse considerate correlate al
farmaco.
In uno studio a 24 settimane di terapia di associazione dall'inizio con sitagliptin e metformina
somministrati due volte al giorno (sitagliptin/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg),
l'incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con
l'associazione di sitagliptin e metformina confrontata con quella dei pazienti trattati con placebo è stata
14,0 % e 9,7 %, rispettivamente. L'incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al
farmaco in pazienti trattati con l'associazione di sitagliptin e metformina è stata paragonabile alla
metformina da sola (14,0 % per ciascuna) e maggiore di sitagliptin da solo (6,7 %), con le differenze
rispetto al sitagliptin da solo principalmente dovute a reazioni avverse gastrointestinali.
In tutti gli studi clinici è stato osservato un lieve aumento della conta dei leucociti (una differenza in
leucociti vs placebo di circa 200 cellule/microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa
6.600 cellule/microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili. Questa osservazione è stata fatta nella
maggior parte degli studi, ma non in tutti. Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene
considerata clinicamente significativa.
Con il trattamento con Ristaben non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del
tracciato ECG (incluso l'intervallo QTc).
Esperienza Post-marketing:
Nel corso dell'esperienza post-marketing sono stati segnalati i seguenti ulteriori effetti indesiderati
(frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea,
orticaria, vasculite cutanea e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson
(vedere paragrafo 4.4); pancreatite.
4.9
Sovradosaggio
Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino ad 800 mg sono
stati generalmente ben tollerati. In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non
considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg. Non vi è esperienza con
dosaggi superiori a 800 mg nell'uomo. In studi di Fase I a dosaggio multiplo, con dosaggi di sitagliptin
fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni non
sono state osservate reazioni avverse correlate con il dosaggio.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.: rimuovere il
materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un
tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.
La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa
nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione un'emodialisi
prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi
peritoneale non è nota.
38
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della DPP-4, codice ATC: A10BH01
Ristaben appartiene a una classe di farmaci antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della
dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo farmaco
può essere mediato dall'aumento dei livelli di incretine attive. Le incretine, ormoni che comprendono il
peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP),
vengono rilasciate dall'intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le
incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica
dell'omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la
sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione che
coinvolgono l'AMP ciclico. Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 in modelli
animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di
stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli più alti di insulina, l'assorbimento tissutale di
glucosio viene aumentato. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule
pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone e più alti livelli di insulina generano una ridotta
produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e
GIP sono glucosio dipendenti cosi che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il
rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1. Per
entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le
normali concentrazioni. Inoltre, il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone
all'ipoglicemia. L'attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall'enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente
le incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l'idrolisi delle incretine da parte del DPP-4,
aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i
livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in
modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia , tali variazioni nei livelli
di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori
concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium. Il meccanismo glucosio-dipendente del
sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche
quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all'ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo
2 ed in soggetti normali. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e
non inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.
In uno studio di 2 giorni effettuato in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni
del GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del
GLP-1 attivo e di quello totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto
additivo sulle concentrazioni del GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le
concentrazioni del GIP attivo.
Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in
monoterapia o in terapia di associazione (vedere Tabella 2).
Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di Ristaben in monoterapia. Il
trattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg in monosomministrazione
giornaliera ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a
digiuno (FPG), e di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo in due studi, uno
di 18 settimane e uno di 24 settimane. E' stato osservato miglioramento degli indicatori surrogati di
funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto
proinsulina/insulina, e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con
campionamenti frequenti.L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con Ristaben è stata simile al
placebo. Il peso corporeo nei due studi non è aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin
rispetto ad una lieve riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo.
39
In uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina
< 50 ml/min), sicurezza e tollerabilità di dosaggi ridotti sitagliptin sono stati studiati e sono risultati
generalmente simili a quelli del placebo. Le riduzioni in HbA1C e FPG con sitagliptin rispetto a
placebo sono state inoltre generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in
pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2). Il numero di pazienti con insufficienza
renale da moderata a grave è stato troppo limitato per confermare l'uso in sicurezza di sitagliptin in
questo tipo di pazienti.
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha indotto miglioramenti significativi dei
parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia
aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone. Il
cambiamento dal basale nel peso corporeo è stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al
placebo. In questi studi c' è stata un'incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con
sitagliptin o placebo.
Uno studio controllato con placebo a 24 settimane è stato disegnato per valutare l'efficacia e la
sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto alla glimepiride da
sola o alla glimepiride in associazione con metformina. L'aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da
sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I
pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento nel peso corporeo in confronto a quelli a
cui era stato somministrato placebo.
Uno studio controllato con placebo a 54 settimane è stato disegnato per valutare l'efficacia e la
sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto all'associazione di
rosiglitazone e metformina. L'aggiunta di sitagliptin a rosiglitazone e metformina ha indotto
significativi miglioramenti nei parametri glicemici alla prima rilevazione effettuata alla Settimana 18,
con miglioramenti mantenuti fino alla fine dello studio. La variazione del peso corporeo rispetto al
basale è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli trattati con placebo (1,9 versus 1,3
kg).
Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l'efficacia e la
sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad un dosaggio stabile per
almeno 10 settimane) con o senza metformina ( almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano
insulina premiscelata, il dosaggio medio giornaliero è stato di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano
insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d'azione), il dosaggio medio giornaliero
è stato di 44,3 U/die. L'aggiunta di sitagliptin all'insulina ha indotto significativi miglioramenti nei
parametri glicemici. Non c'è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in
entrambi i gruppi.
In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, di terapia di associazione dall'inizio,
sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1000 mg due volte al
giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna
monoterapia. Il calo ponderale con l'associazione sitagliptin e metformina è stato simile a quello
osservato con la metformina da sola o con placebo; non è stata osservata variazione dal basale nei
pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia. L'incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i bracci
di trattamento.
