Policlinico S.Orsola-Malpighi
METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA (mRCC)
STADIAZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
Beniamino Corcioni
Dipartimento Malattie Apparato Digerente e Medicina Interna - Radiologia Malpighi
Policlinico S.Orsola-Malpighi - Bologna
Introduzione
Carcinoma renale metastatico: sfida diagnostico-terapeutica attuale
2/3 dei casi: diagnosi ca renale incidentale
Malgrado il progressivo aumento delle diagnosi in stadio precoce fino
1/3 pz delle nuove diagnosi di RCC è in stadio localmente avanzato (T3T4) +/- metastatico
Dopo la nefrectomia circa il 20-30% dei pazienti con una forma localizzata
di tumore presenta ripresa di malattia (85% < 3 anni da resezione).
Fattori di rischio: stadio e dimensioni del Ca primitivo, grading nucleare,
sottotipo istologico, necrosi (per Ca cellule chiare, SSIGN score, Stage,
Size, Grading, Necrosis)
Klatte T Urol Oncol 2008; Cohen HT, N Engl J Med, 2005; Karayiannis A, Anticancer Res 2002
Sedi di metastasi (diffusione ematogena)
Polmone (Ca cellule chiare)
osso
mediastino
mediastino
Sedi di metastasi (diffusione ematogena)
Fegato: metastasi ipervascolari (ca cellule chiare)
TC
RM DWI
Fegato (metastasi Ca cromofobo)
RM Gd-EOB-DTPA
Sedi di metastasi (diffusione ematogena)
Retroperitoneo (surreni, pancreas)
Rene controlaterale
RCC bilaterale
Linfonodi
Tessuto sottocutaneo
Sedi di metastasi (diffusione ematogena)
Encefalo
Recidiva locale
Tomografia
Tomografia Computerizzata
Computerizzata Multidetettore
Multidetettore
Metodica principale sia nella stadiazione di malattia che nel
monitoraggio delle terapie
Protocollo di studio:
a) studio preoperatorio s/c mdc ev multifasico
fase arteriosa (cortico-midollare; per Ca cellule chiare)
fase nefrografica (sottotipi ipovascolari papillare/cromofobo)
fase pielografica (rapporti con il sistema pielocaliceale)
fase arteriosa cortico-midollare
fase calico-pielografica
fase nefrografica
ricostruzioni MIP
Tomografia Computerizzata Multidetettore
Ricostruzioni a strato sottile (sezione di scansione non > 5 mm: criteri
RECIST)
Ricostruzioni multiplanari (Multiplanar Reformatted), MIP (Maximum
Intensity Projection), VR (Volume Rendenring) e CPR (CPR, Curved Planar
Reformatted), consentono di ottenere, a partire da un’immagine di
riferimento (assiale) immagini secondo piani regolari arbitrari (orizzontali,
verticali, obliqui) o secondo piani curvilinei
Catalano C AJR 2003
Tomografia Computerizzata Multidetettore
b) follow up/valutazione risposta terapia:
fase arteriosa (per Ca cellule Chiare) e fase nefrografica venosa con
studio dinamico: scansioni ripetute prima, durante e dopo l’infusione di mdc (TC
perfusionale o dinamica).
Analisi quantitativa postprocessing mediante software dedicati su lesioni target
posizionamento di Region of Interest, ROI
calcolo del flusso ematico tumorale (TBF), volume ematico tumorale (TBV), indice di
permeabilità, tempo di transito medio (MTT): biomarkers di risposta
alla terapia (immagini colorimetriche ed analisi semiquantitativa)
Mappe parametriche di perfusione: meta surrene sn prima/dopo terapia
Tomografia Computerizzata Multidetettore
Vantaggi:
ampia disponibilità sul territorio
Elevata risoluzione spaziale e temporale (TC multistrato)
Tecnica altamente riproducibile, facile standardizzazione dei protocolli (utile per studi
multicentrici), consente misurazioni esatte e ripetibili delle lesioni neoplastiche ed è
la prima tecnica da utilizzare nei criteri di monitoraggio di risposta alla terapia
universalmente riconosciuti, monodimensionali (RECIST) e bidimensionali (WHO)
Svantaggi:
problemi dosimetrici, controindicazioni infusione ev mdc iodato
Risonanza Magnetica
Nella stadiazione accuratezza simile alla TC (ad eccezione della trombosi venosa)
Elevata risoluzione di contrasto, elevata sensibilità mdc epatospecifico (Gd EOB DTPA)
ma minore risoluzione spaziale rispetto alla TCMS
Angio-RM utilizza sequenze 3D fast GRE T1W acquisite sul piano coronale, con
soppressione del segnale del grasso, per la valutazione dell’anatomia e pervietà
vascolare, sia arteriosa che venosa
Diffusion MRI (DWI) sequenze senza mdc ultraveloci Ecoplanari: misurano la
diffusione delle molecole di acqua nei tessuti biologici. Nei tessuti neoplastici la DW è
ridotta a causa dell’elevata cellularità (e nelle immagini DWI tali lesioni appaiono
iperintense), mentre nelle strutture fluide o necrotiche la diffusione è elevata
(lesioni ipointense). Calcolo del Coefficiente di Diffusione Apparente (ADC) che
permette il monitoraggio evolutivo delle componenti strutturali in esame.
