Farmaci a lunga durata d`azione nel trattamento del disturbo

Farmaci a lunga durata d’azione nel trattamento del disturbo
ipercinetico
Revisione sistematica e linee guida europee sui trattamenti.
ABSTRACT. Riportiamo una revisione
sistematica di tutti i dati pubblicati e non,
sull’uso di farmaci a lunga durata d’azione nel
trattamento dell’ADHD e del disturbo
ipercinetico, accompagnata da tabelle con le
dimensioni dell’effetto e i numeri di pazienti
necessari da trattare, relative a formulazioni
stimolanti a rilascio prolungato e ad
atomoxetina. Un gruppo di esperti provenienti
da vari paesi europei si è servito di questa
revisione per elaborare delle raccomandazioni
sull’uso pratico di tali farmaci. Ecco le
conclusioni: 1) formulazioni a lunga durata
d’azione dovrebbero essere disponibili per
l’uso da parte di tutti i pazienti; 2)tali
formulazioni a lunga durata d’azione non
devono sostituire quelle a breve durata
d’azione (consigliati nella fase iniziale della
terapia per la maggior parte dei bambini, per
motivi di costi e flessibilità di dosaggio). Una
scelta clinica individuale è tuttavia necessaria;
3) sia atomoxetina (ATX) che formulazioni di
stimolanti a rilascio prolungato dovrebbero
essere rese disponibili.
Ogni decisione dipende ovviamente dalle
circostanze, accompagnate da particolari
raccomandazioni.
KEY WORDS: linee guida - revisione –
stimolanti – atomoxetina – ADHD
INTRODUZIONE
„ Background: uno sguardo d’insieme
Un gruppo di fisici e psicologi europei ha
recentemente pubblicato una serie di linee
guida sul trattamento del disturbo ipercinetico
[71]. Da allora in questo campo sono stati
registrati degli sviluppi importanti, uno dei
quali è stato l’approvazione di nuovi farmaci
e preparazioni farmacologiche, il cui effetto
ha una durata che si protrae per gran parte
della giornata. Tutto ciò può permettere di
superare le problematiche legate agli
stimolanti a breve durata d’azione. Esiste
anche un farmaco non stimolante che è stato
già approvato ed è già largamente in uso.
Tutti questi farmaci implicano tuttavia dei
costi elevati, il che può renderne la scelta
piuttosto difficile. Il presente documento ci
fornisce un’analisi sull’impiego di tali
farmaci.
Le precedenti direttive relative al trattamento
del disturbo ipercinetico mantengono ancora
la loro validità: un programma di trattamento
completo deve comprendere non solo terapie
farmacologiche
ma
anche
interventi
psicologici, educativi e sociali; la cura deve
essere avviata sotto la supervisione di uno
specialista di disturbi comportamentali
dell’infanzia; la diagnosi deve essere fatta in
base ai criteri del DSM-IV o alle direttive
riportate nell’ICD 10, o ad una anamnesi
completa e una valutazione del paziente. La
terapia farmacologia non sempre è indicata
per il trattamento di bambini con tale
sindrome; di conseguenza l’impiego di alcuni
di questi farmaci deve essere valutato
approfonditamente secondo la gravità,
l’impatto e l’adeguatezza di sviluppo dei
sintomi del bambino. Il presente rapporto
costituisce un ulteriore supporto alle suddette
raccomandazioni.
„ Metodologia
della
revisione
elaborazione delle linee guida
ed
Grazie
alla
European
Network
for
Hyperkinetic Disordes (EUNETHYDIS) è
stato individuato un gruppo di esperti clinici
accademici e ricercatori, il cui particolare
interesse è rivolto ai disturbi ipercinetici. Le
revisioni sistematiche elaborate recentemente
da NICE [30] e SIGN [54] hanno costituito la
base per l’identificazione di studi pubblicati
su
metilfenidato,
dexamfetamina
e
atomoxetina (a queste è stata aggiunta anche
la metanalisi di Faraone) [12, 14, 15].
Ad alcune società che producono farmaci a
lunga durata d’effetto, è stato chiesto di
fornire tutti i dati (pubblicati e non) e le
informazioni in loro possesso (escluse quelle
commerciali), che sono state poi presentate
durante un incontro tenutosi a Londra a
settembre del 2005.
Il calcolo della dimensione dell’effetto (effect
sizes) è stato effettuato con l’impiego di una
metodologia standard. Il calcolo ottenuto con
tali metodi standard veniva applicato solo se
fornito dalla società stessa; al contrario se non
veniva riportato dalle società, veniva calcolato
dagli autori stessi.
Il processo di revisione e di sviluppo delle
linee guida è stato di tipo iterativo:
l’identificazione delle questioni cliniche è
stato effettuato durante un incontro a cui
erano presenti tutti gli autori; un gruppo di
lavoro (TB,DC,SP,AZ) ha poi elaborato una
revisione sistematica di tutti gli studi clinici,
pubblicati e non, riguardanti le formulazioni a
lunga durata d’azione. Una revisione
quantitativa dei risultati più rilevanti è
riportata di seguito.
Altri incontri hanno poi messo in evidenza le
critiche sollevate riguardo a questo rapporto e
alle sue conclusioni: per la soluzione di
divergenze è stato previsto un metodo
quantitativo
che
comprendesse
una
valutazione delle informazioni contrastanti.
L’evento si è poi concluso con votazione
unanime; la bozza del documento è stata
modificata secondo un iter preciso. e il
documento finale è stato infine sottoscritto da
tutti gli autori.
Esso include sia un riassunto narrativo delle
conclusioni che un’analisi scientifica dei dati,
riportati in due sezioni separate.
Revisione narrativa e
raccomandazioni
„ Descrizione dei farmaci
Stimolanti
„ Metilfenidato idrocloride
Il metilfenidato idrocloride (MPH) è uno
stimolante a lieve azione che agisce sul
sistema nervoso centrale (SNC), con effetti
più sulle attività mentali che su quelle
motorie. L’impiego di questo farmaco nella
cura del disturbo ipercinetico è stato
approvato e revisionato dall’EUNETHYDIS
per lo European Child and Adolescent
Psychiatry [71]. La sua vendita è stata
autorizzata nella maggior parte dei paesi
europei e rientra nei programmi completi di
trattamenti per bambini (sopra i 6 anni) e per
gli adolescenti, nel caso in cui le misure
alternative non siano sufficienti.
Il Ritalin LA (Novartis), Equasym XL (UCB),
Concerta XL (JAussen – Cilag) e il Medikinet
Retard (Medice) forniscono tutti una miscela
di metilfenidato a rilascio sia immediato che
prolungato. La differenza sta nelle
caratteristiche fisiche del sistema a rilascio
ritardato e nel rapporto tra rilascio immediato
e ritardato. La figura 1 mostra il profilo
farmacocinetico nel tempo delle varie
formulazioni; gli effetti sul comportamento
uguagliano la concentrazione ematica.
„ Concerta XL
Farmacologia: Concerta XL si basa su un
sistema di rilascio osmotico (OROS®)
studiato per avere una durata d’azione di 12
ore. Una compressa da 18 mg comprende un
involucro di 4 mg di formulazione a rilascio
immediato (22%). Test clinici dimostrano che
Concerta XL produce effetti identici alla
somministrazione giornaliera di 3 dosi di
metilfenidato [48, 80]. Tuttavia in uno studio
di Pelham e colleghi [48] è stata richiesta una
dose di Concerta XL potenziata del 20 %.
Farmacocinetica: con la somministrazione di
Concerta XL a pazienti adulti, le
concentrazioni plasmatiche di metilfenidato
aumentano, raggiungendo un picco iniziale
dopo 1 o 2 ore, grazie allo scioglimento del
rivestimento della capsula del farmaco.
Dopodichè i livelli di concentrazione
aumentano gradualmente grazie alle capsule a
lento rilascio che fungono da pompe
osmotiche, rilasciando metilfenidato in
quantità sempre crescente nel giro di 10 ore
dopo l’assunzione [69]. L’effetto sul
comportamento ha una durata di circa 12 ore
[69]; tuttavia l’esperienza clinica dimostra il
fatto che esistono notevoli differenze fra i
soggetti anche per quanto riguarda le altre
formulazioni a rilascio prolungato.
Aspetti clinici: Concerta XL è disponibile in
concentrazioni da 18, 36 e 54 mg. Le
compresse vanno assunte per via orale una
volta al giorno al mattino, e vanno ingerite
intere con una quantità di liquido. Le
compresse non devono essere masticate,
divise o frantumate. Concerta XL può essere
assunta lontano o durante i pasti. Il dosaggio
varia a seconda del paziente in base alle
necessità e alle risposte, ma il trattamento
normalmente può iniziare con una dose da 18
mg e essere incrementata di 18 mg a intervalli
settimanali.
La dose massima è di 54 mg; dal momento
che il dosaggio non è legato al peso del
paziente il gruppo di esperti permette
l’assunzione di dosi maggiori fino ad un
massimo di 2 mg/kg/die oppure di una dose
unica giornaliera di 108 mg ( tra le due è
comunque consigliabile quella che non superi
i 108 mg/die, che è la quantità più accettabile
e raccomandata in alcuni casi).
E’ possibile titolare la terapia del bambino
con Concerta XL senza prima passare per un
trattamento stimolante a rilascio immediato
[68], anche se alcuni clinici preferiscono
stabilire il dosaggio ottimale titolando prima
la terapia con formulazioni a rilascio
immediato.
Fig. 1 Livelli plasmatici nel tempo di metilfenidato e dexamfetamina delle varie formulazioni con le percentuali di rilascio
immediato e prolungato (IR/ER). Note: le curve di MPH IR BID e di Medikinet sono state fornite da Medice, quelle di Adderall
da Shire; per Ritalin LA vedi: Markowitz et al. [39]; per Concerta XL ed Equasym XL vedi: Gonzalez et al. [21]; tutti i grafici
hanno una scala in comune , quella del tempo. Poiché le dosi e i diversi prodotti non equivalgono, l’asse delle y non coincide e di
conseguenza non si può fare un diretto confronto per i livelli assoluti.