40
Tabella 2: Risultati dell'HbA1c negli studi controllati con Placebo in Monoterapia e in Terapia di
Associazione *
Studio
HbA1c (%)
Cambiamento medio
Cambiamento medio corretto
media al
della HbA1c (%) dal
per placebo della HbA1c (%)†
†
basale
basale
(95% IC)
Studi in Monoterapia
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera§
(N= 193)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera
(N= 229)
8,0
-0,5
-0,6‡
(-0.8, -0.4)
8,0
-0,6
-0,8‡
(-1,0, -0,6)
8,0
-0,7
-0,7‡
(-0,8, -0,5)
8,1
-0,9
-0,7‡
(-0,9, -0,5)
8,4
-0,3
-0,6‡
(-0,8, -0,3)
8,3
-0,6
-0,9‡
(-1,1, -0,7)
-1,0
-0,7‡
(-0,9, -0,5)
Studi con Terapia di Associazione
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con metformina
in corso
(N=453)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con pioglitazone
in corso
(N=163)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con glimepiride
in corso
(N=102)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con glimepiride
+ metformina in corso
(N=115)
Sitagliptin 100 mg in
monosomministrazione
giornaliera aggiunto a
terapia con rosiglitazone
+ metformina in corso
(N=170)
Settimana 18
Settimana 54
8,8
8,8
-1,0
41
-0,8‡
(-1,0, -0,5)
Studio
HbA1c (%)
media al
basale
Cambiamento medio
della HbA1c (%) dal
basale †
Cambiamento medio corretto
per placebo della HbA1c (%)†
(95% IC)
Terapia iniziale (2 volte
al giorno) :
Sitagliptin 50 mg +
Metformina 500 mg
(N= 183).
Terapia iniziale (2 volte
al giorno) :
Sitagliptin 50 mg +
Metformina 1000 mg
(N= 178).
Sitagliptin 100 mg una
volta al giorno aggiunto
ad una terapia in corso
con insulina (+/metformina) (N=305)
8,8
-1,4
-1,6‡
(-1,8, -1,7)
8,8
-1,9
-2,1‡
(-2,3, -1,8)
8,7
-0,6¶
-0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento).
Medie dei minimi quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore di base.
p<0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione.
§
HbA1c (%) a 18 settimane.
HbA1c (%) a 24 settimane.
¶
Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di metformina alla Visita 1 (si/no), per uso di insulina alla Visita 1
[premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d'azione)], e valore basale. Trattamento per
strato (per uso di metformina e insulina) le interazioni non sono state significative (p > 0,10)
†
‡
Uno studio a 24 settimane con controllo attivo (metformina) è stato disegnato per valutare l'efficacia e
la sicurezza di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera (N=528) confrontato con
metformina (N=522) in pazienti che non avevano un adeguato controllo della glicemia con dieta ed
esercizio fisico e che non erano in terapia anti-iperglicemica (senza terapia da almeno 4 mesi). Il
dosaggio medio di metformina è stato approssimativamente di 1.900 mg al giorno. La riduzione della
HbA1c rispetto ai valori medi basali di 7,2 % è stata di -0,38 % per sitagliptin e -0,55 % per
metformina. L'incidenza globale di reazioni avverse gastrointestinali considerate correlate con il
farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin è stata del 2,7 % rispetto al 12,6 % nei pazienti trattati con
metformina. L'incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di
trattamento (sitagliptin, 1,3 %; metformina, 1,9 %). Il peso corporeo è diminuito rispetto al basale in
entrambi i gruppi (sitagliptin, -0,6 kg; metformina -1,9 kg).
In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell'aggiunta di Ristaben 100 mg in
monosomministrazione giornaliera o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico
inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c.
Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/die con circa il 40%
dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio. I pazienti nel
gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di
efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione
media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato
nei pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs +1,1 kg).
In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell'
insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L'incidenza
dell'ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel
gruppo glipizide (32,0%).
42
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin è stato assorbito
rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose,
l'AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8.52 μM•ora, la Cmax è stata di 950 nM. La
biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%. Poiché la somministrazione concomitante con
Ristaben di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Ristaben può
essere somministrato indipendentemente dai pasti.
L'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. La dose-proporzionalità non
è stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla doseproporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di
sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in
modo reversibile è bassa (38%).
Metabolismo
Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta
una via metabolica minore. Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine. Dopo
una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di
sitagliptin. Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi
contribuiscano all'attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che
l'enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un
contributo del CYP2C8.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8,
2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della
radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana
dalla somministrazione. Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato
di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è
stata di circa 350 ml/min.
L'eliminazione di sitagliptin ha luogo principalmente attraverso l'escrezione renale e implica una
secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3
(hOAT-3) che può essere implicato nell'eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di
hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della pglicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l'eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia
ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro, sitagliptin non ha
inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 μM) o p-glicoproteina (fino a 250 μM) a
concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio clinico sitagliptin ha
avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin
potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina.
Caratteristiche dei pazienti
La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete
di tipo 2.
43
Insufficienza renale
E' stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio
ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a
individui di controllo normali sani. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in
base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e
grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.
I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle
concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani. In pazienti con insufficienza
renale moderata è stato osservato un aumento di circa due volte dell'AUC plasmatica di sitagliptin, ed
in pazienti con insufficienza renale grave e con ESDR in emodialisi è stato osservato un aumento
dell'AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo. Sitagliptin è stato rimosso
in misura limitata dall'emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare
da 4 ore post-dose). L'uso di Ristaben non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale
moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l'esperienza in questo tipo di pazienti è troppo
limitata(vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
Non è necessario aggiustamento del dosaggio per Ristaben in pazienti con insufficienza epatica lieve o
moderata (punteggio di Child-Pugh ≤ 9). Non c'è esperienza clinica in pazienti con insufficienza
epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9). Poichè tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo
per via renale, non è previsto che l'insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di
sitagliptin.
Anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all'età. L'età non ha avuto un impatto clinicamente
significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi di farmacocinetica di
popolazione di fase I e di fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni
plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi con Ristaben nei pazienti pediatrici.
Altre caratteristiche dei pazienti
Non è necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI).
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di
sitagliptin in base ai dati di un'analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un'analisi di
farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all'esposizione nell'uomo sono state
osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte
l'esposizione nell'uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l'esposizione clinica
nell'uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è
stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per l'uomo non
è nota. Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati
osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale,
quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione
dell'attività e/o postura "a gobba". A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione
sistemica nell'uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo
scheletrico da molto lieve a lieve. Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad
un'esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è stato carcinogenico
nei topi. Nei ratti vi è stato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di
esposizione sistemica pari a 58 volte l'esposizione nell'uomo. Poichè è stato mostrato che
44
l'epatotossicità è correlata con l'induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori
epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi
dosaggi elevati.
A causa dell'ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni
neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell'uomo.
In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l'accoppiamento non sono stati osservati
effetti avversi sulla fertilità.
In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell'incidenza di malformazioni delle
coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori
di 29 volte ai livelli di esposizione nell'uomo.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell'uomo è stata osservata
tossicità materna. A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza
di rischi rilevanti per la riproduzione nell'uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel
latte di ratti durante l'allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1).
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
cellulosa microcristallina (E460)
calcio idrogeno fosfato anidro (E341)
croscarmellosa sodica (E468)
magnesio stearato (E470b)
sodio stearil fumarato
Rivestimento della compressa:
polivinil alcol
macrogol 3350
talco (E553b)
titanio diossido (E171)
ferro ossido rosso (E172)
ferro ossido giallo (E172)
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
3 anni
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio). Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con
film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati
45
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
EU/0/00/000/000
9.
10.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
46
ALLEGATO II
A.
TITOLARE(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA
PRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI
LOTTI
B.
CONDIZIONI DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
47
A.
TITOLARE(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I)
DEL RILASCIO DEI LOTTI
Nome ed indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia 21
IT-27100 Pavia
Italia
B.
•
CONDIZIONI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
•
CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED
EFFICACE DEL MEDICINALE
Non pertinente.
•
ALTRE CONDIZIONI
Sistema di Farmacovigilanza
Il Titolare della Autorizzazione all' Immissione in Commercio deve assicurare che il sistema di
farmacovigilanza, come descritto nella versione 6.0 (del 22 Giugno 2009) presentata nel Modulo 1.8.1
della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio ed in ogni successivo aggiornamento,
esista e sia operativo precedentemente e per tutto il tempo in cui il farmaco è sul mercato.
Piano di Gestione del Rischio
Il titolare della Autorizzazione all' Immissione in Commercio si impegna ad effettuare gli studi e
ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel Piano di Farmacovigilanza, come concordato nella
versione 2.0 del Piano di Gestione del Rischio (RMP) descritto nel Modulo 1.8.2 della domanda di
autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP
concordato dal CHMP.
In accordo con la linea guida del CHMP sui Sistemi di Gestione del Rischio sui farmaci per uso
umano, il RMP aggiornato deve essere presentato nello stesso momento della presentazione del
Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR) successivo.
In aggiunta, un RMP aggiornato deve essere presentato:
- Quando viene ricevuta una nuova informazione che possa avere impatto sulle attuali Specifiche
di Sicurezza, sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio
- Entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo stabilito (farmacovigilanza o
minimizzazione del rischio)
- A seguito di richiesta dell'EMEA
PSUR
Il ciclo degli PSUR di Ristaben corrisponderà a quello attribuito al prodotto di riferimento, Januvia,
fino a quando altrimenti specificato.
48
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
49
A. ETICHETTATURA
50
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
Astuccio per Ristaben 25 mg compresse rivestite con film
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ristaben 25 mg compresse rivestite con film
Sitagliptin
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato equivalente a 25 mg di sitagliptin.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
14 compresse rivestite con film
28 compresse rivestite con film
56 compresse rivestite con film
84 compresse rivestite con film
98 compresse rivestite con film
50 x 1 compresse rivestite con film
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
51
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000 14 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 28 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 56 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 84 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 98 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 50 x 1 compresse rivestite con film
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Ristaben 25 mg
52
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
Blister per Ristaben 25 mg compresse rivestite con film
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ristaben 25 mg compresse
Sitagliptin
2.
NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
MSD
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
ALTRO
53
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
Astuccio per Ristaben 50 mg compresse rivestite con film
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ristaben 50 mg compresse rivestite con film
Sitagliptin
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato equivalente a 50 mg di sitagliptin.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
14 compresse rivestite con film
28 compresse rivestite con film
56 compresse rivestite con film
84 compresse rivestite con film
98 compresse rivestite con film
50 x 1 compresse rivestite con film
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
54
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000 14 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 28 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 56 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 84 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 98 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 2 50 x 1 compresse rivestite con film
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Ristaben 50 mg
55
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
Blister per Ristaben 50 mg compresse rivestite con film
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ristaben 50 mg compresse
Sitagliptin
2.
NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
MSD
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
ALTRO
56
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
Astuccio per Ristaben 100 mg compresse rivestite con film
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ristaben 100 mg compresse rivestite con film
Sitagliptin
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato equivalente a 100 mg di sitagliptin.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
14 compresse rivestite con film
28 compresse rivestite con film
56 compresse rivestite con film
84 compresse rivestite con film
98 compresse rivestite con film
50 x 1 compresse rivestite con film
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
57
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000 14 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 28 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 56 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 84 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 98 compresse rivestite con film
EU/0/00/000/000 50 x 1 compresse rivestite con film
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
Ristaben 100 mg
58
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
Blister per Ristaben 100 mg compresse rivestite con film
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ristaben 100 mg compresse
Sitagliptin
2.
NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
MSD
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.
4.
NUMERO DI LOTTO
Lot
5.
ALTRO
59
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
60
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Ristaben 25 mg compresse rivestite con film
Sitagliptin
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per
altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali
ai suoi.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos'è Ristaben e a che cosa serve
2.
Prima di prendere Ristaben
3.
Come prendere Ristaben
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Ristaben
6.
Altre informazioni
1.
CHE COS'È RISTABEN E A CHE COSA SERVE
Ristaben appartiene ad una classe di farmaci che si prendono per bocca detti DPP-4 inibitori
(dipeptidil peptidasi-4 inibitori) che abbassano i livelli dello zucchero nel sangue nei pazienti con
diabete mellito di tipo 2. Il diabete mellito di tipo 2 viene anche detto diabete mellito non insulinodipendente, o DMNID.
Ristaben aiuta a migliorare i livelli di insulina dopo i pasti e diminuisce la quantità di zucchero
prodotta dall'organismo. E' improbabile che causi un abbassamento del normale livello dello zucchero
nel sangue perché non funziona quando il livello dello zucchero nel sangue è basso. Comunque,
quando Ristaben è usato in associazione con un farmaco della classe delle sulfoniluree o con insulina,
può verificarsi un basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia).
Il medico ha prescritto Ristaben per aiutarla ad abbassare lo zucchero nel sangue, che è troppo alto a
causa del diabete di tipo 2. Ristaben può essere usato da solo o insieme ad altri farmaci (insulina,
metformina, sulfonilurea, o glitazoni) che abbassano lo zucchero nel sangue, che lei può stare già
prendendo per il suo diabete insieme ad un programma di dieta ed esercizio fisico.
Cos'e' il diabete di tipo 2?
Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui l'organismo non produce abbastanza insulina, e l'insulina
prodotta dall'organismo non funziona bene come dovrebbe. L'organismo può anche produrre troppo
zucchero. Quando questo accade, lo zucchero (glucosio) si accumula nel sangue. Questo può portare a
problemi medici seri come malattie del cuore, malattie del rene, cecità e amputazioni.
2.
PRIMA DI PRENDERE RISTABEN
Non prenda Ristaben
Se è allergico (ipersensibile) a sitagliptin o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Ristaben.
Faccia attenzione con Ristaben soprattutto
Informi il medico se ha o ha avuto:
diabete di tipo 1
61
-
chetoacidosi diabetica (una complicazione del diabete con elevato livello di zucchero nel
sangue, perdita rapida di peso corporeo, nausea o vomito)
e problemi renali, o qualsiasi problema medico presente o passato. Se ha problemi renali
Ristaben può non essere il farmaco adatto a lei.
una reazione allergica a Ristaben.
Se lei sta assumendo una sulfonilurea o insulina con Ristaben può avere un basso livello di zucchero
nel sangue. Il medico può ridurre la dose della sua terapia con sulfonilurea o con insulina.
Uso di Ristaben con altri medicinali
Ristaben può essere preso con la maggior parte dei farmaci. Informi il medico o il farmacista se sta
assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione
medica, e gli integratori a base di piante medicinali.
Uso di Ristaben con cibi e bevande
Può prendere Ristaben con o senza cibo o bevande.
Gravidanza e allattamento
Le donne incinte o che hanno pianificato una gravidanza devono consultare il medico prima di
prendere Ristaben. Non si deve usare Ristaben durante la gravidanza.
Non si sa se Ristaben passa nel latte materno. Non deve usare Ristaben se sta allattando o pensa che
dovrà allattare.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non si prevede che Ristaben possa influire sulla guida o sull'utilizzo di macchinari. Quando si guida o
si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.
3.
COME PRENDERE RISTABEN
Prenda Ristaben seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare il medico
o il farmacista.
Il dosaggio abituale è:
− una compressa rivestita con film da 100 mg
− una volta al giorno
− per bocca
Il medico può prescrivere Ristaben da solo o insieme ad altri farmaci che abbassano lo zucchero nel
sangue.
Continui a prendere Ristaben fino a quando il medico lo prescrive in modo che lei possa continuare a
controllare il suo livello di zucchero nel sangue.
Dieta ed esercizio fisico possono aiutare il suo organismo ad utilizzare meglio lo zucchero nel sangue.
E' importante continuare la dieta e svolgere l'esercizio fisico e seguire il programma di perdita di peso
raccomandati dal medico mentre si prende Ristaben.
Se prende più Ristaben di quanto deve
Se prende più Ristaben di quello che le è stato prescritto, contatti immediatamente il medico.
62
Se dimentica di prendere Ristaben
Se salta una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Se non se lo ricorda fino a quando deve
prendere la dose successiva, salti la dose che aveva dimenticato e continui con il dosaggio normale.
Non prenda una dose doppia di Ristaben.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Ristaben può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Effetti indesiderati molto comuni (in più 1 su 10 pazienti)
Effetti indesiderati comuni (in meno di 1 su 10 pazienti ma in più di 1 su 100 pazienti)
Effetti indesiderati non comuni (in meno di 1 su 100 pazienti ma in più di 1 su 1.000 pazienti)
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati in seguito all'aggiunta di sitagliptin alla
metformina:
Comuni: nausea.
Non comuni: perdita di peso, perdita di appetito, dolore addominale, diarrea, basso livello di zucchero
nel sangue, sonnolenza.
Alcuni pazienti hanno riportato disturbo gastrico quando iniziavano insieme sitagliptin e metformina
nell'ambito della terapia di associazione.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con una sulfonilurea:
Comuni: basso livello di zucchero nel sangue
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con una sulfonilurea e metformina:
Molto comuni: basso livello di zucchero nel sangue.
