inibitori del dpp-4 2011 inibitori del dpp 4 2011

INIBITORI DEL DPP-4
DPP 4 2011
Dott. Gb Colucci
Dott
29/1/2011
1
Meccanismo d’azione degli inibitori del DPP4
Sito attivo
Dipeptidil Peptidasi-4
Dominio
alfa/beta
lf /b t id
idrolasi
l i
Dominio
beta-elica
GLP-1
La DPP-4 è una serino-proteasi della famiglia dei prolil-oligopeptidasi esistente in due forme:
• Solubile
• Legata alle membrane
Cliva peptidi presentanti un N-terminale dopo alanina o prolina
2
Potenziali vantaggi degli Inibitori della
DPP-4
nel trattamento del Diabete Tipo 2
Inibitori del DPP-4
Vantaggi
3
L’inibizione del DPP-4 prolunga
la sopravvivenza
p
delle incretine
e la loro azione di regolazione della glicemia
9L’effetto
insulinotropico del GLP-1 è
GLUCOSIO DIPENDENTE
no ipoglicemie
9Sono
stimolati TUTTI i passaggi della
biosintesi dell’insulina così come la
trascrizione genica dell’ormone
9Inibizione
Glucagone
della secrezione di
continua disponibilità
di insulina
ridotta produzione di
glucosio epatico
4
EFFETTI DELI INIBITORI DPP-4
z
I tti
Inattivano
l’80% delle
d ll DPP4
z
Prolungano l’emivita del GPL-1 Endogeno e del GIP
z
Inducono aumento della secrezione insulinica
z
Inibiscono la neoglucogenesi epatica
z
RIDUCONO LA GLICEMIA A DIGIUNO E POST PRANDIALE
z
RARAMENTE INDUCONO IPOGLICEMIA
z
NON HANNO EFFETTO SULLA MOTILITÀ GASTRICA
z
NON INDUCONO VARIAZIONI DEL PESO CORPOREO
z
PROFILO DI SICUREZZA SIMILE AL PLACEBO
5
CONFRONTO FRA LE PRINCIPALI AZIONI
DEGLI INIBITORI E DEGLI AGONISTI DEI
RECETTORI DEL GLP-1
DPP4 INIBITORI (Orali)
DPP4-
GLP 1R Agonisti (Sottocute)
GLP-1R
Riduzione di HbA
Riduzione di HbA 0.5% - 1.0 %
Liraglutide
-1,12%
1 12%
Exnatide
-0,79
0 79
Neutrale sul peso corporeo
Significativa prolungata perdita di peso
Nessuna significativa riduzione della pressione sistolica
Riduzione della pressione arteriosa sistolica (significativa con
liraglutide)
↑ Aumentato rilascio dell'insulina correlato al pasto
↑ Aumentata secrezione insulinica
↓ Riduzione del glucagone
↓ Riduzione del glucagone
↓ Riduzione dell "Intake" alimentare
Rallentato svuotamento gastrico
Nessun significativo effetto simil glucagone
Lievi effetti simil Glucagone (nausea iniziale; successiva
scomparsa soprattutto con la liraglutide)
Bassa incidenza di ipoglicemia
Bassa incidenza di ipoglicemia
6
EVENTI AVVERSI DPP-4 INIBITORI
z
Disturbi gastro-intestinali
z
Lesioni cutanee
z
Ipoglicemia (molto rara).
C l Sit
Col
Sitaglitpin
lit i lla ffrequenza è simile
i il
al placebo. (Hennss S and Keam SJ, Drugs 2006; 66:1988-2001)
Incidenza piuttosto bassa
(Vedi Metanalisi)
¾
FARMECONOMIA
Impatto negativo sul budget del S
S.S.N.