„ Equasym XL
Farmacologia: le capsule di Equasym XL
racchiudono componenti sia a rilascio
immediato che a rilascio prolungato e cioè il
30 % per la prima (componente a rilascio
immediato) e il 70% per la seconda
(componente a rilascio prolungato).
Farmacocinetica: a causa dei diversi profili
posologici, Equasym XL ha una durata
d’azione più breve rispetto a Concerta XL
(circa 8 ore) ma ha maggiore efficacia nelle 45
ore
immediatamente
successive
all’assunzione. Questo perché le dosi totali
giornaliere sono simili [70]. Come per
Concerta XL le dosi possono variare tra
individuo e individuo a seconda dei tempi e
delle modalità d’azione osservate.
Aspetti clinici: al momento della stesura di
questa revisione, Equasym XL è disponibile
solo nel Regno Unito. Il farmaco viene
somministrato una volta al giorno, al mattino,
prima della colazione. La dose raccomandata
di inizio terapia è di 10 mg, assunti una volta
al giorno. Il consiglio della società
farmaceutica è quello di aggiustare il
dosaggio con un incremento di 20 mg a
settimana fino ad un massimo di 60 mg/die.
Nonostante l’esperienza ci fa concordare su
quanto appena detto, è possibile che possa
esistere un limitato numero di pazienti, in
grado di beneficiare di dosi più elevate, fino
ad un massimo di 20 mg/kg/die, oppure di una
dose unica giornaliera da 100 mg ( tra le due
possibilità è preferibile ad ogni modo non
superare la soglia dei 100 mg).
„ Medikinet Retard
Farmacologia:
Medikinet
è
un’altra
formulazione brevettata di metilfenidato
elaborata e autorizzata al momento solo in
Germania. Essa contiene 50% di componenti
a rilascio immediato e 50% di componenti a
rilascio prolungato ed è rivestito da una patina
resistente agli acidi gastrici.
Farmacocinetica: l’azione efficace del
farmaco dura circa 7 ore e gli effetti di una
somministrazione giornaliera di Medikinet
equivalgono
agli
effetti
di
due
somministrazioni giornaliere di Ritalin.
Come per Equasym XL il profilo posologico
dimostra una maggiore azione immediata e
una minore azione ritardata, rispetto a quanto
accade con Concerta XL, tenendo conto delle
differenze nei tempi d’azione tra individuo e
individuo.
Aspetti clinici: il farmaco viene assunto una
volta al giorno al massimo, dopo la colazione.
Se viene effettuata una titolazione con questo
farmaco le dosi consigliate di inizio terapia
sono di 10 mg, assunti una volta al giorno.
Il consiglio della società farmaceutica è quello
di aggiustare il dosaggio con un incremento di
10 mg a settimana. La dose massima
consentita è uguale a quella di Equasym XL
(vedi sopra).
„ Ritalin LA
Farmacologia: il Ritalin LA comprende una
miscela delle componenti a rilascio
immediato
e
prolungato,
utilizzando
teconologie brevettate SODAS ( Spheriodal
Oral Drug Absorbtion System) per la
veicolazione dei farmaci. La proporzione è
del 50:50 per entrambi i componenti. La
vendita è stata autorizzata in diversi paesi
d’Europa e anche negli Stati Uniti.
Farmacocinetica: come per Equasym LA e
Medikinet Retard il profilo posologico ci
mostra una maggiore azione immediata e una
minore azione prolungata rispetto a Concerta
XL, e alcune prove lo dimostrano [36].
Aspetti clinici: le dosi consigliate equivalgono
a quelle di Equasym XL. Una caratteristica
che accomuna il Ritalin, Medikinet e
Equasym XL è che le capsule si possono
aprire per cospargerne il contenuto su un
qualunque genere alimentare senza rischiare
una dispersione delle proprietà. Nella maggior
parte dei casi, queste formulazioni non sono
autorizzate per questo uso e perciò questa
pratica viene sconsigliata dai produttori.
Tuttavia, sminuzzare il farmaco e mescolarlo
ai cibi può essere utile per quei bambini che
hanno difficoltà ad ingerire compresse. E’
stato inoltre sottolineato il fatto che, le
caratteristiche di questo composto possano
portare il paziente a farne un uso improprio,
malgrado, per queste adduzioni, non ci siano
prove certe.
„ Adderall XR
Farmacologia: Adderall XR, come il
precedente Adderall IR è una miscela di
quattro sali di amfetamine 1 : amfetamina
asparato, amfetamina solfato, dexamfetamina
saccarato
e
destroamfetamina
solfato
(l’ingrediente attivo della dexedrina). I quattro
sali componenti hanno tassi diversi di
metabolizzazione. Adderall XR sfrutta un
sistema di veicolazione dei componenti grazie
al quale il primo tipo di componente viene
sciolto immediatamente, mentre il secondo
tipo, 4 ore più tardi. Il farmaco non è
autorizzato alla vendita in Europa, ma è facile
che i clinici possano imbattersi in pazienti
stranieri che ne fanno uso.
Farmacocinetica: la massima concentrazione
plasmatica viene raggiunta in 7 ore,
paragonato al regolare Adderall IR ( cioè a
rilascio immediato) che fa raggiungere il
picco di concentrazione in 3 ore. La durata
d’azione è di circa 8-10 ore [42].
Aspetti clinici: le dosi consigliate per
entrambe le formulazioni (a rilascio
immediato e prolungato) sono di 5, 10, 15, 20
e 25 mg e 30 mg di incremento. Esistono
anche altri due stimolanti a rilascio
prolungato, il Ritalin SR e il Focalin XR
(dexmetilfenidato a rilascio prolungato) che
però non verranno trattati in questo
documento. Il Ritalin SR verrà probabilmente
sostituito sul mercato dal Ritalin LA,
clinicamente più efficace. Il Focalin XR
invece non è attualmente disponibile in
Europa.
Effetti collaterali e uso improprio degli
stimolanti
1
L’ortografia della parola dexamfetamina riflette i
cambiamenti effettuati nell’ambito del “Recommended
International Non-proprietary Names” (rINN) e del “New
British Approved Names” (BAN) e segue la Direttiva
Europea 92/27/EEC. “Il termine amfetamina ancora non
segue la convenzione. Utilizziamo tuttavia questa regola
ortografica per aiutare i lettori nel reperimento di
informazioni in formato elettronico. I nomi commerciali sono
stati spesso usati al posto di quelli generici per meglio
distinguere le varie formulazioni.
Tutti gli stimolanti, sia a rilascio immediato
che prolungato, presentano alcuni svantaggi.
Esiste infatti sia il rischio di abuso da parte
del paziente, sia il rischio di diversione del
farmaco verso un mercato illegale. Essi
inoltre rappresentano un potenziale rischio per
la salute pubblica; A volte possono risultare
inefficaci e altre volte possono provocare
spiacevoli effetti collaterali quali insonnia,
inappetenza, ritardo della crescita, dolori
addominali e occasionalmente anche disforia,
tic e agitazione. Il problema di un prolungato
ritardo della crescita ha recentemente
suscitato molto interesse; poichè questa risulta
essere una questione molto complessa, i dati
esistenti in materia sono contrastanti [70,78]e
non permettono di definire accuratamente
questo tipo di effetto.
Il
gruppo
consiglia
di
monitorare
automaticamente altezza e peso dei bambini e
di seguirli in base a delle tabelle della
crescita. C’è poi tutta una serie di circostanze,
per la maggior parte rare durante l’infanzia,
per le quali questi farmaci presentano delle
controindicazioni: schizofrenia, forme di
depressione grave, ipertiroidismo, aritmie
cardiache, tutte le forme di ipertensione da
quella più lieve a quella più grave, angina
pectoris, glaucoma, precedente situazione di
ipersensibilità o casi di uso concomitante, o
precedente (risalente almeno a due settimane
prima) di inibitori di monoamine-ossidasi.
E’ necessaria la massima cautela anche nei
pazienti con tic motori, situazioni di
tossicodipendenza accertata o storie di
tossicodipendenza o alcolismo; nei pazienti in
stato di gravidanza o in stato di allattamento;
nei casi di anoressia nervosa o con storie di
tendenze suicida. Soggetti con preesistenti
anomalie
cardiache
possono
essere
particolarmente a rischio.
Le strategie per prevenire effetti collaterali
comprendono il monitoraggio dei pazienti, la
regolazione delle dosi degli stimolanti, il
cambio del trattamento e l’aggiunta di una
farmacoterapia per contrastare gli effetti
collaterali (vedi [71]).
Gli psicostimolanti sono stati introdotti
quando i rischi legati ai farmaci non erano
così rigorosamente tenuti sotto controllo come
lo sono ora. Strattera è stato elaborato sotto un
rigido controllo e di conseguenza le autorità
competenti sono state informate degli effetti
indesiderati che provoca (vedi oltre). Questo a
sua volta ha portato alla necessità di
riconsiderare la possibilità di qualche legame
tra gli stimolanti e disturbi quali aritmia
cardiaca, insufficienza epatica, pensieri e
attacchi suicidi. Ad esempio un rapporto non
ufficiale, pervenuto a una commissione della
Food and Drug Administration statunitense,
riportava documentati 7 casi di morte
improvvisa di bambini sotto trattamento da
metilfenidato, relativi cioè a circa 10 milioni
di prescrizioni.
Secondo le conoscenze attuali riteniamo
improbabile il fatto che questa percentuale
superi quella dei casi di morte nella
popolazione non trattata, anche se i dati reali
degli effetti indesiderati sono probabilmente
maggiori di quelli riportati ufficialmente. Le
principali implicazioni pratiche prevedono
comunque un esame fisico prima della
prescrizione; l’individuazione di anomalie
cardiache come ipertensione e soffi al cuore(
l’ECG è facoltativo); un indagine su eventuali
sintomi quali sincope durante esercizio fisico,
in abbinamento ad un’analisi cardiologica
qualora si presentassero i primi segnali di
avvertimento; l’introduzione di accertamenti
relativi a crisi, sintomi di insufficienze
epatiche o irregolarità cardiache nei pazienti
sotto check-up.