Comuni: stitichezza.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben e pioglitazone:
Comuni: basso livello di zucchero nel sangue e flatulenza (produzione di gas intestinali). Alcuni
pazienti hanno inoltre segnalato gonfiore dei piedi durante la terapia con Ristaben e pioglitazone.
Questi effetti indesiderati possono essere osservati con sitagliptin e qualsiasi glitazone (es.:
rosiglitazone).
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con rosiglitazone e metformina:
Comuni: mal di testa, tosse, diarrea, vomito, basso livello di zucchero nel sangue, infezione fungina
della cute, infezione del tratto respiratorio superiore, gonfiore delle mani o delle gambe.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con insulina (con o senza metformina):
Comuni: mal di testa, basso livello di zucchero nel sangue e influenza
Non comuni: bocca secca, stitichezza
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben da solo:
Comuni: basso livello di zucchero nel sangue, mal di testa.
Non comuni: capogiro, stitichezza.
Alcuni pazienti hanno inoltre segnalato i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento con
Ristaben:
Comuni: infezione del tratto respiratorio superiore, naso chiuso o raffreddore e mal di gola,
osteoartrite, dolore alle braccia o alle gambe.
63
Nel corso dell'esperienza post-marketing sono stati segnalati anche i seguenti effetti collaterali
(frequenza sconosciuta): reazioni allergiche che possono essere gravi incluse eruzione cutanea,
orticaria, e gonfiore del volto, delle labbra, della lingua e della gola che può causare difficoltà a
respirare o ad inghiottire. Se ha una reazione allergica, smetta di prendere Ristaben e contatti subito il
medico. Il medico può prescrivere un farmaco per trattare la reazione allergica ed un farmaco
differente per il diabete. È stata segnalata anche infiammazione del pancreas.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE RISTABEN
Tenere Ristaben fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Non usi Ristaben dopo la data di scadenza che è riportata sul blister e sull'astuccio. La data di scadenza
si riferisce all’ultimo giorno del mese.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Ristaben
-
La sostanza attiva è sitagliptin. Ogni compressa rivestita con film contiene sitagliptin fosfato
monoidrato, equivalente a sitagliptin 25 mg.
-
Gli altri ingredienti sono: cellulosa microcristallina (E460), calcio idrogeno fosfato anidro
(E341), croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato (E470b), e sodio stearil fumarato. Il
rivestimento della compressa contiene: polivinil alcol, macrogol 3350, talco (E553b), titanio
diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), e ferro ossido giallo (E172).
Descrizione dell’aspetto di Ristaben e contenuto della confezione
Compresse rivestite con film rotonde, rosa con “221” su un lato.
Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio). Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con
film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati.
E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
64
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
Il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio è:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
Il Produttore è:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21
27100 - Pavia
Italia
Per ulteriori informazioni su Ristaben, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione
all’immissione in commercio:
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Tél/Tel: +32 (0) 800 38693
[email protected]
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Tél: +32 (0) 800 38693
[email protected]
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3740
[email protected]
Magyarország
MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00
[email protected]
Česká republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111
[email protected]
Malta
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited
Tel: +357 22866700
[email protected]
Ċipru
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Tlf: +45 43 28 77 66
[email protected]
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +31 (0) 23 5153153
[email protected]
Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
[email protected]
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
[email protected]
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 613 9750
[email protected]
Österreich
Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
[email protected]
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +3 0210 80091 11
[email protected]
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
[email protected]
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
[email protected]
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
[email protected]
65
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
[email protected]
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
[email protected]
Ireland
Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
[email protected]
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
[email protected]
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
[email protected]
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010
[email protected]
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911
[email protected]
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
[email protected]
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited
Τηλ: +357 22866700
[email protected]
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 8 626 1400
[email protected]
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”
Tel: +371 7364 224
[email protected]
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
[email protected]
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme”
Tel.: +370 5 278 02 47
[email protected]
Questo foglio illustrativo è stato approvato l’ultima volta il
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
66
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Ristaben 50 mg compresse rivestite con film
Sitagliptin
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per
altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali
ai suoi.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos'è Ristaben e a che cosa serve
2.
Prima di prendere Ristaben
3.
Come prendere Ristaben
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Ristaben
6.
Altre informazioni
1.
CHE COS'È RISTABEN E A CHE COSA SERVE
Ristaben appartiene ad una classe di farmaci che si prendono per bocca detti DPP-4 inibitori
(dipeptidil peptidasi-4 inibitori) che abbassano i livelli dello zucchero nel sangue nei pazienti con
diabete mellito di tipo 2. Il diabete mellito di tipo 2 viene anche detto diabete mellito non insulinodipendente, o DMNID.
Ristaben aiuta a migliorare i livelli di insulina dopo i pasti e diminuisce la quantità di zucchero
prodotta dall'organismo. E' improbabile che causi un abbassamento del normale livello dello zucchero
nel sangue perché non funziona quando il livello dello zucchero nel sangue è basso. Comunque,
quando Ristaben è usato in associazione con un farmaco della classe delle sulfoniluree o con insulina,
può verificarsi un basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia).
Il medico ha prescritto Ristaben per aiutarla ad abbassare lo zucchero nel sangue, che è troppo alto a
causa del diabete di tipo 2. Ristaben può essere usato da solo o insieme ad altri farmaci (insulina,
metformina, sulfonilurea, o glitazoni) che abbassano lo zucchero nel sangue, che lei può stare già
prendendo per il suo diabete insieme ad un programma di dieta ed esercizio fisico.
Cos'e' il diabete di tipo 2?
Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui l'organismo non produce abbastanza insulina, e l'insulina
prodotta dall'organismo non funziona bene come dovrebbe. L'organismo può anche produrre troppo
zucchero. Quando questo accade, lo zucchero (glucosio) si accumula nel sangue. Questo può portare a
problemi medici seri come malattie del cuore, malattie del rene, cecità e amputazioni.
2.
PRIMA DI PRENDERE RISTABEN
Non prenda Ristaben
Se è allergico (ipersensibile) a sitagliptin o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Ristaben.
Faccia attenzione con Ristaben soprattutto
Informi il medico se ha o ha avuto:
diabete di tipo 1
67
-
chetoacidosi diabetica (una complicazione del diabete con elevato livello di zucchero nel
sangue, perdita rapida di peso corporeo, nausea o vomito)
e problemi renali, o qualsiasi problema medico presente o passato. Se ha problemi renali
Ristaben può non essere il farmaco adatto a lei.
una reazione allergica a Ristaben.
Se lei sta assumendo una sulfonilurea o insulina con Ristaben può avere un basso livello di zucchero
nel sangue. Il medico può ridurre la dose della sua terapia con sulfonilurea o con insulina.
Uso di Ristaben con altri medicinali
Ristaben può essere preso con la maggior parte dei farmaci. Informi il medico o il farmacista se sta
assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione
medica, e gli integratori a base di piante medicinali.
Uso di Ristaben con cibi e bevande
Può prendere Ristaben con o senza cibo o bevande.
Gravidanza e allattamento
Le donne incinte o che hanno pianificato una gravidanza devono consultare il medico prima di
prendere Ristaben. Non si deve usare Ristaben durante la gravidanza.
Non si sa se Ristaben passa nel latte materno. Non deve usare Ristaben se sta allattando o pensa che
dovrà allattare.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non si prevede che Ristaben possa influire sulla guida o sull'utilizzo di macchinari. Quando si guida o
si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.
3.
COME PRENDERE RISTABEN
Prenda Ristaben seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare il medico
o il farmacista.
Il dosaggio abituale è:
− una compressa rivestita con film da 100 mg
− una volta al giorno
− per bocca
Il medico può prescrivere Ristaben da solo o insieme ad altri farmaci che abbassano lo zucchero nel
sangue.
Continui a prendere Ristaben fino a quando il medico lo prescrive in modo che lei possa continuare a
controllare il suo livello di zucchero nel sangue.
Dieta ed esercizio fisico possono aiutare il suo organismo ad utilizzare meglio lo zucchero nel sangue.
E' importante continuare la dieta e svolgere l'esercizio fisico e seguire il programma di perdita di peso
raccomandati dal medico mentre si prende Ristaben.
Se prende più Ristaben di quanto deve
Se prende più Ristaben di quello che le è stato prescritto, contatti immediatamente il medico.
68
Se dimentica di prendere Ristaben
Se salta una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Se non se lo ricorda fino a quando deve
prendere la dose successiva, salti la dose che aveva dimenticato e continui con il dosaggio normale.
Non prenda una dose doppia di Ristaben.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Ristaben può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Effetti indesiderati molto comuni (in più 1 su 10 pazienti)
Effetti indesiderati comuni (in meno di 1 su 10 pazienti ma in più di 1 su 100 pazienti)
Effetti indesiderati non comuni (in meno di 1 su 100 pazienti ma in più di 1 su 1.000 pazienti)
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati in seguito all'aggiunta del sitagliptin alla
metformina:
Comuni: nausea.
Non comuni: perdita di peso, perdita di appetito, dolore addominale, diarrea, basso livello di zucchero
nel sangue, sonnolenza.
Alcuni pazienti hanno riportato disturbo gastrico quando iniziavano insieme sitagliptin e metformina
nell'ambito della terapia di associazione.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con una sulfonilurea:
Comuni: basso livello di zucchero nel sangue.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con una sulfonilurea e metformina:
Molto comuni: basso livello di zucchero nel sangue.
Comuni: stitichezza.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben e pioglitazone:
Comuni: basso livello di zucchero nel sangue e flatulenza (produzione di gas intestinali). Alcuni
pazienti hanno inoltre segnalato gonfiore dei piedi durante la terapia con Ristaben e pioglitazone.
Questi effetti indesiderati possono essere osservati con sitagliptin e qualsiasi glitazone (es.:
rosiglitazone).
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con rosiglitazone e metformina:
Comuni: mal di testa, tosse, diarrea, vomito, basso livello di zucchero nel sangue, infezione fungina
della cute, infezione del tratto respiratorio superiore, gonfiore delle mani o delle gambe.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con insulina (con o senza metformina):
Comuni: mal di testa, basso livello di zucchero nel sangue e influenza
Non comuni: bocca secca, stitichezza
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben da solo:
Comuni: basso livello di zucchero nel sangue, mal di testa.
Non comuni: capogiro, stitichezza.
Alcuni pazienti hanno inoltre segnalato i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento con
Ristaben:
69
Comuni: infezione del tratto respiratorio superiore, naso chiuso o raffreddore e mal di gola osteoartrite,
dolore alle braccia o alle gambe.
Nel corso dell'esperienza post-marketing sono stati segnalati anche i seguenti effetti collaterali
(frequenza sconosciuta): reazioni allergiche che possono essere gravi incluse eruzione cutanea,
orticaria, e gonfiore del volto, delle labbra, della lingua e della gola che può causare difficoltà a
respirare o ad inghiottire. Se ha una reazione allergica, smetta di prendere Ristaben e contatti subito il
medico. Il medico può prescrivere un farmaco per trattare la reazione allergica ed un farmaco
differente per il diabete. È stata segnalata anche infiammazione del pancreas.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE RISTABEN
Tenere Ristaben fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Non usi Ristaben dopo la data di scadenza che è riportata sul blister e sull'astuccio. La data di scadenza
si riferisce all’ultimo giorno del mese.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Ristaben
-
La sostanza attiva è sitagliptin. Ogni compressa rivestita con film contiene sitagliptin fosfato
monoidrato, equivalente a sitagliptin 50 mg.