SN
¾
Recentemente segnalati casi di pancreatite (mancano studi adeguati)
z
farmeconomia e percorsi terapeutici 2008: 9(3)
7
METANALISI
EVENTI AVVERSI DPP-4 INIBITORI
EVENTO
Nasofaringite
N° STUDI
RISK RATIO
C.I. 95%
12
1.17
(0.96-1.40)
Infezioni urinarie
5
1.52
(1.04-2.21)
Ipoglicemia
20
0.97
(0.50-1.86)
Cefalea
13
1.38
(1.10-1.72)
Amori RE et al. JAMA 298:194-206.2007
8
GLI INIBITORI DEL DDP-4
DDP 4
Sinora sintetizzati sono:
z
Sitagliptin (Ianuvia, Xelevia, Tesavel)
z
Vildagliptin (Galvus)
z
Saxagliptin
g p ((Ongliza)
g )
z
Linagliptin
z
Al li ti
Alogliptin
============================================================
z
Sitagliptin 50 / Metformina 850-1000 (Janumet, Velmetia, Efficib)
z
Vildagliptin 50 / Metformina 850-1000 (Eucreas)
9
Qual è la sicurezza e la tollerabilità
degli inibitori del DPP-4 ?
z
La sicurezza degli inibitori DPP-4 sembra legata alla loro specificità per questa
specifica isoforma dell’enzima.
z
SITAGLIPTIN e VILDAGLIPTIN sono farmaci ben tollerati con bassissimo rischio
di ipoglicemia.
z
z
Non esistono specifiche controindicazioni in caso di epatopatia.
Nonostante non vi siano effetti negativi sui fattori di rischio cardiovascolare,
VILDAGLIPTIN non ha ottenuto l’indicazione in pazienti con scompenso cardiaco
in classe NYHA III-IV
III IV e deve essere usato con cautela in pazienti con scompenso
cardiaco in classe NYHA I-II.
Standard Italiani 2010
10
Vildagliptin e sicurezza
z
In una grande metanalisi eseguita su studi che avevano incluso una
estesa popolazione di pazienti con diabete 2 e con aumentati fattori
di rischio cardio-cerebro-vascolare, il VILDAGLIPTIN non ha
aumentato
t t l'incidenza
l'i id
di eventi
ti CCV rispetto
i
tt ad
d altri
lt i ffarmacii di
confronto
A.SCHWEIZER, ET AL DIABETES, OBESITY AND METABOLISM 12; 485-494, 2010
11
Inibitori del DPP-4
In uso
12
GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO
z
SITAGLIPTIN
FARMACOCINETICA:
Dosaggio 100 mg die
z
z
T½ apparente (Medio): 12.4 ore
z
Metabolismo: circa il 79% del farmaco viene escreto immodificato nelle urine
z
Non sono stati osservati effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica dei seguenti
farmaci: Metformina
Metformina, Gliburide,
Gliburide Simvastatina,
Simvastatina Rosiglitazone
Rosiglitazone, Warfarin
Warfarin, o
Contraccettivi Orali
z
Sulla base di dati in vitro, sitagliptin
g p non inibisce i seguenti
g
isoenzimi CYP: CYP3A4,
2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, O 2B6, non induce il CYP3A4
13
GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO
z
SITAGLIPTIN
Non può essere somministrato in caso di insufficienza renale lieve o moderata:
CLEARANCE DELLA CREATININA FRA 30 E 50 ml/minuto
z
Non va modificato il dosaggio in caso di insufficienza epatica lieve o moderata
Nei soggetti anziani con età ≥ 75 anni vi sono dati ma non sicuri: va usata con
discrezione
In associazione alla sulfanilurea può essere opportuno una riduzione del dosaggio della
sulfanilurea per il rischio di ipoglicemia.
Il suo metabolismo è mediato dal citocromo CYP3A4 con il contributo del CYP2C8
Solo potenti inibitori del CYP3A4 possono condizionare l’eliminazione
l eliminazione renale in caso di
insufficienza renale grave
z
Non sono note interazioni con altri farmaci rilevanti da un punto di vista clinico
14
GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO
z
z
SITAGLIPTIN
In caso di dimenticanza, la dose può
ò essere assunta in qualsiasi momento.
Non assumere mai la doppia dose nella stessa giornata.