Tutte queste raccomandazioni sono valide
anche per i farmaci a rilascio immediato e non
differiscono a seconda del tipo di stimolante o
di composto. Periodiche analisi del sangue
non sono particolarmente consigliate dal
gruppo (sebbene le consiglino invece le
società farmaceutiche), poiché discrasie
ematiche possono verificarsi in casi
eccezionali anche con la maggior parte dei
trattamenti farmacologici. In ogni caso la
percentuale di rischio non è così alta da
giustificare questo tipo di controllo. Malgrado
gli stimolanti siano sostanze controllate, una
metanalisi di vari studi a lungo termine
effettuati in un ambiente naturale, relativi a
trattamenti a base di stimolanti su pazienti con
ADHD, ha rivelato che essi non aumentano il
rischio di abuso di queste sostanze [79].
Esistono ad ogni modo alcune informazioni
riguardanti l’uso improprio di stimolanti in
pazienti con ADHD. I dati sulle varie forme
di abuso ( praticate al fine di migliorare le
capacità cognitive sui soggetti sani) e di
diversione degli stimolanti sono tuttavia
insufficienti. Recentemente Wilens e colleghi
[77] hanno valutato, per mezzo di un test di
autovalutazione, la prevalenza e le
correlazioni in termini di uso improprio e di
diversione degli stimolanti tra i giovani adulti
del nord America affetti da ADHD. Lo studio
era basato su un campione trasversale
relativamente esiguo. I risultati, piuttosto
allarmanti, hanno dimostrato che su un
campione di 98 soggetti con ADHD sotto
trattamento
farmacologico,
l’11%
ha
dichiarato di aver venduto ad altri le proprie
prescrizioni mediche, e il 22% di aver fatto
abuso dei farmaci aumentandone la dose
senza il consenso del medico.
L’Ufficio Studi Applicati degli Stati Uniti del
2004 ( National Survey on Drug Use and
Health) ha rivelato l’esistenza di una
minoranza di pazienti che vendono e abusano
dei farmaci [53]. Inoltre una ricerca effettuata
su 10.904 studenti di college americani,
selezionati a caso, ha rivelato che il tasso di
prevalenza calcolato nell’arco di una vita,
relativo all’uso di stimolanti ottenuto senza
una prescrizione medica, è del 6,9% [41]. Per
quanto riguarda l’Europa i dati sono
insufficienti. Esiste anche un numero molto
ridotto di prove legate alla diversione e
all’abuso di farmaci in soggetti con ADHD
che non presentavano situazioni di abuso di
sostanze o problemi di condotta. I farmaci
implicati nella questione erano composti di
stimolanti a rilascio immediato; di
conseguenza per quanto riguarda gli
stimolanti a rilascio prolungato c’è una
minore probabilità di diversione o di uso
improprio. Questo a sua volta evidenzia il
fatto che la prescrizione di formulazioni a
rilascio immediato di metilfenidato come
prima scelta terapeutica, è sconsigliato in
particolar modo per i farmacodipendenti e per
la popolazione ad alto rischio di abuso. In
alcuni paesi europei, per motivi di sanità
pubblica, l’elevato rischio di abuso dei
farmaci ha portato al bando degli stimolanti.
Riteniamo tuttavia che questa sia una reazione
esagerata che può portare svantaggi a quei
pazienti meno inclini ad abuso di sostanze.
Non stimolanti
„ Atomoxetina idrocloride – Strattera
Farmacologia: l’ atomoxetina (atx), più nota
con il nome commerciale di Strattera, è un
inibitore selettivo dei trasportatori di
noradrenalina. Attualmente la vendita è
autorizzata in numerosi paesi per il
trattamento dell’ADHD nei bambini al di
sopra dei sei anni, negli adolescenti e negli
adulti già precedentemente trattati. Questo
farmaco viene metabolizzato dell’enzima
citocromo P450 2D6; soggetti con bassi livelli
di attività di questo enzima metabolizzano il
farmaco più lentamente e necessitano quindi
di dosi più moderate. I farmaci che inibiscono
l’enzima citocromo P450 2D6 (come la
Fluoxetina 2 ) possono aumentare i livelli
ematici di Strattera e richiedono perciò un
aggiustamento del dosaggio.
Farmacocinetica: l’effetto totale del farmaco
appare solo 6-8 settimane dall’inizio del
trattamento o anche più tardi, ma i soggetti di
solito mostrano alcuni cambiamenti già dalla
quarta settimana. Una volta raggiunto il
livello di efficacia clinica, gli effetti possono
persistere anche nell’arco della giornata a
livelli abbastanza consistenti.
Aspetti clinici: come gli stimolanti, Strattera
viene consigliato come parte integrante di un
programma di trattamento multimodale per
pazienti con ADHD. Strattera è disponibile in
capsule da 10, 18, 25, 40 o 60 mg (da
assumere per via orale lontano o durante i
pasti). Nei bambini e adolescenti fino a 70 kg
di peso corporeo, un trattamento con Strattera
deve iniziare con una dose unica giornaliera
di 0,5 mg/kg, per passare, dopo 7 giorni, ad
una dose giornaliera di riferimento di circa 1,2
mg/kg somministrabili in due diverse
modalità: o in dose unica al mattino o in due
2
Ulteriori informazioni riguardo tali interazioni sono
disponibili sul sito
http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o sul sito
http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker?
src=ads
dosi
divise
tra
mattina
e
tardo
pomeriggio/sera presto. Una dose unica
somministrata di sera ha comunque una
minore efficacia e provoca lievi effetti
collaterali [26]. La dose unica giornaliera in
bambini e adolescenti non deve eccedere 1,8
mg/kg o i 100 mg. ( tra le due possibilità è
preferibile quella che non superi i 100 mg).
„ Modafinil-Provigil
Farmacologia:
questo
farmaco
è
chimicamente molto diverso. È stato
realizzato per contrastare la narcolessia e ha la
capacità di inibire l’azione dopaminergica
sulla corteccia prefrontale.
Farmacocinetica: gli effetti iniziano ad essere
evidenti dopo circa una settimana di terapia.
Questo farmaco è disponibile in compresse da
100 mg. La dose raccomandata è di 350 mg al
giorno per i bambini fino a 12 anni.
Aspetti clinici: il Modafinil attualmente non
possiede una licenza sul mercato come
farmaco per il trattamento dell’ADHD. Non
avendo sufficiente esperienza nell’impiego di
questo composto non possiamo riportare
informazioni più dettagliate, anche se lo
riteniamo una possibile alternativa per i
bambini refrattari a ogni altro tipo di terapia.
Effetti indesiderati
stimolanti.
dei
farmaci
non
Sulla base dei risultati ufficiali disponibili non
è possibile fare un diretto confronto degli
effetti indesiderati tra Strattera e gli stimolanti
a rilascio prolungato. Questo perchè mentre
gli stimolanti vengono usati già da più tempo
e di conseguenza esistono maggiori
probabilità che insorgano complicazioni,
Strattera è stato invece introdotto in un
periodo di regolamentazioni più rigide e
informazioni più trasparenti. Per quanto
riguarda Strattera, gli effetti indesiderati più
comuni includono nausea, sedazione e
inappetenza; altri effetti collaterali possono
essere secchezza delle fauci, insonnia,
costipazione, sbalzi di umore. Negli adulti
sono stati inoltre osservati effetti quali
ritenzione urinaria e disfunzioni sessuali. La
maggior parte di questi effetti indesiderati
tende a svanire dopo i primi mesi di
trattamento. Dal punto di vista degli effetti
collaterali, non esistono differenze tra pazienti
con lenta o normale metabolizzazione del
farmaco.
Le agenzie inglesi per la regolamentazione dei
prodotti medicinali tra cui l’MHRA
(Medicines and Health Care Products
Regulatory Agency) hanno raccolto una serie
di rapporti spontanei relativi ai problemi
insorti in soggetti sotto cura farmacologia. È
tuttavia difficile stabilire se tali problemi
sarebbero
insorti
anche
senza
la
somministrazione del farmaco. Tra gli effetti
più comuni riportati vi sono le crisi: fino al
maggio del 2005 sono stati registrati 212 casi
su un totale di 2,2 milioni di pazienti trattati.
Questa cifra rischia di sottovalutare il tasso.
Molti dei casi registrati riguardavano
comunque pazienti sogetti a crisi o pazienti
che assumevano farmaci in grado di indurre
crisi. La società farmaceutica ha stimato che
solo 4 dei 212 casi sono legati a Strattera; di
conseguenza non è ancora chiaro se questo
farmaco provochi o meno delle crisi. In ogni
caso raccomandiamo prudenza: indagare sul
verificarsi di crisi prima di prescrivere il
farmaco, monitorare la frequenza degli
attacchi soprattutto nei pazienti che sofffrono
di epilessia, e stare in allerta per la possibilità
che insorgano crisi per la prima volta.
Casi di ideazione suicidaria non sono molto
frequenti (circa 0,44 % dei pazienti trattati
durante studi clinici) ma ciò accade
decisamente più spesso rispetto ai pazienti a
cui è stato somministrato il placebo ( 0%) [4].
I medici sono quindi tenuti a tener conto di
questo fatto e devono essere in grado di
individuare casi di depressione o tendenze
suicide, e se necessario curarli o indirizzarli
da specialisti.
Per quanto concerne gli stimolanti, non
esistono attualmente simili dati. Per quanto
riguarda invece Strattera, in casi eccezionali
possono manifestarsi anche stati di irritabilità,
agitazione, collera e aggressività. Le
raccomandazioni date in casi di grave epatite
idiosincratica valgono anche per gli
stimolanti. Con Strattera si raccomanda una
terapia non continuativa qualora i pazienti
presentino segni o sintomi di danni epatici,
quali ittero, urina scura, o inspiegati e
persistenti sintomi influenzali, per i quali è
consigliabile indagare approfonditamente. Lo
stesso vale per i pazienti che sviluppano
sintomi di epatopatie. Tuttavia un check-up
delle funzioni epatiche non è strettamente
necessario [51]. Al contrario invece è
importante tenere sempre sotto controllo
durante la terapia pressione ematica, poiché
esiste la probabilità che aumenti. L’MHRA ha
ricevuto
un
rapporto
relativo
al
prolungamento dell’intervallo QTc, i cui dati
non sono sufficienti a stabilire alcun legame
con i problemi di ipertensione, ma abbastanza
rilevanti
da
suscitare
preoccupazioni
soprattutto in seguito ad un sovradosaggio.