RCC papillare
Cisti renale semplice
RM con mdc
RM DW
RM con mdc
RM DW
Flaherty KT Cancer Bio Ther 2008; Hahn OM Jclin Oncol 2008; Golfieri R. Diagnostica per Immagini, Piccin 2012
Risonanza Magnetica
RM T2
RM DW
DCE- MRI (Studio dinamico di perfusione)
Analisi qualitativa tramite mappe colore, generate automaticamente dal software per
ogni parametro di perfusione: consente semplice identificazione delle aree più
perfuse/necrosi: fattore predittivo di progressione di malattia
Analisi semiquantitativa
Curve di intensità di segnale/tempo lesioni maligne: rapido wash in e rapido wash out
Calcolo del Ktrans (misura della fuoriuscita del mdc negli spazi extracellulari)
Ktrans è un ottimo biomaker: i paz con valori elevati di base hanno una prolungata PFS
DCE MRI predice PFS durante trattamento TKIs: Ktrans si riduce del 60% in terapia
Harry VN Lancet 2010
Contrast Enhanced Ultrasonography (CEUS)
Mdc di seconda generazione (stabili): microbolle ad esclusiva distribuzione
intravascolare
Scelta della lesione target e del piano di scansione: 4 frames/sec per tutta la durata
del contrast enhancement, analisi post-processing ROI semiquantitativa, curve wash
in /out
Largamente impiegata nei GIST e HCC, correla con la risposta RECIST
Buona correlazione con PFS e OS
Approccio emergente per precoce individuazione di responders: entrata nelle linee
guida della EFSUMB come metodica di monitoraggio delle terapie target
Lamuraglia Eur J Cancer 2006; Lassau N, Cancer Res 2010; Williams R Radiology 2011
Cosa chiede il chirurgo alla diagnostica per immagini
L’escissione chirurgica è impiegata sia nelle forme localizzate che in quelle
metastatiche (nefrectomia citoriduttiva neoadiuvante alla terapia sistemica,
approccio multimodale integrato insieme alla terapia farmacologica)
Diagnosi precoce di ripresa di malattia
Accurata stadiazione di malattia (TNM, AJCC, 2010)
Dimensioni del tumore primitivo (parametro T):
importante fattore prognostico
condizionano la scelta chirurgica, es. stadio T1 fino a 7 cm (nefrectomia parziale)
maggiore è la dimensione della neoplasia, maggiore è la probabilità di dover eseguire
una nefrectomia di necessità per margini intraoperatori positivi o un reintervento per
sanguinamento precoce o tardivo o per fistola urinosa
Sede:
polare, anteriore/posteriore, intraparenhimale o ilare
% crescita endofitica ed esofitica (coinvolgimento fascia renale), margini,
coinvolgimento del seno renale e del sistema pielocaliceale)
Stadiazione
La TCMD è attualmente la metodica più precisa per definire la sede e le
dimensioni di una lesione renale
La RM presenta la medesima accuratezza anche se la risoluzione spaziale è
minore
In tutti i casi sono indispensabili le ricostruzioni multiplanari
Stadiazione
Coinvolgimento strutture organi adiacenti, metastasi a distanza (surreni, fegato,
intestino, milza, muscolo psoas)
Se surreni eumorfici in TC: 100% NPV e 92% di PPV di infiltrazione metastatica
McClennan BL, J Urol 1994
Stadiazione
Infiltrazione vascolare, elevato venotropismo
Revisione TNM 2010: invasione vena renale riassegnata a T3a vs T3b e c
(invasione vena cava sopra/sottodiaframmatica).