15
GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO
z
VILDAGLIPTIN
z
È la seconda molecola studiata come inibitore del DPP-4
z
Viene usata alla dose di 100 mg/die
z
Può essere assunto indipendentemente dall’orario dei pasti
z
In monoterapia è in grado di modificare l’Hb
l Hb glicata dello 0
0.7%
7%
z
Va usato con discrezione in caso di insufficienza renale anche lieve
z
Non va usata in caso di compromissione della funzionalità epatica con valori di GPT > 3x
z
I associazione
In
i i
con metformina
tf
i o glitazonici
lit
i i va usato
t alla
ll d
dose di 100 mg
z
z
z
In associazione alla sulfanilurea può essere indicata una riduzione del dosaggio di
sulfanilurea.
Nei soggetti anziani ≥ di 75 anni non è necessario un aggiustamento del dosaggio.
In associazione con insulina in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato il profilo
glicemico e ridotto gli episodi ipoglicemici di grado severo. (Diabetologia 2007, 50:1148
1155)
16
GLI INIBITORI DEL DDP-4 IN USO
z
z
z
SAXAGLIPTIN (Ongliza)
Dosaggio: 5 mg /die
Non somministrare in caso di insufficienza renale moderata o grave (mancano studi
adeguati)
z
usare con prudenza in caso di insufficienza epatica anche moderata
z
usare con prudenza nei soggetti con età ≥ di 75 anni
z
Non è stato studiato in associazione all’insulina
all insulina
z
z
in associazione alla sulfanilurea può essere necessaria una riduzione del dosaggio
della sulfanilurea
il suo metabolismo
t b li
e’’ mediato
di t primariamente
i
i
t d
dall citoromo
it
P450 3A4/5
3A4/5, perciò
iò altri
lt i
farmaci, potenti induttori del CYP3A4/5 possono modificare la concentrazione
plasmatica del farmaco
17
Eliminazione
prevalente
l t
Clearance creatinina
((ml/min)) sotto la quale
q
NON va prescritto il
farmaco
Metformina
Renale
30-50
Rosiglitazone
Pioglitazone
Renale 75%
Epatica 100%
30
4
Glibenclamide
Gliquidone
Glicazide
Glimepiride
Epatica 60%
Epatica 100%
Renale
Renale 60%
50
?
50
?
Repaglinide
Epatica 92%
30
Acarbose
Intestinale
25
Vildagliptin
g p
Sitagliptin
Saxagliptin
Renale 85%
Renale 75%
Renale 75%
50
E
Exenatide
tid
R
Renale
l 100%
30
Liraglutide
Degradazione in circolo
?
18
Caratteristiche dei due principali
inibitori del DPP-4
19
Caratteristiche dei due principali
inibitori del DPP-4
20
The Metformin/DPP-4 Inhibitor Combination
Addresses the 3 Core Defects of T2DM in a
C
Complementary
l
t
M
Manner
DPP-4 inhibition
increases active
incretins to improve
β-cell function and
increase insulin
synthesis and release
β Cell
β-Cell
Dysfuntion
Insulin
Resistance
DPP-4 inhibition indirectly reduces
HGO through suppression of
glucagon from α-cells
Hepatic Glucose
Overproduction
Metformin acts as an
insulin sensitiser
(liver>muscle/fat)
Metformin significantly
decreases HGO by directly
targeting the liver to decrease
gluconeogenesis and
glycogenolysis
HGO=hepatic glucose overproduction.
Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:1301–1305; Kirpichnikov D et al.
Ann Intern Med. 2002;137:25–33; Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:1167–1174.