Non
riteniamo
necessari
esami
di
elettrocardiogramma di routine, ma lo
raccomandiamo quantomeno per i pazienti
con un’anamnesi
(anche familiare) di
problemi di prolungamento del QTc, e per
coloro che, al momento della terapia, stanno
assumendo farmaci in grado di provocare
prolungamento dell’intervallo QTc, di causare
disturbi elettrolitici o di inibire l’enzima
citocromo P450 2D6.
Diversamente dagli stimolanti , i dati
preliminari di Strattera non rivelano alcun
potenziale d’abuso o di effetti a lungo termine
sulla crescita [64]. Per quanto riguarda invece
il Modafinil, sono stai riportati i seguenti
effetti collaterali: insonnia, emicrania, nausea
e anoressia tra gli effetti più comuni; eruzione
cutanea (tra cui eritema multiforme) e
sindrome di Steven-Johnson sono invece
quelli meno comuni. Il farmaco può avere
controindicazioni in casi di ipertensione e
insufficienza cardiaca.
„ Costi dei farmaci
La tabella n. 1 fa riferimento ai prezzi,
attualmente in vigore nel Regno Unito e in
Germania, dei farmaci in tutte le dosi
disponibili. I dati sono puramente indicativi.
Il costo delle formulazioni a rilascio
prolungato supera di molto quello delle
formulazioni a rilascio immediato. Tuttavia i
costi in eccesso possono essere limitati,
prendendo in considerazione altri fattori, quali
i costi per la somministrazione di farmaci a
breve durata d’azione
scolastiche[38].
durante
le
„ Raccomanzioni
per
l’uso
formulazioni a lunga durata d’azione
ore
di
Si possono usare composti a rilascio
prolungato?
Il gruppo addetto all’elaborazione delle linee
guida concorda sul fatto che almeno alcuni
bambini
ottengono
benefici
dalle
formulazioni somministrate una volta al
giorno. Esse infatti sono superiori al placebo e
hanno la stessa efficacia di dosi multiple
giornaliere di metilfenidato a rilascio
immediato. (vedi parte II per le evidenze e per
altre raccomandazioni; il gruppo per le linee
guida considera questa affermazione di grado
A secondo il sistema elaborato da SIGN e
riportato in Appendice 1).
La questione più discussa a proposito è legata
ai costi; questa è sicuramente una riflessione
che può tornare utile non solo a tutti i servizi
sostenuti da fondi pubblici, ma anche ad
alcuni dei servizi privati. Rianalizzando il
materiale pubblicato, NICE ha scoperto che
esistono solo lievi differenze di efficacia tra
dosi multiple di metilfenidato a rilascio
immediato e dosi uniche di formulazioni a
lunga durata d’azione [30]. Non sono state
però individuate prove concrete per stabilire
differenze di efficacia tra formulazioni di
metilfenidato a rilascio prolungato e Strattera,
in termini di riduzione dei sintomi di base;
nonostante ciò, recenti metanalisi, supportate
dalla nostra revisione, hanno invece
dimostrato una maggiore efficacia degli
stimolanti [15]. Le suddette informazioni non
vanno
considerate
definitive,
data
l’insufficienza di prove di base e la mancanza
di studi di confronto adeguatamente
progettati. Per il momento quindi il rapporto
costo-efficacia degli stimolanti è quindi in
gran parte (ma non completamente)
determinato dal prezzo del farmaco, in
mancanza di informazioni valide su altri
fattori quali ad esempio la qualità della vita;
mentre invece l’elemento efficacia può
diventare una questione rilevante qualora
venissero presi in considerazione i farmaci
non
stimolanti.
Attualmente,
la
dexamfetamina è sostanzialmente la meno
costosa, ma dal nostro punto di vista non è
preferibile rispetto al metilfenidato, per via
della costante presenza sulla scena dei farmaci
illegali e per la mancanza di prove concrete a
favore della sua sicurezza per la salute (Buona
Pratica Clinica). In questo campo sono
tuttavia necessarie ulteriori ricerche.
Oltre alla dexamfetamina, il farmaco che più
rientra nel rapporto “qualità-prezzo” (costoefficacia) è il metilfenidato a rilascio
immediato. Dal punto di vista del fattore
costo, esso viene raccomandato dal gruppo
per le linee guida come il farmaco di inizio
terapia per la maggior parte dei pazienti;
al contrario invece per quanto riguarda le
formulazioni a rilascio prolungato, è difficile
stabilire precisamente i costi aggiuntivi che
dipendono dalle politiche dei prezzi nei vari
paesi, continuamente soggetti a variazioni.
Gli economisti della NICE hanno tentato di
effettuare un calcolo dei costi per le unità di
guadagno in termini di qualità della vita dei
pazienti trattati con Concerta XL, Equasym
XL e Strattera [30]. In generale, i costi dei
trattamenti disponibili rientrano nei valori
ammessi dalle società europee per i
trattamenti medici e, di conseguenza,
riteniamo imprescindibile l’inserimento di
tutti e tre i farmaci sopraccitati in un
qualunque regime di trattamento.
Simili calcoli non costituiscono un elemento
di certezza per i medici che si trovano ad
affrontare casi sempre diversi l’uno dall’altro;
inoltre questi calcoli sono estremamente
dipendenti da una serie di valori contrastanti
relativi sia al numero di bambini che non
riescono a portare avanti un regime di
trattamento, sia ai cambiamenti raggiunti in
termini di qualità della vita.
I farmaci con durata d’azione più lunga hanno
altri benefici (soprattutto per il fatto che non
devono essere assunti a scuola) che possono
variare a seconda del contesto amministrativo
dei vari paesi europei. In questo modo la
scuola non deve assumersi la spesa e il rischio
di mantenere un’adeguata attività di gestione
e a sua volta il bambino non è costretto a
subire una potenziale umiliazione nell’essere
visto ad assumere delle pastiglie a scuola.
Pertanto l’adeguarsi alle nuove direttive da
parte di tutti sarebbe certamente più utile, ma
le premesse in proposito sono scarse.
I pazienti con ADHD sotto trattamento
farmacologico a lunga durata d’effetto sono
più propensi a portare avanti la terapia
rispetto
ai
pazienti
che
assumono
metilfenidato a rilascio immediato e di
conseguenza sono costretti mediamente a
minori visite presso pronto soccorso e a
minori visite specialistiche nel corso
dell’anno [28, 34]. In base alle situazioni di
ogni singolo bambino è necessario
ovviamente
prendere
delle
decisioni
personalizzate. Alcune prove (di grado C)
evidenziano il fatto che i farmaci a rilascio
prolungato hanno un minore potenziale
d’abuso, poiché gli effetti tendono a
comparire in modo più graduale rispetto a
quelli a rilascio immediato [73]. Collins e
colleghi [32] hanno valutato gli effetti del
metilfenidato a rilascio prolungato (SR 3 ), del
metilfenidato a rilascio immediato (IR 4 ) e del
placebo su un gruppo di 10 volontari sani: i
farmaci a rilascio immediato provocano un
aumento dei valori degli effetti piacevoli; al
contrario invece le formulazioni a rilascio
prolungato producono soltanto effetti
transitori. Tali risultati vanno valutati con
molta moderazione finchè non emergono dati
certi sui potenziali d’abuso.
In sostanza, il gruppo per le linee guida ritiene
che i punti a favore degli stimolanti a rilascio
immediato siano i costi inferiori e la
flessibilità del dosaggio; viceversa i punti a
favore dei farmaci a lunga durata d’azione
sono la riduzione della potenziale frustrazione
subita dal bambino che deve assumere
farmaci a scuola, il facile adeguamento alla
terapia e la possibilità di ridurre il rischio di
abuso.
In conclusione, possiamo quindi affermare
che:
1) gli stimolanti a lunga durata d’azione
dovrebbero essere resi disponibili all’uso;
2) non devono sostituire completamente i
farmaci a breve durata d’azione.
Un’analisi clinica individuale determinerà
la scelta della formulazione da impiegare.
„ Quale farmaco a lunga durata d’azione
è meglio usare?
I meriti comparativi delle formulazioni a
lunga durata d’azione sono stati a lungo
aspramente discussi. La parte III di questo
rapporto ne fornisce una revisione dettagliata.
Nonostante i confronti effettuati tra i vari
studi sulle dimensioni dell’effetto, si siano
rivelati di grande aiuto, vanno valutati con
molta attenzione, dal momento che gli studi
comparati differiscono non solo per il tipo di
farmaco attivo utilizzato, ma anche per altre
caratteristiche che possono aver influenzato i
risultati (ad esempio: la valutazione dell’esito
3
SR in inglese sustained release = extended release cioè a
rilascio prolungato. n.d.t.
4
IR in inglese immediate release cioè a rilascio immediato.
n.d.t.
(outcome), i valutatori (rater), le dosi, il piano
sperimentale).
Esiste tutta una serie di dati che sono stati
ricavati da studi di confronto tra Concerta XL
ed altri farmaci. Questi dati comprendono
anche risultati relativi a Equasym XL [70] e a
Strattera [76]: rispettivamente, i primi
evidenziavano i diversi profili d’effetto
nell’arco della giornata, mentre i secondi
sottolineavano la maggiore efficacia di
ConcertaXL. Quest’ultimo studio tuttavia
escludeva a priori tutti i bambini con scarsa
risposta al metilfenidato, a causa di validi
motivi etici: non sarebbe stato infatti corretto
randomizzare dei pazienti per un tipo di
farmaco che si sa non avere efficacia su di
essi. Questo tuttavia potrebbe aver influenzato
i risultati del confronto a favore di Concerta
XL; mentre da un sottogruppo di controllo di
bambini
che
non
avevano
assunto
precedentemente stimolanti (il gruppo chiave
per i clinici che devono scegliere il
trattamento iniziale), non si sono ottenuti
importanti risultati sulle differenze tra le
formulazioni.
