ADRs da increatino-mimetici e inibitori DPP-4
nella cura del diabete mellito di tipo 2
SITAGLIPTIN (Januvia®, Tesavel®)
Sitagliptin è un farmaco anti-iperglicemico di nuova classe, inibitori della dipeptidil peptidasi 4,
DPP-4. Agisce inibendo la degradazione delle incretine (GLP1, glucagon like peptide-1 e GIP
glucose-dependent insulinotropic polipeptide), ormoni secreti dall’intestino che ricoprono un
ruolo importante nella regolazione della glicemia. Essi stimolano la produzione di insulina da parte
delle cellule beta pancreatiche, riducono la secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa.
Infine riducono la motilità intestinale, aumentando il senso di sazietà. Ciò è importante nei casi di
diabete mellito tipo II correlato ad obesità.
La durata d’azione delle incretine è brevissima, in quanto degradate dalla DPP-4. Ecco perché può
essere utile l’utilizzo di farmaci che inibiscano tale enzima, sfruttando l’azione fisiologica delle
incretine.
Attualmente il farmaco è sottoposto a monitoraggio intensivo da parte dell’AIFA, allo scopo di
valutare le possibili ADR associate ad un uso cronico, l’appropriatezza prescrittiva, descriverne il
profilo di efficacia e tollerabilità
Sitagliptin è indicati nel trattamento del diabete mellito di tipo II per migliorare il controllo
glicemico in associazione a metformina, quando dieta ed esercizio fisico e metformina non
forniscono un adeguato controllo glicemico e se vi è intolleranza e/o controindicazione a
sulfaniluree.
ADRs nei trials clinici
Parlando di ADRs da farmaco è doveroso stabilire una distinzione tra reazione avversa comune,
non comune, rare e molto rare. Le frequenze di ADR saranno perciò definite come:
molto comuni (≥1/10);
comuni (≥1/100, <1/10);
non comuni (≥1/1.000, <1/100);
rare (≥1/10.000, <1/1.000);
e molto rare (<1/10.000).
Sistema gastrointestinale:
Comuni: nausea,diarrea
Non comuni: dolore addominale alto, anoressia
SNC
Non comuni: sonnolenza,cefalee
Durante i vari trials riferiti al sitagliptin è stata evidenziata una maggiore suscettibilità ad infezioni
respiratorie. Ciò può essere dovuto al fatto che la DDP-4 è espressa in alcuni sottotipi di linfociti T
CD4 e CD8, linfociti B e cellule NK. L'attivazione dei linfociti determina un’iper-espressione
dell'enzima DDP-4 . Ciò desta non poca preoccupazione,perché si pensa che tali inibitori della DPP4 possano modulare la funzione immunitaria, sebbene attualmente non vi sia un'evidenza chiara
per questa ipotesi. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, casi di ipoglicemia se
somministrato in associazione ad una sulfanilurea. Approssimativamente il 12% dei pazienti ha
riportato casi di ipoglicemia quando il sitagliptin viene usato in combinazione con glimepiride, con
o senza metformina. Sitagliptin ha modesti effetti sulla lipidemia e la sua influenza sulle malattie
cardiovascolari nei diabetici ancora è sconosciuta.
La FDA ha riportato casi di allergie, infezioni respiratorie, ipoglicemie e calo di appetito. Anche
l’EMEA ha
riportato casi in Europa di allergie, angioedema e rash cutanei a tre mesi
dall’assunzione del farmaco. Sempre l’FDA ha riportato casi di pancreatiti acute in seguito
all’assunzione di sitagliptin,sia solo che in associazione a metformina. Infatti tra il 2006 e il 2009, la
FDA ha ricevuto 88 segnalazione di pancreatiti acute. La sospensione del trattamento
farmacologico portava ad una risoluzione del problema,i cui esiti erano, però, differenti da caso a
caso.
VILDAGLIPTIN (Galvus®)
Il vildagliptin ha lo stesso meccanismo e via di somministrazione del sitagliptin, inibitore della DPP4 (si rimanda alla scheda tecnica del sitagliptin).
Attualmente il farmaco è sottoposto a monitoraggio intensivo da parte dell’AIFA, allo scopo di
valutare le possibili ADR associate ad un uso cronico, l’appropriatezza prescrittiva, descriverne il
profilo di efficacia e tollerabilità
ADRs nei trials clinici
La maggior parte delle reazioni avverse da vildagliptin è stata di natura lieve e transitoria e non ha
richiesto l’interruzione della terapia. Sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa
epatite) ma la sospensione del farmaco ripristinava la normale funzionalità epatica.