-
Gli altri ingredienti sono: cellulosa microcristallina (E460), calcio idrogeno fosfato anidro
(E341), croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato (E470b), e sodio stearil fumarato. Il
rivestimento della compressa contiene: polivinil alcol, macrogol 3350, talco (E553b), titanio
diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), e ferro ossido giallo (E172).
Descrizione dell’aspetto di Ristaben e contenuto della confezione
Compresse rivestite con film rotonde, beige chiaro con “112”su un lato.
Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio). Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con
film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati.
E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
70
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
Il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio è:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
Il Produttore è:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21
27100 - Pavia
Italia
Per ulteriori informazioni su Ristaben, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione
all’immissione in commercio:
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Tél/Tel: +32 (0) 800 38693
[email protected]
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Tél: +32 (0) 800 38693
[email protected]
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3740
[email protected]
Magyarország
MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00
[email protected]
Česká republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111
[email protected]
Malta
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited
Tel: +357 22866700
[email protected]
Ċipru
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Tlf: +45 43 28 77 66
[email protected]
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +31 (0) 23 5153153
[email protected]
Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
[email protected]
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
[email protected]
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 613 9750
[email protected]
Österreich
Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
[email protected]
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +3 0210 80091 11
[email protected]
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
[email protected]
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
[email protected]
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
[email protected]
71
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
[email protected]
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
[email protected]
Ireland
Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
[email protected]
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
[email protected]
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
[email protected]
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010
[email protected]
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911
[email protected]
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
[email protected]
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited
Τηλ: +357 22866700
[email protected]
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 8 626 1400
[email protected]
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”
Tel: +371 7364 224
[email protected]
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
[email protected]
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme”
Tel.: +370 5 278 02 47
[email protected]
Questo foglio illustrativo è stato approvato l’ultima volta il
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
72
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Ristaben 100 mg compresse rivestite con film
Sitagliptin
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per
altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali
ai suoi.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos'è Ristaben e a che cosa serve
2.
Prima di prendere Ristaben
3.
Come prendere Ristaben
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Ristaben
6.
Altre informazioni
1.
CHE COS'È RISTABEN E A CHE COSA SERVE
Ristaben appartiene ad una classe di farmaci che si prendono per bocca detti DPP-4 inibitori
(dipeptidil peptidasi-4 inibitori) che abbassano i livelli dello zucchero nel sangue nei pazienti con
diabete mellito di tipo 2. Il diabete mellito di tipo 2 viene anche detto diabete mellito non insulinodipendente, o DMNID.
Ristaben aiuta a migliorare i livelli di insulina dopo i pasti e diminuisce la quantità di zucchero
prodotta dall'organismo. E' improbabile che causi un abbassamento del normale livello dello zucchero
nel sangue perché non funziona quando il livello dello zucchero nel sangue è basso. Comunque,
quando Ristaben è usato in associazione con un farmaco della classe delle sulfoniluree o con insulina,
può verificarsi un basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia).
Il medico ha prescritto Ristaben per aiutarla ad abbassare lo zucchero nel sangue, che è troppo alto a
causa del diabete di tipo 2. Ristaben può essere usato da solo o insieme ad altri farmaci (insulina,
metformina, sulfonilurea, o glitazoni) che abbassano lo zucchero nel sangue, che lei può stare già
prendendo per il suo diabete insieme ad un programma di dieta ed esercizio fisico.
Cos'e' il diabete di tipo 2?
Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui l'organismo non produce abbastanza insulina, e l'insulina
prodotta dall'organismo non funziona bene come dovrebbe. L'organismo può anche produrre troppo
zucchero. Quando questo accade, lo zucchero (glucosio) si accumula nel sangue. Questo può portare a
problemi medici seri come malattie del cuore, malattie del rene, cecità e amputazioni.
2.
PRIMA DI PRENDERE RISTABEN
Non prenda Ristaben
Se è allergico (ipersensibile) a sitagliptin o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Ristaben.
73
Faccia attenzione con Ristaben soprattutto
Informi il medico se ha o ha avuto:
diabete di tipo 1
chetoacidosi diabetica (una complicazione del diabete con elevato livello di zucchero nel
sangue, perdita rapida di peso corporeo, nausea o vomito)
e problemi renali, o qualsiasi problema medico presente o passato. Se ha problemi renali
Ristaben può non essere il farmaco adatto a lei.
una reazione allergica a Ristaben.
Se lei sta assumendo una sulfonilurea o insulina con Ristaben può avere un basso livello di zucchero
nel sangue. Il medico può ridurre la dose della sua terapia con sulfonilurea o con insulina.
Uso di Ristaben con altri medicinali
Ristaben può essere preso con la maggior parte dei farmaci. Informi il medico o il farmacista se sta
assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione
medica, e gli integratori a base di piante medicinali.
Uso di Ristaben con cibi e bevande
Può prendere Ristaben con o senza cibo o bevande.
Gravidanza e allattamento
Le donne incinte o che hanno pianificato una gravidanza devono consultare il medico prima di
prendere Ristaben. Non si deve usare Ristaben durante la gravidanza.
Non si sa se Ristaben passa nel latte materno. Non deve usare Ristaben se sta allattando o pensa che
dovrà allattare.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non si prevede che Ristaben possa influire sulla guida o sull'utilizzo di macchinari. Quando si guida o
si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.
3.
COME PRENDERE RISTABEN
Prenda Ristaben seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare il medico
o il farmacista.
Il dosaggio abituale è:
− una compressa rivestita con film da 100 mg
− una volta al giorno
− per bocca
Il medico può prescrivere Ristaben da solo o insieme ad altri farmaci che abbassano lo zucchero nel
sangue.