Un recente confronto tra Adderall XR e
Strattera, ha mostrato che la miscela di sali di
amfetamina di Adderall XR, nelle dosi
somministrate, ha un maggiore effetto sugli
indici di iperattività [76].
Conformemente alla metanalisi [15], la
seguente revisione suggerisce, sulla base dei
dati forniti dalle società farmaceutiche, che
l’efficacia di Strattera è in qualche modo
inferiore a quella degli stimolanti in generale;
gli studi sono però eterogenei nel modello,
nelle dosi e nei soggetti trattati.
Per quanto riguarda i tassi di normalizzazione
e i numeri necessari da trattare (Numbers
needed to treat), le differenze sono meno
evidenti. Le considerazioni sia qualitative che
quantitative vanno a favore della scelta di
formulazioni a lunga durata d’azione. Ad
esempio, la durata d’azione di Strattera si
protrae per tutta la giornata e questo può
rivelarsi utile per le famiglie che hanno
difficoltà la mattina e la sera [27]. Può inoltre
aiutare quei bambini che non rispondono al
metilfenidato e viceversa. Un confronto tra
stimolanti e non stimolanti è difficile anche
per quanto riguarda gli effetti indesiderati:
Strattera provoca sonnolenza, il metilfenidato
insonnia; Strattera provoca nausea, il
metilfenidato anoressia. Strattera inoltre può
essere utile nel caso in cui l’insorgenza degli
effetti collaterali fa sottovalutare l’importanza
degli stimolanti.
Sempre nell’ambito del confronto tra
Concerta XL e altre formulazioni a rilascio
prolungato a base di metilfenidato, il primo
presenta una percentuale più bassa di
potenziale d’abuso, grazie alle proprietà
inerenti alla tecnologia OROS 5 . (Per delle
prove certe sono necessarie ulteriori ricerche,
vedi oltre).
In ogni caso Strattera può essere ritenuta
valida come prima scelta terapeutica nella
popolazione a rischio, dal momento che non
possiede un potenziale d’abuso più elevato di
quello della desipramina [24]. Sia Strattera
che composti di metilfenidato a rilascio
prolungato devono comunque poter essere
disponibili a tutti i pazienti. Adderall XR non
è stata analizzato nel dettaglio in questo
rapporto, poiché in molti paesi europei non ne
è autorizzata la vendita. La scelta del tipo di
terapia dipende comunque dalle circostanze:
1) Se il trattamento è iniziato con
formulazioni a lento rilascio, allora le
considerazioni fatte precedentemente sul
rapporto costo-efficacia 6 , suggeriscono di
iniziare la terapia con metilfenidato a
rilascio prolungato e di procedere con
Strattera qualora la prima risulti inefficace
(grado B per effetto comparativo). La
scelta di metilfenidato a rilascio
prolungato
dipenderà
dal
profilo
dell’efficacia nel tempo e dalla
disponibilità del farmaco. Strattera è un
farmaco relativamente molto costoso,
perciò, una politica basata sul rapporto
5
Tuttavia il rivestimento della capsula di metilfenidato a
rilascio immediato potrebbe possedere un relativo potenziale
d’abuso.
6
Dal momento che le considerazioni sono determinate dai
prezzo, che sono variabili nel tempo e nello spazio, il medico
deve verificare tali generalizzazioni rispetto anche alle
circostanze. Infatti una volta considerati i costi totali della
terapia, ci sarà da considerare qualcosa di più del semplice
costo di una pillola. Molti pazienti che assumono un farmaco
possono richiedere una maggiore copertura, dosi
complementari, farmaci per contrastare situazioni di
comorbilità ed effetti collaterali. Non si può quindi scegliere
una trattamento a lunga durata d’azione solo ed
esclusivamente sulla base dei prezzi.
“qualità-prezzo”
(costo-efficacia),
riserverà Strattera solo per quei casi in cui
il metilfenidato risulti inefficace e
controindicato. Esso può essere tuttavia
preferito come prima scelta terapeutica se
ci sono problemi di abuso o di
comorbilità, se la famiglia ha una forte
preferenza per i farmaci non stimolanti o
se è particolarmente richiesta una durata
d’azione di 24 ore [27].
2) Se il bambino ha risposto positivamente al
trattamento con metilfenidato a rilascio
immediato, si può passare alla soluzione a
rilascio prolungato, decisione che può
essere sostenuta da vari motivi come ad
esempio l’inconveniente di somministrare
più dosi giornaliere. Chiaramente, da
questo punto di vista, verranno favorite
formulazioni di metilfenidato a rilascio
prolungato.
3) Se in un bambino sotto trattamento da
metilfenidato a rilascio immediato sono
insorti effetti indesiderati, allora è
consigliabile passare ad un trattamento
con Strattera (grado B per la differenza
nel profilo degli effetti collaterali, vedi
sopra). Le precedenti linee guida europee
in materia prevedono una terapia
sintomatica per limitare possibili effetti
indesiderati [71]. Gli effetti dei diversi
farmaci sulla crescita, ad esempio, non
sono così diversi da giustificare come
regola generale, una preferenza per l’uno
piuttosto che per l’altro; ma se la crescita
individuale di un bambino rallenta per
effetto degli stimolanti e non può essere
gestita in modo tradizionale, allora è
consigliabile passare al trattamento con
Strattera.
4) Se un bambino non ha risposto
positivamente alla cura con metilfenidato
a rilascio immediato per inefficacia più
che per gli effetti collaterali, il prossimo
passo potrebbe essere quello di tentare un
trattamento a base di dexamfetamina a
rilascio immediato, ammesso che sia
accettabile e disponibile (vedi sopra e le
direttive precedenti [71] o Strattera). Se
anche il trattamento con dexamfetamina
fallisce, perché
accettabile o non
disponibile, o per la presenza di abuso di
sostanze o per una scelta della famiglia
stessa, allora si può prendere in
considerazione Strattera. I risultati dei test
che rientrano nel grado B dimostrano che i
pazienti
che
non
rispondono
positivamente al metilfenidato, hanno
circa il 40 % di possibilità di rispondere
positivamente a Strattera [43].
„ Quale formulazione di metilfenidato a
rilascio prolungato è più consigliabile?
Secondo la pratica clinica si inizia una terapia
delineando prima il profilo degli effetti
desiderati nell’arco della giornata. Se si ha
una perdita di controllo alla sera, o se la
famiglia preferisce mantenere il controllo
anche la sera, allora si preferiranno farmaci a
più lunga durata d’azione; se insorgono effetti
collaterali come l’insonnia, allora si
consigliano quelli a breve durata.
I lievi effetti iniziali di Concerta XL fanno sì
che per raggiungere il controllo al mattino,
bisogna esporre il bambino a una maggiore
quantità di metilfenidato, rispetto invece a
quanto accadrebbe con Equasym XL, Ritalin
LA o Medikinet Retard. Se ciò rappresenta un
problema per le famiglie, questi tre farmaci
sono sicuramente più adatti. Una strategia
alternativa potrebbe essere quella di
combinare Concerta XL con una dose a
rilascio immediato somministrata di mattina
(vedi oltre). Esiste comunque una serie di
varianti individuali. Equasym XL è
attualmente più costoso, ma, così come
Medikinet Retard e Ritalin LA, offre la
possibilità di aprire le capsule e svuotarne il
contenuto sui cibi, il chè potrebbe ovviamente
aiutare i bambini che hanno difficoltà a
ingerire pastiglie.
Questo tuttavia non deve essere visto come un
modo per somministrare il farmaco
all’insaputa del bambino, poiché una pratica
del genere può avere effetti negativi sul
rapporto di fiducia.
Quale combinazione
preferire?
di
trattamento
Le formulazioni a rilascio prolungato sono
state progettate al fine di avere un migliore
profilo d’azione nell’arco della giornata.
Tuttavia la serie di varianti individuali
evidenzia il fatto che alcuni bambini, che gia
assumono farmaci a rilascio prolungato,
possono aver bisogno di un’ulteriore dose a
rilascio immediato (dose iniziale di 5mg).
Essa può essere somministrata o la mattina,
per iniziare la giornata nel pieno controllo
delle azione, o la sera, per evitare una
preoccupante perdita di controllo, che può
manifestarsi
sia
con
comportamento
dirompente sia con stadi iniziali di insonnia.
„ Altre considerazioni
Comorbilità
Esistono solo poche prove relative ai benefici
o agli svantaggi di trattamenti a breve durata
d’azione rispetto a quelli a lunga durata, in
relazione a situazioni di comorbilità.
Generalmente i dati di test clinici
randomizzati sono disponibili più per Strattera
che per altre formulazioni.
Tic: il metilfenidato non è del tutto
controindicato nei pazienti con tic, sebbene in
alcuni casi possa rappresentare un rischio [47,
72]. Colloqui con la famiglia possono essere
utili per stabilire l’importanza che essa stessa
attribuisce alla gravità dei tic rispetto a quella
dell’ADHD. In casi in cui i pazienti
presentano tic come effetto collaterale da
trattamento, o come situazione di comorbilità,
Strattera può rappresentare un’alternativa
interessante, in quanto non peggiora lo stato
dei tic e può perfino portare benefici [2].
Ansia: nei pazienti con situazioni di
comorbilità di ADHD e ansia, o disturbi da
comportamento dirompente, la risposta di
sintomi dell’ADHD agli stimolanti è la stessa
dei pazienti che non hanno tali condizioni di
comorbilità [45]. Uno studio in doppio-cieco,
controllato verso placebo della durata di 12
settimane [67], ha rivelato che Strattera ha
ridotto in maniera significativa i sintomi sia
dell’ADHD che dell’ansia, rispetto invece al
placebo, dimostrando l’efficacia del farmaco
in entrambi gli stati, e riportando una lieve
dimensione dell’effetto per quanto riguardo
l’ansia (0,5).