21
L’associazione Sitagliptin/Metformina
g p
ha un
effetto additivo sull’attività del GLP-1 nativo
22
The Italian Therapeutic Algorythm – 2009
Recommendations
RACCOMANDAZIONI
· Perseguire
P
i llo stretto
t tt controllo
t ll d
della
ll glicemia
li
i all fifine di ridurre
id
il rischio
i hi di iinsorgenza o peggioramento
i
t d
delle
ll complicanze
li
microvascola
i
l
(Livello di prova I, forza della raccomandazione A)
· Lo stretto controllo della glicemia alla diagnosi permette di ridurre le complicanze cardiovascolari a lungo termine
((Livello di p
prova II,, forza della raccomandazione A))
· In presenza di valori di HbA1c superiori all'obiettivo glicemico è necessario mettere tempestivamente in atto le opportune variazioni
della terapia finalizzate a raggiungere rapidamente e mantenere nel tempo il buon controllo glicemico
(Livello di prova II, Forza della raccomandazione B)
· In presenza di sovrappeso (BMI >25 kg/m2) il farmaco di prima scelta è la metformina .
(Livello di prova I, Forza della raccomandazione B)
· Secretagoghi, metformina , glitazonici, inibitori DPP-4 e analoghi del GLP-1 sono parimenti efficaci nel ridurre l‘HbA1C
(Li ll di prova I,
(Livello
I Forza
F
della
d ll raccomandazione
d i
A)
· In molti pazienti, non in buon controllo in monoterapia, è indispensabile associare due o più farmaci.
(Livello di prova I, Forza della raccomandazione A)
· Quando il controllo della glicemia non è soddisfacente, anche in politerapia, è indispensabile iniziare la terapia insulinica
(Livello di prova I, Forza della raccomandazione A)
· Tenere in considerazione la possibile scarsa adesione alla terapia prescritta.
(Livello di prova II, Forza della raccomandazione A)
23
Terapia aggiuntiva di Sitagliptin alla
terapia
p insulinica combinata o meno
con Metformina: conclusioni
z
In pazienti con diabete tipo 2, sitagliptin 100 mg rispetto al placebo1
z
Ha permesso di ottenere riduzioni clinicamente importanti di:
z HbA1c
ƒ Indipendentemente dal tipo di insulina utilizzato
ƒ Indipendentemente dall’uso di metformina
z PPG a 2 ore
z FPG
z
Ha permesso ad una maggior proporzione di pazienti di raggiungere il goal di HbA1c
<7,0%
7,0%
z
E’ risultato generalmente ben tollerato
z
E’ stato osservato un incremento di ipoglicemie
p g
(g
(generalmente lievi o moderate e
non causa di discontinuazione dello studio) nei pazienti trattati con sitagliptin
z
Non ha determinato variazioni del peso corporeo rispetto al placebo
24
FPG=fasting plasma glucose; PPG=postprandial glucose.
Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):167–177.
Indicazioni terapeutiche
QUANDO USARE GLI INIBITORI?
Possibilmente già alla diagnosi,
diagnosi
o quanto più precocemente possibile,
perché:
1) IL NUMERO DELLE BETACELLULE VA RIDUCENDOSI PROGRESSIVAMENTE
2) NEI MODELLI ANIMALI E’ STATO DIMOSTRATO L’EFFETTO TROFICO SULLA BETACELLULA E SULLA MASSA BETACELLULARE.
(Mannucci , Il Diabete ,vol. 21 n.2)
25
Obiettivo principale di un
“trattamento ideale” del
diabete di tipo 2
PRESERVARE O “RIVITALIZZARE”
FUNZIONE E MASSA BETA CELLULARE
26
Ripristino del rapporto αβ-Cellulare
attra erso un
attraverso
n inibitore del DPP-4
DPP 4 in
un modello animale
Topo diabetico
Topo diabetico trattato per 10 settimane
con un analogo di sitagliptin
Topo non diabetico
(controllo)
Green: Insulin-producing β-cell
Red: Glucagon-producing
Glucagon producing α-cell
α cell
27
Adattato da Zhang BB et al. Poster presentation at the 64th Scientific Session of the ADA, Orlando, Florida, USA, June 2004
Incretin-based Therapies : Benefits beyond
Glycemic Control
Incretin
enhancers / mimetics
Metabolic
Effects
L/= Body weight
L Blood pressure
L CV risk factors
L
- Improved lipid
profile
- Decreased
inflammatoryy
markers
Hypoglycemia
Glycemic
Effects
L
A1C
- Improved FPG
profile
- Improved PPG
profile
Cardioprotective
Effects
L
K
K
K
Infarct size
Post-ischemic
myocardial
function
u ct o
Post-ischemic
survival
Cardiac output
p
Greeve et al. Br J Pharmacol 2009; 157: 1340-51. Mudaliar & Henry. Am J Med 2009; 122: S25-36
Expression of the GLP-1r in CV
tissues
Cardiomyocytes
Endocardium
Endothelium/SMC
K Ban et al, Circulation 2008; 117: 2340-50
29
The GLP-1 receptor and the Heart
1.