Differenze prognostiche/ complicanze perioperatorie a seconda del livello
della trombosi venosa (peggiore se infiltrazione della parete di vena cava)
T3a
T3b N1
Stadiazione
Varianti anatomiche (numero di vasi, numero di ureteri)
Coinvolgimento linfonodale
(più raro ma condiziona la
scelta di una linfadenectomia
+/- estesa)
Cosa chiede il clinico alla diagnostica per immagini
I recenti sviluppi terapeutici (Targeted Therapies) hanno portato ad un
significativo miglioramento prognostico con conseguente ruolo
sempre più importante delle metodiche di imaging nel carcinoma
renale metastatico:
- accurata individuazione e stadiazione delle metastasi
- valutazione precoce della recidiva locale o a distanza dopo
resezione chirurgica di malattia inizialmente localizzata
- monitoraggio risposta alla terapia
Lo stesso metodo di valutazione e lo stesso tipo di esame devono
essere utilizzati prima del trattamento (valutazione basale) e durante le
valutazioni successive (follow up)
Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging
Criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)
Valutazione dimensionale (lesioni misurabili Ø maggiore ≥ 10 mm)
somma dei diametri di tutte le lesioni target (lesioni con diametro
maggiore più lungo)
Max 2 lesioni target/organo e max 5 lesioni target in totale
Linfonodi patologici Ø minore ≥ 10 mm (ln target Ø minore ≥ 15 mm)
Risposta completa (CR)
Risposta parziale (PR): riduzione somma dei diametri lesioni target ≥ 30%
Malattia stabile (SD)
Progressione di malattia (PD): nuove lesioni/ aumento dimensionale ≥20%
Vantaggi: semplicità, facile quantificazione e riproducibilità
Eisenhauer EA, Eur J Cancer 2009
Criteri RECIST
Inadeguatezza dei consueti criteri di valutazione della risposta (criteri
RECIST) che comportano una sottostima della iniziale risposta alla terapia
con nuovi farmaci antiangiogenetici (inibitori multitarget dei recettori ad
attività tirosinchinasica)
Spesso le lesioni di frammentano: secondo i criteri RECIST devono essere
calcolati e sommati tra loro i diametri maggiori di ciascun frammento (in
caso di frammenti minuscoli viene arbitrariamente attribuito un Ø di 5 mm)
In molti pazienti si dimostra una stabilizzazione dimensionale della
malattia (effetto citostatico anzicchè citotossico) o un lieve aumento dei
diametri, che si accompagna tuttavia a cavitazione delle lesioni, con
evidenti aree di necrosi od emorragia al proprio interno.
Dal concetto di riduzione della massa tumorale a quello di stabilizzazione e
controllo della malattia.
Katabathima VS Curr Urol Rep 2012; Smith AD Urologic Oncology 2011 Fournier LS, Radiology 2010
Criteri RECIST
Aumentare la sensibilità dei criteri RECIST proposta di abbassare la soglia
di riduzione dimensionale per definire un paz responder da ≥ 30% a ≥ 10%
(risposta parziale)
La soglia del 10% ha il vantaggio di suddividere i paz in sole 2 categorie:
Responder e non Responder
Con tali modifiche i criteri RECIST rimangono validi (specie per individuare paz
non responder)
Terapia molecolare antiangiogenetica provoca altre modifiche:
devascolarizzazione tumorale
necrosi intralesionale
Tutte le valutazioni basali dovrebbero essere effettuate il più vicino possibile
all’inizio del trattamento e comunque non più di 4 settimane prima.