Disturbo oppositivo provocatorio: una
metanalisi di 28 studi ha rivelato che la
dimensione dell’effetto misurata sull’efficacia
degli stimolanti, sia sui comportamenti
aggressivi dell’ADHD che sui sintomi di
base del disturbo stesso, erano pressoché
uguali. Le cose cambiano invece in presenza
di pazienti con disturbo della condotta [9]: gli
effetti misurati erano più lievi. Formulazioni
di metilfenidato a rilascio prolungato[63, 74,
80], Adderall XR [62] e Strattera [25, 46] si
sono dimostrate efficaci nel trattamento di
casi con situazioni di comorbilità. I dati
relativi a Strattera sono contraddittori
soprattutto per quanto riguarda le risposte ai
sintomi stessi del disturbo oppositivo
provocatorio
(ODD),
rilevando
una
dimensione dell’effetto di 0,39, negli studi
condotti negli Stati Uniti [46]; per quanto
riguarda l’Europa non ci sono invece risultati
significativi [3].
Depressione: dati preliminari mostrano che
Strattera
non
produce
effetti
sulla
depressione(diversamente dagli stimolanti i
quali rappresentano una complicazione
riconosciuta ma non comune). Strattera
comunque
non
va
considerato
un
antidepressivo.
Autismo o ritardo mentale: sia gli stimolanti
che il Risperidone hanno maggiori effetti,
rispetto al placebo, nella cura dell’
iperattività/impulsività, quando si verificano
in concomitanza di autismo o ritardi mentali.
Il Risperidone non viene trattato in questo
rapporto poiché non è stato approvato per il
trattamento dell’ADHD, anche se può essere
preso in considerazione in presenza di casi di
autismo. Secondo ulteriori ricerche ancora
incomplete, la combinazione di questi sintomi
rende gli stimolanti a rilascio prolungato e
Strattera non particolarmente indicati. In
questi casi infatti, a causa del potenziale
aumento degli effetti collaterali, è necessario
un dosaggio più moderato.
ADHD nel corso della vita:
ADHD in età prescolare: la diagnosi
dell’ADHD in età prescolare è considerata
spesso dai medici problematica, in quanto
legata alla difficoltà nel distinguere l’ ADHD
dai
cambiamenti
nelle
attività
e
nell’attenzione, che dipendono invece da un
normale sviluppo [59]; la diagnosi può essere
tuttavia attendibile [58]. Dal momento che
non ci sono prove sugli effetti a lungo termine
del trattamento con il metilfenidato a rilascio
prolungato in bambini in età prescolare, è
necessario prescrivere i farmaci con molta
prudenza, quindi iniziare una terapia
prendendo in considerazione come prima
istanza un approccio di tipo psicologico
basato su prove concrete, come ad esempio il
parent
training.
Evidenze
riguardanti
l’efficacia delle formulazioni di metilfenidato
a breve durata d’azione, sono descritte nella
revisione delle linee guida europee [71].Se da
una parte il metilfenidato potrebbe risultare
efficace in età prescolare, dall’altra non ci
sono sufficienti dati, provenienti dai vari test
clinici
randomizzati
a
sostegno
di
quest’ipotesi; tali test hanno messo in
evidenza solamente lievi effetti sui sintomi di
base e effetti collaterali più pronunciati
rispetto a quanto si verificava nei bambini più
grandi [22, 23].
Attualmente non ci sono prove (neanche da
sottoporre all’analisi del gruppo per le linee
guida) relative all’efficacia degli stimolanti a
lunga durata d’azione o dei farmaci non
stimolanti, sull’ADHD che si manifesta in età
prescolare.
ADHD in età adulta: l’ADHD spesso persiste
anche passato il periodo adolescenziale e nella
maggior parte dei casi si manifesta sia con
disturbi delle abilità funzionali, sia con la
presenza di sintomi relativi a problemi in
ambito accademico, lavorativo e sociale o
associati ad alti livelli di comorbilità
psichiatrica [5, 13, 16, 19, 50]. L’esperienza
clinica ci insegna che esiste un numeroso
sottogruppo di individui che può beneficiare
enormemente di un uso appropriato degli
stimolanti e di altri trattamenti farmacologici;
malgrado ciò, i dati non ci permettono di
elaborare delle stime accurate sulla
percentuale di individui con ADHD, che
richiede trattamenti medici a lungo termine.
Al momento della stesura di questo rapporto,
la maggior parte dei trattamenti farmacologici
non è autorizzata all’uso tra la popolazione
adulta in tutti i paesi europei. Questo significa
che per il momento le prescrizioni vengono
effettuate solo off-label.
L’unica eccezione è Strattera, che è
autorizzato per gli adulti ma solo nel caso in
cui il trattamento era stato iniziato in età
infantile o adolescenziale. Tuttavia il gruppo
per le linee guida concorda sul fatto che, sia
gli stimolanti che Strattera sono efficaci nella
cura di adulti con ADHD e ne consiglia l’uso
clinico sia per i soggetti che hanno iniziato la
terapia da bambini o adolescenti, sia per
coloro ai quali per la prima volta in età adulta
viene diagnosticato l’ADHD. Nella maggior
parte dei casi, la mancanza di una licenza di
vendita tra la popolazione adulta non dipende
da una fallita richiesta di autorizzazione, bensì
da uno storico disinteresse da parte sia dei
clinici che delle società farmaceutiche, nel
trattare pazienti adulti con ADHD.
Si prevede tuttavia un cambiamento di
tendenza nel prossimo futuro, dal momento
che varie formulazioni a rilascio prolungato
verranno sottoposte a test clinici da effettuare
in Europa su gruppi campione di adulti con
ADHD, al fine di dimostrare il grado di
sicurezza ed efficacia richiesto dalle agenzie
addette alla concessione di licenze. Tra gli
obiettivi a breve termine c’è l’interesse di
trattare farmacologicamente anche gli adulti,
mentre tra quelli a medio termine c’è un
numero sempre crescente di psichiatri e di
servizi per la salute mentale per adulti, il
quale sta tentando di inglobare nella pratica
quotidiana terapia per l’ADHD.
L’efficacia a breve termine degli stimolanti
negli adulti è stata dimostrata da metanalisi di
una serie di dati disponibili, che mostravano
una dimensione dell’effetto simile a quella
rilevata nei gruppi campione di bambini e
adolescenti [17]. Essi concludevano quindi
che il livello di efficacia di metilfenidato nel
trattamento di adulti con ADHD, era lo stesso
riportato dai risultati di metanalisi riguardanti
bambini e adolescenti. Ciò forniva ai clinici la
sicurezza di una valida diagnosi e la
possibilità di somministrare la terapia per
l’ADHD anche agli adulti, ottenendo gli stessi
risultati.
L’unico ambito in cui i parametri di
riferimento sono diversi è il dosaggio.
Titolare il dosaggio fino a livelli efficaci è
molto importante [17]. La dose più consigliata
impiegata nelle cliniche europee che trattano
pazienti adulti con ADHD, è di 10-20 mg di
metilfenidato a rilascio immediato, da
somministrare 3-5 volte al giorno. A seconda
dei casi, possono richiedersi anche dosi
superiori o inferiori. La massima quantità per
ogni dose che noi raccomandiamo è di 30 mg.
Nonostante l’uso di stimolanti a rilascio
prolungato nella popolazione adulta con
ADHD sia stata studiata in maniera meno
approfondita, le uguaglianze individuate nella
dimensione dell’effetto del trattamento per i
farmaci a base di metilfenidato a rilascio
immediato, dimostrano che le linee guida
relative all’impiego di metilfenidato in
bambini e adolescenti, dovrebbero essere
applicate anche per gli adulti.
Come per le formulazioni a rilascio
immediato, è necessaria la titolazione del
dosaggio verso il livello clinicamente più
efficace. Un’ampia ricerca su Concerta XL
[6] comprendeva uno studio randomizzato,
parallelo e controllato verso placebo, della
durata di 6 settimane su 103 pazienti adulti
con ADHD diagnosticato secondo i criteri del
DSM-IV. Il dosaggio era stato titolato fino ad
un massimo di 1.3 mg/kg/die; la dose media
giornaliera era di 72 mg e un massimo di 108
mg al giorno. Per un adulto che ha sulle spalle
il peso di lunghe giornate lavorative e di
responsabilità,
o
i
cui
sintomi
comportamentali,
come
irritabilità
e
impulsività, iniziano a insorgere una volta
terminato l’effetto del farmaco, può essere
necessaria un terapia alternativa. Per decidere
se optare per un trattamento supplementare a
rilascio immediato, o se passare direttamente
a Strattera, è necessario fare un’attenta
considerazione sui tempi di insorgenza dei
sintomi tra una dose e l’altra e il profilo
farmacocinetico di ogni farmaco. Studi clinici
su Strattera [1, 44, 56]hanno rivelato che la
dimensione dell’effetto è simile a quella
misurata nei bambini. Come per i bambini i
vantaggi sono la possibile riduzione del
potenziale d’abuso, un’azione prolungata per
tutto l’arco della giornata e un diverso profilo
della dimensione dell’effetto e dei rischi. La
dose quotidiana consigliata per gli adulti è di
100 mg assunti una volta al giorno. Tutti i pro
e i contro sull’uso di formulazioni a rilascio
prolungato in bambini e adolescenti, valgono
anche per gli adulti. L’unica differenza risiede
nel fatto che per i pazienti adulti è più facile
valutare le varie opzioni che offre la terapia,
dal momento che essi sono in grado di fornire
descrizioni dettagliate delle proprie necessità.
I fattori principali che possono indirizzare il
paziente verso la scelta di formulazioni a
rilascio prolungato sono i problemi di
adeguamento, gli inconvenienti in ambiente
lavorativo, le differenze individuali di risposte
ai farmaci, a seconda dei vari profili
farmacocinetici, e il potenziale d’abuso del
farmaco. A seconda del profilo sintomatico e
delle problematiche associate, gli individui
possono rivolgere le proprie preferenze sia ai
farmaci ad effetto prolungato (quali Strattera
o stimolanti a lunga durata d’azione), sia a
formulazioni a rilascio immediato che offrono
una maggiore flessibilità ai soggetti che non
desiderano terapie che si protraggono nel
tempo.