The GLP-1r is expressed in cardiomyocytes and in vascular
endothelial cells.
2.
Activation of the GLP-1r in cardiomyocytes in vitro increases
cAMP levels and glucose uptake.
3
3.
GLP-1r
GLP
1 kknock-out
k t mice
i h
have iincreased
d ventricular
t i l thi
thickness
k
and
d
increased end-diastolic pressure.
4.
g a CNS p
pathway.
y
In rodents GLP-1 increases HR through
30
2. Cardiovascular effects of DPP-IV
inhibitors and GLP-1 analogues
•
Animal studies
1. Vascular effects
2. Cardiac effects
•
Human studies
31
32
2. C
2
Cardiovascular
di
l effects
ff t off
DPP-IV inhibitors and GLP-1 analogues
2. Human studies
1. Body weight loss (or neutrality)
2. Blood pressure reduction
3. Better lipid profile (fasting/ postprandial)
4. Improved endothelium function
5 Improved
5.
I
d myocardium
di
metabolism/function
t b li /f
ti
6. CV outcome studies (ongoing)
33
DPP-4 Inhibition by
y Sitagliptin
g p
Improves
p
the
Myocardial Response to Dobutamine Stress
in Patients with Coronary
y Artery
y Disease
Read PA et al. Circ Cardiovasc Imaging published online Jan 14, 2010
34
35
Cardiovascular Effects of the Incretin
Modulators
Ongoing and planned cardiovascular trials in type 2 diabetes
Trial
Drug
Patients
Taspoglutide
2,000
Alogliptin
og pt
5,400
5,
00
Stage
CV Safety Studies
(Pre-registration)
T-emerge 8
EXAMINE
Started 01/2010 (Stop)
Started 09/2009
Est. completion 12/2014
CV Outcomes
Trials
TECOS
Sit li ti
Sitagliptin
14 000
14,000
St t d 12/2008
Started
Est. completion 12/2014
LEADER
Liraglutide
9,000
Planned
EXSCEL
E
Exenatide
tid LAR
12 000
12,000
Pl
Planned
d
Saxagliptin
12,000
Start Spring 2010
SAVOR TIMI-53
CAROLINA
Linagliptin
> 10,000
Ongoing
36
37
38
Assaults on the Vascular Bed
in Diabetes
Diabetes
Hyperglycemia
Lipid Disorders
Hypertension
Microvascular
Complications
Vascular Bed
Is there a specific
f role off DPP4 and GLP1
G
agosnist?
?
39
Type 2 diabetes and global cardiovascular
risk
DPP-IV inhibitors
GLP-1 R agonists
40
D bilit
Durability
A BREVE TERMINE( a 24 settimane)
z
EFFICACIA COMPARABILE DELLE GLIPTINE CON SEGRETAGOGHI O
GLITAZONICI (due studi)
BOLLI G. Diab.Obes Metb 2008; 1 82,90
PAN C.
C YANG W.
W Diet.Med.
Diet Med 2008; 4 435
435,441
441
A LUNGO TERMINE( a 2 anni) un solo studio
z
MAGGIOR DURATA DEL GLITAZONE IN UN CONFRONTO FRA VILDAGLIPTIN E
ROSIGLITAZONE
ROSENSTOK J. ET AL. Diab.Obes Metb 2009; 11 571-578
41
Grazie per l’attenzione.
42