Continui a prendere Ristaben fino a quando il medico lo prescrive in modo che lei possa continuare a
controllare il suo livello di zucchero nel sangue.
Dieta ed esercizio fisico possono aiutare il suo organismo ad utilizzare meglio lo zucchero nel sangue.
E' importante continuare la dieta e svolgere l'esercizio fisico e seguire il programma di perdita di peso
raccomandati dal medico mentre si prende Ristaben.
74
Se prende più Ristaben di quanto deve
Se prende più Ristaben di quello che le è stato prescritto, contatti immediatamente il medico.
Se dimentica di prendere Ristaben
Se salta una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Se non se lo ricorda fino a quando deve
prendere la dose successiva, salti la dose che aveva dimenticato e continui con il dosaggio normale.
Non prenda una dose doppia di Ristaben.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Ristaben può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Effetti indesiderati molto comuni (in più 1 su 10 pazienti)
Effetti indesiderati comuni (in meno di 1 su 10 pazienti ma in più di 1 su 100 pazienti)
Effetti indesiderati non comuni (in meno di 1 su 100 pazienti ma in più di 1 su 1.000 pazienti)
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati in seguito all' aggiunta di sitagliptin alla
metformina:
Comuni: nausea.
Non comuni: perdita di peso, perdita di appetito, dolore addominale, diarrea, basso livello di zucchero
nel sangue, sonnolenza.
Alcuni pazienti hanno riportato disturbo gastrico quando iniziavano insieme sitagliptin e metformina
nell'ambito della terapia di associazione.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con una sulfonilurea:
Comuni: basso livello di zucchero nel sangue.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con una sulfonilurea e metformina:
Molto comuni: basso livello di zucchero nel sangue.
Comuni: stitichezza.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben e pioglitazone:
Comuni: basso livello di zucchero nel sangue e flatulenza (produzione di gas intestinali). Alcuni
pazienti hanno inoltre segnalato gonfiore dei piedi durante la terapia con Ristaben e pioglitazone.
Questi effetti indesiderati possono essere osservati con sitagliptin e qualsiasi glitazone (es.:
rosiglitazone).
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con rosiglitazone e metformina:
Comuni: mal di testa, tosse, diarrea, vomito, basso livello di zucchero nel sangue, infezione fungina
della cute, infezione del tratto respiratorio superiore, gonfiore delle mani o delle gambe.
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben in associazione
con insulina (con o senza metformina):
Comuni: mal di testa, basso livello di zucchero nel sangue e influenza
Non comuni: bocca secca, stitichezza
Alcuni pazienti hanno avuto i seguenti effetti indesiderati quando prendevano Ristaben da solo:
Comuni: basso livello di zucchero nel sangue, mal di testa.
Non comuni: capogiro, stitichezza.
75
Alcuni pazienti hanno inoltre segnalato i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento con
Ristaben:
Comuni: infezione del tratto respiratorio superiore, naso chiuso o raffreddore e mal di gola,
osteoartrite, dolore alle braccia o alle gambe.
Nel corso dell'esperienza post-marketing sono stati segnalati anche i seguenti effetti collaterali
(frequenza sconosciuta): reazioni allergiche che possono essere gravi, incluse eruzione cutanea,
orticaria, e gonfiore del volto, delle labbra, della lingua e della gola che può causare difficoltà a
respirare o ad inghiottire. Se ha una reazione allergica, smetta di prendere Ristaben e contatti subito il
medico. Il medico può prescrivere un farmaco per trattare la reazione allergica ed un farmaco
differente per il diabete. È stata segnalata anche infiammazione del pancreas.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE RISTABEN
Tenere Ristaben fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Non usi Ristaben dopo la data di scadenza che è riportata sul blister e sull'astuccio. La data di scadenza
si riferisce all’ultimo giorno del mese.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Ristaben
-
La sostanza attiva è sitagliptin. Ogni compressa rivestita con film contiene sitagliptin fosfato
monoidrato, equivalente a sitagliptin 100 mg.
-
Gli altri ingredienti sono: cellulosa microcristallina (E460), calcio idrogeno fosfato anidro
(E341), croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato (E470b), e sodio stearil fumarato. Il
rivestimento della compressa contiene: polivinil alcol, macrogol 3350, talco (E553b), titanio
diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), e ferro ossido giallo (E172).
Descrizione dell’aspetto di Ristaben e contenuto della confezione
Compresse rivestite con film rotonde, beige con “277”su un lato.
Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio). Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con
film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati.
E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
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Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
Il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio è:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
Il Produttore è:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21
27100 - Pavia
Italia
Per ulteriori informazioni su Ristaben, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione
all’immissione in commercio:
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Tél/Tel: +32 (0) 800 38693
[email protected]
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Tél: +32 (0) 800 38693
[email protected]
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3740
[email protected]
Magyarország
MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00
[email protected]
Česká republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.
Tel.: +420 233 010 111
[email protected]
Malta
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited
Tel: +357 22866700
[email protected]
Ċipru
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Tlf: +45 43 28 77 66
[email protected]
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +31 (0) 23 5153153
[email protected]
Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
[email protected]
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
[email protected]
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 613 9750
[email protected]
Österreich
Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
[email protected]
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +3 0210 80091 11
[email protected]
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
[email protected]
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
[email protected]
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
[email protected]
77
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
[email protected]
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
[email protected]
Ireland
Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
[email protected]
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
[email protected]
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
[email protected]
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010
[email protected]
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911
[email protected]
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
[email protected]
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited
Τηλ: +357 22866700
[email protected]
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 8 626 1400
[email protected]
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”
Tel: +371 7364 224
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United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
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Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme”
Tel.: +370 5 278 02 47
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Questo foglio illustrativo è stato approvato l’ultima volta il
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei
Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
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