Alcuni pazienti hanno problemi con l’effetto
on-off dei sintomi, provocato dai farmaci a
rilascio immediato, e di conseguenza
preferiscono gli effetti delle formulazioni a
rilascio prolungato che si manifestano in
maniera più omogenea. Altri ancora invece
non hanno difficoltà nel gestire l’assunzione
di farmaci a rilascio immediato e preferiscono
quel maggiore controllo nel dosaggio e nel
tempo d’azione nell’arco della giornata, che
questi tipi di composti possono offrire.
La scelta di farmaci con diversi profili
farmacocinetici, aumenta le possibilità di
individuarne uno, che sia il più adatto al
profilo sintomatico e alle necessità cliniche di
ogni singolo paziente.
Confronto quantitativo di trattamenti a
lunga durata d’azione
„
Farmacocinetica
Studi clinici dimostrano la stretta relazioni
che c’è tra proprietà farmacocinetiche (PK) e
farmacodinamiche (PD) di ogni formulazione;
studi di farmacodinamica (PD) effettuati su
stimolanti sia a rilascio immediato che
prolungato,
rivelano
che
i
profili
farmacocinetici
rispecchiano
i
profili
farmacodinamici per questo tipo di farmaci.
Perciò, i livelli plasmatici di metilfenidato di
diverse formulazioni stimolanti a rilascio
prolungato, misurati nell’arco di una giornata,
coincidono con il profilo di efficacia [21]. La
superiorità clinica si può ottenere in
qualunque momento, con una formulazione
che presenta la più alta concentrazione
plasmatica di metilfenidato [60, 70]. Di
conseguenza, se somministrati in dosi più o
meno equivalenti, l’efficacia relativa di
formulazioni che presentano diversi profili
farmacocinetici e di veicolazione, varia
soltanto in base al tempo intercorso
dall’assunzione del dosaggio. Ad esempio è
stato scoperto che Equasym XL è più efficace
rispetto a Concerta XL la mattina presto o la
sera tardi [60, 70]. La figura 1 ci mostra il
profilo dei livelli plasmatici, misurati nel
tempo e relativi agli stimolanti analizzati in
questa
revisione,
accompagnati
dalle
percentuali rispettivamente di rilascio
immediato
e
prolungato
per
ogni
formulazione. Le curve di biodisponibilità di
MPH IR BID e di Medikinet Retard sono
state fornite da Medice e per Adderall da
Shire; le curve per Ritalin LA sono state
costruite da Markowitz e colleghi [39] mentre
le curve per Concerta XL ed Equasym XL da
Gonzalez e colleghi [21].
Tutti i grafici di biodisponibilità fanno
riferimento ad una scala comune, l’asse delle
X cioè quella del tempo, misurata in ore, che
serve per un confronto della biodisponibilità
dei farmaci nel tempo; mentre invece non c’è
coincidenza tra le assi delle Y relative ai
livelli plasmatici, dal momento che questi
livelli dipendono strettamente dal dosaggio.
Inoltre è importante sottolineare il fatto che i
profili farmacocinetici possono variare
considerevolmente da individuo a individuo
[29]. Bisogna quindi fare attenzione quando,
possedendo dei risultati generalizzati, si passa
ad ogni singolo caso. Poiché i vari profili di
veicolazione non permettono di preferirne uno
ad un atro, il clinico si trova di fronte ad una
varietà di opzioni nel momento in cui deve
scegliere quale formulazione impiegare per un
determinato paziente. Egli inoltre ha la
possibilità di modificare il dosaggio in
maniera più flessibile e più sensibile,
mantenendo comunque i benefici di una
formulazione a rilascio prolungato. Sa da una
parte è quindi possibile modificare le dosi
individuali di metilfenidato a rilascio
immediato, al fine di assicurare un adeguato
controllo dei sintomi durante il giorno,
dall’altra è anche possibile scegliere
preparazioni a rilascio prolungato, i cui profili
farmacocinetici, e quindi farmacodinamici,
soddisfino le preferenze e le necessità dei
pazienti.
alti livelli di attendibilità. Tuttavia tali studi
comparativi sono generalmente scarsi, e i
pochi dati disponibili non sono sufficienti a
permettere di trarre delle conclusioni circa i
rapporti di efficacia dei vari prodotti (a causa
ad esempio dell’esclusione a priori di soggetti
che rispondono al metilfenidato e per la breve
durata degli studi).
Di conseguenza si è deciso di confrontare le
misure, relative ai diversi prodotti disponibili
durante gli studi, usando una serie comune di
indici standard di efficacia: la dimensione
dell’effetto del trattamento (misura di
variazione) e il numero necessario di pazienti
da trattare (misura di risultato). Un gruppo di
lavoro (TB, DC, SP, AZ) ha quindi svolto
una revisione sistematica del materiale degli
studi clinici pubblicati, relativi alle
formulazioni a rilascio prolungato, nonchè dei
dati di studi non pubblicati, forniti dalle
società. La revisione comprendeva solo studi
randomizzati in doppio-cieco, controllati
verso placebo senza l’esclusione a priori di
soggetti che non rispondevano alle terapie e
riportando le medie e le deviazioni standard di
tutti i punteggi ottenuti nel gruppo di
controllo del farmaco e nel gruppo di
controllo del placebo.
„
Confronto
della
dell’effetto del trattamento
dimensione
Il calcolo della dimensione dell’effetto serve a
standardizzare la grandezza delle differenze
tra gli esiti ottenuti dal gruppo sotto farmaco e
quello sotto placebo, cosicché ad 1 punto di
differenza tra i due gruppi equivale solo 1
punto di deviazione standard rispetto ad una
particolare misura del risultato (outcome
measure). Questo ci permette di confrontare
direttamente l’efficacia del trattamento nel
corso degli studi. Un indice di dimensioni
dell’effetto comunemente usato è la
differenza delle medie standardizzate (SMD),
cioè la differenza dei punteggi finali tra i due
gruppi, divisa per la deviazione standard
raggruppata di entrambi i gruppi alla fine
della terapia. Un procedimento ideale sarebbe
quello di confrontare i vari trattamenti
calcolando la differenza delle medie
standardizzate sulla base dello stesso esito e
dello stesso tipo di valutatore (rater) per ogni
trattamento. Tuttavia i parametri del piano di
studio, le misure del risultato e i tipi di
valutatori spesso variano a seconda dello
studio in doppio-cieco controllato verso
placebo, individuati per la revisione. Il
confronto delle dimensioni dell’effetto tra i
vari studi diventa discutibile nel momento in
cui gli studi differiscono l’uno dall’altro nelle
caratteristiche di progettazione, che di
conseguenza
possono
influenzare
le
differenze tra terapia al farmaco e al placebo.
( ad esempio i tipi di valutatori (rater), la
durata degli studi, i regimi di dosaggio).
Perciò,
le
differenze
delle
medie
standardizzate dei vari trattamenti a rilascio
prolungato, sono state calcolate separatamente
in base al tipo di valutatore (genitori,
insegnati e medici) e in base ai seguenti esiti
della terapia: sintomi totali della ADHD,
sintomi di deficit di attenzione, sintomi di
iperattività/impulsività. Questo tipo di
procedimento è stato ideato per limitare la
possibilità di imbattersi in variabili
confondenti nel corso degli studi. Se uno
studio riportava i dati di più dosi fisse, veniva
poi usata quella più efficace (generalmente la
più alta) nella riduzione dei sintomi della
ADHD, per il calcolo della differenza delle
medie standardizzate. In termini di rapporto di
dose-risposta, un eccezione è costituita da
Adderall, per cui sono stati osservati dei
risultati di efficacia non lineari, relativi alle
valutazioni dei medici di tutti gli adolescenti
con ADHD (20mg: 1,2; 30mg: 0,9; 40mg:
0,9). Dove era disponibile più di una serie di
dati per studio, veniva fatta la media delle
differenze delle medie standardizzate
equivalente cioè ad un'unica totale differenza
delle medie standardizzate. La media è stata
fatta pesando la differenze delle medie
standardizzate dei singoli studi, secondo i
corrispettivi numeri di soggetti che hanno
partecipato allo studio. Le società hanno usato
questo tipo di approccio standard nei calcoli
relativi a Medikinet Retard, Strattera,
Adderall XR, Modafinil. Gli autori di questa
revisione hanno invece calcolato la differenza
delle medie standardizzate per Concerta XL,
basandosi sui risultati di studi pubblicati [80],
randomizzati, in doppio-cieco e controllati
verso placebo. La revisione sistematica [48,
69]ha preso in considerazione altri due studi
randomizzati in doppio-cieco e controllati
verso placebo su Concerta XL i quali
includevano solo i soggetti che rispondevano
positivamente al metilfenidato ( i bambini che
avevano avuto precedentemente risposte
negative al metilfenidato venivano esclusi a
priori). La misura della differenza delle medie
standardizzate risultava sostanzialmente più
alta rispetto a quella ottenuta da studi
effettuati su campioni non selezionati. Al fine
di assicurare un livello di compatibilità, i
risultati di questi studi non sono stati presi in
considerazione per il calcolo della differenza
delle medie standardizzate per Concerta XL.
