INIBITORI DEL DPP-4 DPP 4 2011 Dott. Gb Colucci Dott 29/1/2011 1 Meccanismo d’azione degli inibitori del DPP4 Sito attivo Dipeptidil Peptidasi-4 Dominio alfa/beta lf /b t id idrolasi l i Dominio beta-elica GLP-1 La DPP-4 è una serino-proteasi della famiglia dei prolil-oligopeptidasi esistente in due forme: • Solubile • Legata alle membrane Cliva peptidi presentanti un N-terminale dopo alanina o prolina 2 Potenziali vantaggi degli Inibitori della DPP-4 nel trattamento del Diabete Tipo 2 Inibitori del DPP-4 Vantaggi 3 L’inibizione del DPP-4 prolunga la sopravvivenza p delle incretine e la loro azione di regolazione della glicemia 9L’effetto insulinotropico del GLP-1 è GLUCOSIO DIPENDENTE no ipoglicemie 9Sono stimolati TUTTI i passaggi della biosintesi dell’insulina così come la trascrizione genica dell’ormone 9Inibizione Glucagone della secrezione di continua disponibilità di insulina ridotta produzione di glucosio epatico 4 EFFETTI DELI INIBITORI DPP-4 z I tti Inattivano l’80% delle d ll DPP4 z Prolungano l’emivita del GPL-1 Endogeno e del GIP z Inducono aumento della secrezione insulinica z Inibiscono la neoglucogenesi epatica z RIDUCONO LA GLICEMIA A DIGIUNO E POST PRANDIALE z RARAMENTE INDUCONO IPOGLICEMIA z NON HANNO EFFETTO SULLA MOTILITÀ GASTRICA z NON INDUCONO VARIAZIONI DEL PESO CORPOREO z PROFILO DI SICUREZZA SIMILE AL PLACEBO 5 CONFRONTO FRA LE PRINCIPALI AZIONI DEGLI INIBITORI E DEGLI AGONISTI DEI RECETTORI DEL GLP-1 DPP4 INIBITORI (Orali) DPP4- GLP 1R Agonisti (Sottocute) GLP-1R Riduzione di HbA Riduzione di HbA 0.5% - 1.0 % Liraglutide -1,12% 1 12% Exnatide -0,79 0 79 Neutrale sul peso corporeo Significativa prolungata perdita di peso Nessuna significativa riduzione della pressione sistolica Riduzione della pressione arteriosa sistolica (significativa con liraglutide) ↑ Aumentato rilascio dell'insulina correlato al pasto ↑ Aumentata secrezione insulinica ↓ Riduzione del glucagone ↓ Riduzione del glucagone ↓ Riduzione dell "Intake" alimentare Rallentato svuotamento gastrico Nessun significativo effetto simil glucagone Lievi effetti simil Glucagone (nausea iniziale; successiva scomparsa soprattutto con la liraglutide) Bassa incidenza di ipoglicemia Bassa incidenza di ipoglicemia 6 EVENTI AVVERSI DPP-4 INIBITORI z Disturbi gastro-intestinali z Lesioni cutanee z Ipoglicemia (molto rara). C l Sit Col Sitaglitpin lit i lla ffrequenza è simile i il al placebo. (Hennss S and Keam SJ, Drugs 2006; 66:1988-2001) Incidenza piuttosto bassa (Vedi Metanalisi) ¾ FARMECONOMIA Impatto negativo sul budget del S S.S.N. SN ¾ Recentemente segnalati casi di pancreatite (mancano studi adeguati) z farmeconomia e percorsi terapeutici 2008: 9(3) 7 METANALISI EVENTI AVVERSI DPP-4 INIBITORI EVENTO Nasofaringite N° STUDI RISK RATIO C.I. 95% 12 1.17 (0.96-1.40) Infezioni urinarie 5 1.52 (1.04-2.21) Ipoglicemia 20 0.97 (0.50-1.86) Cefalea 13 1.38 (1.10-1.72) Amori RE et al. JAMA 298:194-206.2007 8 GLI INIBITORI DEL DDP-4 DDP 4 Sinora sintetizzati sono: z Sitagliptin (Ianuvia, Xelevia, Tesavel) z Vildagliptin (Galvus) z Saxagliptin g p ((Ongliza) g ) z Linagliptin z Al li ti Alogliptin ============================================================ z Sitagliptin 50 / Metformina 850-1000 (Janumet, Velmetia, Efficib) z Vildagliptin 50 / Metformina 850-1000 (Eucreas) 9 Qual è la sicurezza e la tollerabilità degli inibitori del DPP-4 ? z La sicurezza degli inibitori DPP-4 sembra legata alla loro specificità per questa specifica isoforma dell’enzima. z SITAGLIPTIN e VILDAGLIPTIN sono farmaci ben tollerati con bassissimo rischio di ipoglicemia. z z Non esistono specifiche controindicazioni in caso di epatopatia. Nonostante non vi siano effetti negativi sui fattori di rischio cardiovascolare, VILDAGLIPTIN non ha ottenuto l’indicazione in pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III-IV III IV e deve essere usato con cautela in pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA I-II. Standard Italiani 2010 10 Vildagliptin e sicurezza z In una grande metanalisi eseguita su studi che avevano incluso una estesa popolazione di pazienti con diabete 2 e con aumentati fattori di rischio cardio-cerebro-vascolare, il VILDAGLIPTIN non ha aumentato t t l'incidenza l'i id di eventi ti CCV rispetto i tt ad d altri lt i ffarmacii di confronto A.SCHWEIZER, ET AL DIABETES, OBESITY AND METABOLISM 12; 485-494, 2010 11 Inibitori del DPP-4 In uso 12 GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO z SITAGLIPTIN FARMACOCINETICA: Dosaggio 100 mg die z z T½ apparente (Medio): 12.4 ore z Metabolismo: circa il 79% del farmaco viene escreto immodificato nelle urine z Non sono stati osservati effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica dei seguenti farmaci: Metformina Metformina, Gliburide, Gliburide Simvastatina, Simvastatina Rosiglitazone Rosiglitazone, Warfarin Warfarin, o Contraccettivi Orali z Sulla base di dati in vitro, sitagliptin g p non inibisce i seguenti g isoenzimi CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, O 2B6, non induce il CYP3A4 13 GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO z SITAGLIPTIN Non può essere somministrato in caso di insufficienza renale lieve o moderata: CLEARANCE DELLA CREATININA FRA 30 E 50 ml/minuto z Non va modificato il dosaggio in caso di insufficienza epatica lieve o moderata Nei soggetti anziani con età ≥ 75 anni vi sono dati ma non sicuri: va usata con discrezione In associazione alla sulfanilurea può essere opportuno una riduzione del dosaggio della sulfanilurea per il rischio di ipoglicemia. Il suo metabolismo è mediato dal citocromo CYP3A4 con il contributo del CYP2C8 Solo potenti inibitori del CYP3A4 possono condizionare l’eliminazione l eliminazione renale in caso di insufficienza renale grave z Non sono note interazioni con altri farmaci rilevanti da un punto di vista clinico 14 GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO z z SITAGLIPTIN In caso di dimenticanza, la dose può ò essere assunta in qualsiasi momento. Non assumere mai la doppia dose nella stessa giornata. 15 GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO z VILDAGLIPTIN z È la seconda molecola studiata come inibitore del DPP-4 z Viene usata alla dose di 100 mg/die z Può essere assunto indipendentemente dall’orario dei pasti z In monoterapia è in grado di modificare l’Hb l Hb glicata dello 0 0.7% 7% z Va usato con discrezione in caso di insufficienza renale anche lieve z Non va usata in caso di compromissione della funzionalità epatica con valori di GPT > 3x z I associazione In i i con metformina tf i o glitazonici lit i i va usato t alla ll d dose di 100 mg z z z In associazione alla sulfanilurea può essere indicata una riduzione del dosaggio di sulfanilurea. Nei soggetti anziani ≥ di 75 anni non è necessario un aggiustamento del dosaggio. In associazione con insulina in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato il profilo glicemico e ridotto gli episodi ipoglicemici di grado severo. (Diabetologia 2007, 50:1148 1155) 16 GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO z z z SAXAGLIPTIN (Ongliza) Dosaggio: 5 mg /die Non somministrare in caso di insufficienza renale moderata o grave (mancano studi adeguati) z usare con prudenza in caso di insufficienza epatica anche moderata z usare con prudenza nei soggetti con età ≥ di 75 anni z Non è stato studiato in associazione all’insulina all insulina z z in associazione alla sulfanilurea può essere necessaria una riduzione del dosaggio della sulfanilurea il suo metabolismo t b li e’’ mediato di t primariamente i i t d dall citoromo it P450 3A4/5 3A4/5, perciò iò altri lt i farmaci, potenti induttori del CYP3A4/5 possono modificare la concentrazione plasmatica del farmaco 17 Eliminazione prevalente l t Clearance creatinina ((ml/min)) sotto la quale q NON va prescritto il farmaco Metformina Renale 30-50 Rosiglitazone Pioglitazone Renale 75% Epatica 100% 30 4 Glibenclamide Gliquidone Glicazide Glimepiride Epatica 60% Epatica 100% Renale Renale 60% 50 ? 