Nei pazienti che avevano ricevuto 100 mg di vildagliptin con l’associazione di metformina le
reazioni avverse riportate sono state:
SNC
Comune:mal di testa
Sistema gastrointestinale
Comune:nausea,
Metabolismo
Comune: ipoglicemia
Nei pazienti che hanno ricevuto 50 mg di vildagliptin con l’associazione di una sulfanilurea le
reazioni avverse riportate sono state:
SNC
Comune: mal di testa e capogiri
Sistema gastrointestinale
Non comune: stipsi
Metabolismo
Comune: ipoglicemia
Se il farmaco è somministrato in monoterapia sono state riscontrate le seguenti reazioni
avverse,che dividiamo per sistema coinvolto:
SNC
Comune: capogiri
Sistema gastrointestinale
Non comune: stipsi
Sistema muscolo-scheletrico
Non comune:artralgie
Metabolismo
Non comune: ipoglicemia
Sistema cardiovascolare
Comune: edema
EXENATIDE (Byetta ® ) E LIRAGLUTIDE (Victoza ®)
Exenatide e liraglutide sono altri due nuovi farmaci anti-diabetici detti increatino-mimetici. Sono
due peptidi agonisti del recettore del GLP-1. Liraglutide ed exenatide presentano il 97% e il 53%
rispettivamente di sequenze aminoacidiche omologhe al peptide endogeno umano GLP-1.
Attraverso questa via aumentano la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas
in risposta al glucosio, non in presenza di bassi livelli di glicemia. Inoltre sopprimono la secrezione
di glucagone, elevato nel diabete di tipo 2. Inoltre rallentano lo svuotamento gastrico e
conseguentemente aumentano il senso di sazietà. Il comitato per i medicinali per uso umano
(CHMP) ha deciso che i benefici di exenatide e liraglutide sono superiori ai rischi nel trattamento
del diabete mellito di tipo 2 in associazione a metformina e/o sulfonilurea in pazienti che non
hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con la dose massima tollerata di tali farmaci.
Attualmente entrambi i farmaci sono sottoposti a monitoraggio intensivo da parte dell’AIFA,
allo scopo di valutare le possibili ADR associate ad un uso cronico, l’appropriatezza prescrittiva,
descriverne il profilo di efficacia e tollerabilità
ADRs nei trials clinici
Comune: ipoglicemia con sulfaniliuree e metformine, riduzione dell’appetito, calo ponderale.
SNC
Comune:cefalee, vertigini
Disturbi del metabolismo:
Molto comune:ipoglicemia
Sistema gastrointestinale:
Molto comune:nausea, diarrea,vomito
Comune:dolore addominale, reflusso gastro-esofageo
EXENATIDE VS LIRAGLUTIDE
La sicurezza e l’efficacia di liraglutide sono state investigate in un programma clinico che ha
portato allo sviluppo di 6 trials clinici chiamati LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) che
comprende 5 trial randomizzati, controllati, doppio cieco ed un trial in aperto. E’ stata effettuata
la misurazione e la caratterizzazione degli anticorpi per valutarne l’immunogenicità. I pazienti
sono stati trattati con liraglutide 1.2 e 1.8 mg una volta/die o con exenatide 10 µg 2 volte/die.
Durante il periodo in doppio cieco, 8 pazienti positivi per anticorpi anti-liraglutide hanno
manifestato reazioni avverse di tipo immunogeno nel sito d’iniezione; si trattava però di reazioni di
media gravità, al massimo allergie cutanee. Nessun paziente positivo per anticorpi anti-liraglutide
ha manifestato reazioni avverse immunologiche gravi o sistemiche.
In conclusione, il trattamento con liraglutide ha comportato una bassa frequenza (< 10%)
della formazione di anticorpi anti-liraglutide, dimostrando un basso potenziale
immunogenico. Inoltre la presenza di anticorpi anti-liraglutide non ha compromesso il
controllo glicemico né è stato associato ad aumentata frequenza di eventi avversi.
Confrontando liraglutide con exenatide, quest’ultima ha dimostrato una maggiore frequenza ed
entità di formazione degli anticorpi rispetto a liraglutide, probabilmente in relazione ad una
maggiore differenza nelle sequenze aminoacidiche tra exenatide e il GLP-1 umano. Infine, la bassa
incidenza di anticorpi anti-liraglutide in pazienti che avevano in precedenza sviluppato anticorpi
anti-exenatide conferma la bassa immunogenicità di liraglutide in confronto ad exenatide e la
sicurezza
nel
passaggio
dal
trattamento
con
exenatide
a
quello
con
liraglutide.
Concludendo, liraglutide è meno immunogenico rispetto a exenatide; meno del 10 % dei pazienti
trattati con liraglutide ha sviluppato anticorpi anti-liraglutide e questo non ha avuto alcun impatto
sull’efficacia glicemica o sulla sicurezza del trattamento con liraglutide.
Bibliografia
Prescrire Editorial staff “Sitagliptin”;Prescrire Int,2008;17(93);12-15
European Medicines Agency “CHMP variation assesment report-Januvia”. 24-01-2008
“Increatin mimetics and enhancers:mechanism of action”. Australian prescriber, 2008;31::102-108.
FDA, September 2009.Acute pancreatitis and sitagliptin. www.fda.gov
FDA warns of pancreatitis risk with Merck’s and Co’s Januvia. Scrip scrip 2009;3455,15.
www.ema.europa.eu
www.torrinomedica.it
www.aifa.it; Report AIFA,antidiabetici; 05/10/2009.