Krajewski KM, Eur Urol 2011, Thiam R, Annals of Oncol Advance 2009
Criteri di Choi
Criteri di Choi modificati: valutazione sia dimensionale che densitometrica
•
•
•
•
•
Il Ø max ≥ 15 mm
Densità valutata in Unità Hounsfield (UH) in TC con mdc (fase arteriosa)
Fino a 10 leioni target
Choi criteria hanno un migliore valore predittivo rispetto ai RECIST per
la`Progression-Free (PFS) and Overall Survival (OS) alla prima valutazione
in paz con risposta parziale
L’utilizzo dei criteri di Choi in malattia stabile (SD) o in progressione (PD)
non cambia il management dei paz con mRCC
Choi et al. J Clin Oncol 2007 Benjamin et al. J Clin Oncol 2007
Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging
CR
PR
SD
PD
RECIST
Choi
Scomparsa di ogni lesione
Scomparsa di ogni lesione
Assenza di nuove lesioni
Assenza di nuove lesioni
Riduzione dimensioni T ≥ 30%
Riduzione dimensioni T ≥ 10% o
riduzione densitometrica ≥ 15%
Assenza di nuove lesions
Assenza di nuove lesioni
No PD di lesioni non target
No PD di lesioni non misurabili
Assenza dei criteri di CR, PR or
PD
Assenza dei criteri di CR, PR or
PD
Assenza di sintomi legati a
progressione di malattia
Assenza di sintomi legati a
progressione di malattia
Aumento dimensionale ≥ 20%
Aumento dimensionale ≥ 10% e
non PR alla valutazione
densitometrica
New lesions
New lesions
Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging
Criteri SACT (Size and attenuation on 3D volumetric measurements)
Richiede software dedicato
Non include le metastasi polmonari
Criteri MASS ( Size, Attenuation, Morphology ans Structure on portal venous phase CT)
Risposta
Definizione
Favorevole
Assenza di nuove lesioni o:
- Riduzione dimensionale ≥ 20%
-≥ 1 lesione solida vascolarizzata con necrosi centrale
o ridotta attenuazione (≥ 40 HU)
Indeterminata
Non segue alcun criterio
Sfavorevole
Uno dei seguenti:
-Aumento dimensionale ≥ 20% in assenza di necrosi centrale / ridotta
attenuazione
- Nuove lesioni, aumentato contrast enhancemnt centrale o nuovo
enhancement di una lesione precedentemente non vascolarizzata
Smith et al. Am J Roentgenol 2010. Goth V. Radiology 2011
Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging
I criteri di Choi e MASS non sono utilizzabili quando è controindicata
sommistrazione mdc iodato
Le cavitazioni non sono valutabili
Criteri RECIST sono ancora impiegati anche se CHOI/MASS consentono
una migliore valutazione iniziale della risposta alla terapia
Smith et al. Am J Roentgenol 2010. Goth V. Radiology 2011
Caso clinico 1
Nefrectomia Dx nel 2004
Tp con Sunitinib da Nov 2011: remissione malattia intratoracica
Metastasi linfonodali ilo-mediastiniche:
Nov 2011
Nov 2011
Aprile 2011
Aprile 2011
Agosto 2011
Agosto 2011
Caso clinico 2
Nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2005
Trattato con IL2
Exeresi polmonari multiple; in terapia con Sunitinib dal 2010
Metastasi surrenalica: al controllo dopo 4 cicli di terapia riduzione dimensionale
dell’impregnazione contrastografica
Caso clinico 3
Diagnosi Ca renale cellule chiare Metastatico (settembre 2009)
in terapia con Sunitinib dal mese di ottobre 2010
Al controllo dopo 4 cicli di terapia lieve riduzione dimensionale e netta riduzione
dell’impregnazione contrastografica
Caso clinico 4
Diagnosi Ca renale cellule chiare con metastasi ossee (febbraio 2012)
in terapia con Sunitinib: controllo TC dopo 4 cicli di terapia (agosto 2012)
Caso clinico 4
Ca renali bilaterali, resezioni renali multiple (paz con m. di Von Hippen Lindau)
Stazionarietà dimensionale con riduzione del contrast enhancement
dopo 4 cicli di Sunitinib
Caso clinico 5
Nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2005
in terapia con Sunitinib dal 2007
Nov 2007
Luglio 2008
Nov 2008
Caso clinico 5
Stesso caso, nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2005
in terapia con Sunitinib dal 2007
Nov 2007
Nov 2008
Caso clinico 6
Nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2008
in terapia con Sunitinib dopo 4 cicli
Conclusioni
Take Home Points
Le metodiche di Imaging consentono una buona stadiazione
preoperatoria con elevati livelli di accuratezza
Le informazioni fornite dalla diagnostica per immagini hanno un ruolo
cruciale nel management dei pazienti e nel monitoraggio della risposta
alla terapia (validità del RECIST modificato; criteri di Choi-MASS)
L’interpretazione dei risultati deve essere inserita nel contesto clinico:
l’approccio combinato fra fattori di rischio clinici e i criteri di
valutazione all’imaging dopo i primi cicli di terapia aumenta
l’accuratezza nell’individuzione precoce dei pazienti responder durante
terapia antiangiogenetica