50 ? Repaglinide Epatica 92% 30 Acarbose Intestinale 25 Vildagliptin g p Sitagliptin Saxagliptin Renale 85% Renale 75% Renale 75% 50 E Exenatide tid R Renale l 100% 30 Liraglutide Degradazione in circolo ? 18 Caratteristiche dei due principali inibitori del DPP-4 19 Caratteristiche dei due principali inibitori del DPP-4 20 The Metformin/DPP-4 Inhibitor Combination Addresses the 3 Core Defects of T2DM in a C Complementary l t M Manner DPP-4 inhibition increases active incretins to improve β-cell function and increase insulin synthesis and release β Cell β-Cell Dysfuntion Insulin Resistance DPP-4 inhibition indirectly reduces HGO through suppression of glucagon from α-cells Hepatic Glucose Overproduction Metformin acts as an insulin sensitiser (liver>muscle/fat) Metformin significantly decreases HGO by directly targeting the liver to decrease gluconeogenesis and glycogenolysis HGO=hepatic glucose overproduction. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:1301–1305; Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25–33; Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:1167–1174. 21 L’associazione Sitagliptin/Metformina g p ha un effetto additivo sull’attività del GLP-1 nativo 22 The Italian Therapeutic Algorythm – 2009 Recommendations RACCOMANDAZIONI · Perseguire P i llo stretto t tt controllo t ll d della ll glicemia li i all fifine di ridurre id il rischio i hi di iinsorgenza o peggioramento i t d delle ll complicanze li microvascola i l (Livello di prova I, forza della raccomandazione A) · Lo stretto controllo della glicemia alla diagnosi permette di ridurre le complicanze cardiovascolari a lungo termine ((Livello di p prova II,, forza della raccomandazione A)) · In presenza di valori di HbA1c superiori all'obiettivo glicemico è necessario mettere tempestivamente in atto le opportune variazioni della terapia finalizzate a raggiungere rapidamente e mantenere nel tempo il buon controllo glicemico (Livello di prova II, Forza della raccomandazione B) · In presenza di sovrappeso (BMI >25 kg/m2) il farmaco di prima scelta è la metformina . (Livello di prova I, Forza della raccomandazione B) · Secretagoghi, metformina , glitazonici, inibitori DPP-4 e analoghi del GLP-1 sono parimenti efficaci nel ridurre l‘HbA1C (Li ll di prova I, (Livello I Forza F della d ll raccomandazione d i A) · In molti pazienti, non in buon controllo in monoterapia, è indispensabile associare due o più farmaci. (Livello di prova I, Forza della raccomandazione A) · Quando il controllo della glicemia non è soddisfacente, anche in politerapia, è indispensabile iniziare la terapia insulinica (Livello di prova I, Forza della raccomandazione A) · Tenere in considerazione la possibile scarsa adesione alla terapia prescritta. (Livello di prova II, Forza della raccomandazione A) 23 Terapia aggiuntiva di Sitagliptin alla terapia p insulinica combinata o meno con Metformina: conclusioni z In pazienti con diabete tipo 2, sitagliptin 100 mg rispetto al placebo1 z Ha permesso di ottenere riduzioni clinicamente importanti di: z HbA1c Indipendentemente dal tipo di insulina utilizzato Indipendentemente dall’uso di metformina z PPG a 2 ore z FPG z Ha permesso ad una maggior proporzione di pazienti di raggiungere il goal di HbA1c <7,0% 7,0% z E’ risultato generalmente ben tollerato z E’ stato osservato un incremento di ipoglicemie p g (g (generalmente lievi o moderate e non causa di discontinuazione dello studio) nei pazienti trattati con sitagliptin z Non ha determinato variazioni del peso corporeo rispetto al placebo 24 FPG=fasting plasma glucose; PPG=postprandial glucose. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):167–177. Indicazioni terapeutiche QUANDO USARE GLI INIBITORI? Possibilmente già alla diagnosi, diagnosi o quanto più precocemente possibile, perché: 1) IL NUMERO DELLE BETACELLULE VA RIDUCENDOSI PROGRESSIVAMENTE 2) NEI MODELLI ANIMALI E’ STATO DIMOSTRATO L’EFFETTO TROFICO SULLA BETACELLULA E SULLA MASSA BETACELLULARE. (Mannucci , Il Diabete ,vol. 21 n.2) 25 Obiettivo principale di un “trattamento ideale” del diabete di tipo 2 PRESERVARE O “RIVITALIZZARE” FUNZIONE E MASSA BETA CELLULARE 26 Ripristino del rapporto αβ-Cellulare attra erso un attraverso n inibitore del DPP-4 DPP 4 in un modello animale Topo diabetico Topo diabetico trattato per 10 settimane con un analogo di sitagliptin Topo non diabetico (controllo) Green: Insulin-producing β-cell Red: Glucagon-producing Glucagon producing α-cell α cell 27 Adattato da Zhang BB et al. Poster presentation at the 64th Scientific Session of the ADA, Orlando, Florida, USA, June 2004 Incretin-based Therapies : Benefits beyond Glycemic Control Incretin enhancers / mimetics Metabolic Effects L/= Body weight L Blood pressure L CV risk factors L - Improved lipid profile - Decreased inflammatoryy markers Hypoglycemia Glycemic Effects L A1C - Improved FPG profile - Improved PPG profile Cardioprotective Effects L K K K Infarct size Post-ischemic myocardial function u ct o Post-ischemic survival Cardiac output p Greeve et al. Br J Pharmacol 2009; 157: 1340-51. Mudaliar & Henry. Am J Med 2009; 122: S25-36 Expression of the GLP-1r in CV tissues Cardiomyocytes Endocardium Endothelium/SMC K Ban et al, Circulation 2008; 117: 2340-50 29 The GLP-1 receptor and the Heart 1. The GLP-1r is expressed in cardiomyocytes and in vascular endothelial cells. 2. Activation of the GLP-1r in cardiomyocytes in vitro increases cAMP levels and glucose uptake. 3 3. GLP-1r GLP 1 kknock-out k t mice i h have iincreased d ventricular t i l thi thickness k and d increased end-diastolic pressure. 4. g a CNS p pathway. y In rodents GLP-1 increases HR through 30 2. Cardiovascular effects of DPP-IV inhibitors and GLP-1 analogues • Animal studies 1. Vascular effects 2. Cardiac effects • Human studies 31 32 2. C 2 Cardiovascular di l effects ff t off DPP-IV inhibitors and GLP-1 analogues 2. Human studies 1. Body weight loss (or neutrality) 2. Blood pressure reduction 3. Better lipid profile (fasting/ postprandial) 4. Improved endothelium function 5 Improved 5. I d myocardium di metabolism/function t b li /f ti 6. CV outcome studies (ongoing) 33 DPP-4 Inhibition by y Sitagliptin g p Improves p the Myocardial Response to Dobutamine Stress in Patients with Coronary y Artery y Disease Read PA et al. Circ Cardiovasc Imaging published online Jan 14, 2010 34 35 Cardiovascular Effects of the Incretin Modulators Ongoing and planned cardiovascular trials in type 2 diabetes Trial Drug Patients Taspoglutide 2,000 Alogliptin og pt 5,400 5, 00 Stage CV Safety Studies (Pre-registration) T-emerge 8 EXAMINE Started 01/2010 (Stop) Started 09/2009 Est. completion 12/2014 CV Outcomes Trials TECOS Sit li ti Sitagliptin 14 000 14,000 St t d 12/2008 Started Est. completion 12/2014 LEADER Liraglutide 9,000 Planned EXSCEL E Exenatide tid LAR 12 000 12,000 Pl Planned d Saxagliptin 12,000 Start Spring 2010 SAVOR TIMI-53 CAROLINA Linagliptin > 10,000 Ongoing 36 37 38 Assaults on the Vascular Bed in Diabetes Diabetes Hyperglycemia Lipid Disorders Hypertension Microvascular Complications Vascular Bed Is there a specific f role off DPP4 and GLP1 G agosnist? ? 39 Type 2 diabetes and global cardiovascular risk DPP-IV inhibitors GLP-1 R agonists 40 D bilit Durability A BREVE TERMINE( a 24 settimane) z EFFICACIA COMPARABILE DELLE GLIPTINE CON SEGRETAGOGHI O GLITAZONICI (due studi) BOLLI G. Diab.Obes Metb 2008; 1 82,90 PAN C. C YANG W. W Diet.Med. Diet Med 2008; 4 435 435,441 441 A LUNGO TERMINE( a 2 anni) un solo studio z MAGGIOR DURATA DEL GLITAZONE IN UN CONFRONTO FRA VILDAGLIPTIN E ROSIGLITAZONE ROSENSTOK J. ET AL. Diab.Obes Metb 2009; 11 571-578 41 Grazie per l’attenzione. 42