Il calcolo delle differenze delle medie
standardizzate per Equasym XL è invece
basato su risultati di studi randomizzati,
controllati verso placebo, forniti da UCB [18,
23, 70]. Le tabelle 2 e 4 riportano, nell’ambito
dei sintomi dell’ ADHD, la media delle
dimensioni dell’effetto per ogni formulazione
in base al tipo di valutatore, e i numeri degli
studi e delle scale di valore (indicizzate) su
cui sono basati questi dati. Mentre da una
parte il PK e il PD degli stimolanti a lunga
durata di azione differiscono, le loro
differenze delle medie standardizzate sono
sorprendentemente simili e confrontabili con i
dati riportati nelle ultime metanalisi, per
questa classe di farmaci. Non ci sono invece
grandi differenze nella misura delle
dimensioni dell’effetto tra stimolanti a rilascio
immediato e stimolanti a rilascio prolungato
[14, 15]. La differenza delle medie
standardizzate, relative all’effetto del
metilfenidato a rilascio immediato sui sintomi
dell’ADHD nei bambini analizzati in studi
randomizzati, in doppio-cieco e controllati
verso placebo, sono di 0,8 a 1; la differenza
delle medie standardizzate varia molto a
seconda del dominio dei sintomi, rivelando
effetti maggiori con i farmaci stimolanti sulla
misurazione del grado di attenzione,
distrazione e impulsività, e dei comportamenti
osservabili all’interno della classe o della
società. Per quanto riguarda gli adulti con
ADHD, Faraone e colleghi hanno calcolato,
una media della differenza delle medie
standardizzate di 0,9 basandosi su sei studi
che comprendevano un totale di 140 adulti
con ADHD trattati con metilfenidato, e 113
adulti con ADHD trattati con placebo.
Quando la terapia veniva ottimizzata con dosi
alte la differenza delle medie standardizzate
per il metilfenidato negli adulti era di 1,3.
Nel complesso quindi i risultati sostengono le
conclusioni di recenti metanalisi che
affermano che stimolanti a rilascio immediato
e a rilascio prolungato hanno simili valori di
differenza delle medie standardizzate
(evidenza di livello 1 A), mentre per i non
stimolanti i valori delle differenze delle medie
standardizzate sono in qualche modo inferiori
[14, 15]. Sebbene sia importante ricordare che
la misura delle dimensioni dell’ effetto non
fornisce delle linee guida definitive per la
pratica clinica, essa può rappresentare
un’informazione aggiuntiva per il medico nel
momento in cui deve valutare un regime di
trattamento per pazienti con ADHD [12, 14,
15]. La scarsità di questi dati implica anche
l’incapacità ci controllare gli effetti di
potenziali variabili confondenti, come ad
esempio le differenze riguardanti la
distribuzione dei sottogruppi diagnostici, il
sesso, l’età, il piano di studio (parallelo vs
cross-over; ambiente di laboratorio vs
ambiente quotidiano), il tipo di misura del
risultato (punteggio di variazione vs
punteggio finale), la fonte di informazioni 7
per i medici, il metodo di dosaggio(dose fissa
vs dose ottimale) e l’introduzione del placebo
(Si/no).
„
Confronto
dei
tassi
di
normalizzazione e dei numeri necessari
da trattare
Il tasso di normalizzazione rappresenta il
tasso di pazienti normalizzati, cioè che
presentano ormai solo lievi problemi
(Conners scale t-score < 63 o SNAP <
1/item). Ancora una volta questi dati sono
stati forniti dalle società tranne che per
Concerta XL, per cui non ci sono analisi
complete sulla normalizzazione. L’unico
documento pubblicato riguardante i dati di
normalizzazione è stato fornito da Stein e
colleghi [66], i quali hanno effettuato uno
studio in doppio-cieco non del tutto
appropriato (comparsa di differenze tra
placebo e OROS). Di conseguenza questi dati
non possono essere confrontati con quelli di
altre preparazioni. Da questi tassi di
normalizzazione si può quindi calcolare il
numero necessario da trattare (NNT). L’NNT
corrisponde al numero stimato di pazienti da
trattare per assistere ad una normalizzazione
del paziente, in termini di sintomi
dell’ADHD, con il farmaco invece che con
una terapia al placebo. Questo è un altro
metodo molto comune per misurare i risultati
dell’efficacia del trattamento, in contrasto con
il calcolo della differenza delle medie
standardizzate che rappresenta una misura
variabile a seconda del trattamento.
7
Non è stato preso in considerazione che le valutazioni dei
medici si basano su diverse fonti di informazioni. Per gli
studi su Medikinet Retard ed Equasym XL hanno usato
osservazioni dirette ambiente scolastico). Per Strattera invece
le indicazioni erano di non usare come base di valutazione,
nessun' altra informazione se non quelle ricavate dai colloqui
con i genitori (per la maggior parte) e dai rapporti degli
insegnanti (solo 1 studio; 75. Weiss M, Tannock R,
Kratochvil C, Dunn D, Velez-Borra J, Thomason C, Tamura
R, Kelsey D, Stevens L, Allen AJ (2005). Studio
randomizzato controllato verso placebo di dose unica
giornaliera di ATX in ambiente scolastico su bambini con
ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 44: 647 – 655)
Il numero necessario da trattare si calcola
come segue:
NNT= 1/ (percentuale di guarigione sotto
farmaco – percentuale di guarigione
sotto placebo × 100)
L’intervallo di confidenza CI per il NNT si
calcola come segue:
CI= ± 1,96 × √{[(tasso di normalizzazione ×
(1- tasso di normalizzazione)) / n
placebo] + [(tasso di normalizzazione ×
(1-tassso di normalizzazione)) n pazienti
del gruppo ]}
Nonostante i confronti sono in qualche modo
ostacolati dall’uso di diverse misure e dalle
diverse definizioni di normalizzazione (ad
esempio SNAP scorse ≤ 1/item vs ADHD-RS
≤ T-score 63), i dati ci dimostrano che è più
facile limitare le differenze tra i vari farmaci a
rilascio prolungato, fatta eccezione per
Concerta XL, usando questo tipo di calcolo
che non quello della differenza delle medie
standardizzate.
Tuttavia
i
dati
di
normalizzazione possono essere gonfiati a
causa di disegni di studi inadeguati [66] 8 . Per
questo motivo è sconsigliato mettere tali
risultati a diretto confronto di quelli non
alterati. Una possibile spiegazione per la
discrepanza tra le misure, può essere legata ad
una maggiore efficacia degli stimolanti a
rilascio prolungato, rispetto a Strattera, sui
pazienti che presentano problematiche più
gravi (cioè che non sono stati normalizzati dal
trattamento). Questa ipotesi rende necessarie
ulteriori ricerche (tabella 5). E’ importante
evidenziare il fatto che le dimensioni
dell’effetto e i numeri necessari da trattare
relativi a questi farmaci, equivalgono a quelli
riportati per altri psicofarmaci. Ad esempio, le
dimensioni dell’effetto e i numeri necessari da
trattare degli antidepressivi nel trattamento
della depressione o del disturbo ossessivocompulsivo
negli
adulti,
misurano
rispettivamente circa 0,5 e 9 [20, 61]; mentre
per gli antipsicotici atipici usati per il
8
La comparsa di placebo e Concerta XL era differente ad
esempio non era uno studio in doppio-cieco.
trattamento della schizofrenia i risultati sono
intorno a 0,25 e 20 [35].
„ La qualità della vita
La misurazione della qualità della vita
rappresenta una parte importante in ogni
studio clinico anche se non sempre viene
applicata, e non sempre viene applicata in
maniera adeguata [8]. A gruppi di genitori è
stato chiesto di sviluppare delle misure utili
per la stima del rapporto costo-efficacia,
sebbene il metodo impiegato non sempre è
utile per ottenere buoni confronti tra i farmaci
[30] (non è stato però incluso in questo
rapporto alcuna revisione sistematica a
proposito). Il Child Health Questionnaire
valuta i deficit psicosociali relativi all’ADHD
[31] ed è stato preso in esame per giungere
alla conclusione che Strattera è superiore al
placebo in studi in doppio-cieco ad
allocazione casuale (n = 747) [40, 49]. Studi
open label su Strattera con un totale di 921
partecipanti ha riportato una differenza delle
medie standardizzate di circa 1.0 di
deviazione standard – riguardanti il valore
totale relativo alla sfera psicosociale, un
sottovalore relativo alle attività familiari e un
sottovalore relativo all’impatto emotivo dei
genitori. Il QoL Enjoyment and Sofistication
Questionnaire (QLES-Q) è stato impiegato in
uno studio open label a lungo termine su
Adderall XR; i genitori avevano calcolato un
incremento del 15% dopo un anno di
trattamento [37]. Inoltre è stata usata una serie
di domini specifici di attività da svolgere e
probabilmente legate alle qualità della vita,
per motivare gli effetti positivi del
metilfenidato a rilascio prolungato, Concerta
XL. Questi domini includono attività di
svolgimento familiare, stress genitoriale,
interazioni sociali, miglioramenti nelle attività
accademiche o di svolgimento dei compiti a
casa [48, 65, 69].
Raccomandazioni per studi futuri
Il database delle informazioni è ancora
limitato per quanto riguarda tutti gli altri
aspetti che non siano il confronto tra farmaco
e placebo, su una scala di valutazione dei
sintomi. Manca ad esempio tutto ciò che
concerne la qualità della vita o la valutazione
dell’utilità; studi comparativi incrociati tra i
farmaci; analisi dell’efficacia su sottotipi di
ADHD (disturbo ipercinetico e varie
situazioni di comorbilità); studi sull’efficacia
dei farmaci svolti nell’ambiente di tutti i
giorni; valutazione economica, ad esempio il
rapporto costo-efficacia.
E’ auspicabile un’urgente valutazione della
sicurezza a lungo termine.
Riassunto e conclusioni
La presente revisione ha rivelato l’efficacia
delle formulazioni a lunga durata d’azione nel
trattamento dell’ADHD, che rappresentano
perciò un’ utile terapia addizionale al
repertorio clinico.
Nonostante la scarsità di prove valide, gli
studi rivelano che una dose di stimolanti a
rilascio prolungato equivale a dosi multiple a
rilascio immediato. Se da una parte le
dimensioni dell’effetto (effect sizes) di
Strattera sono in qualche modo inferiori
rispetto agli stimolanti a rilascio prolungato,
dall’altra i numeri necessari da trattare sono
quasi gli stessi, e ciò dimostra l’efficacia di
questo farmaco per il trattamento dell’ADHD.
I tempi d’azione variano a seconda del
composto, così come cambiano i rischi fra i
due tipi di farmaci. Per quanto riguarda il
potenziale d’abuso, Strattera è quello meno a
rischio e la dexamfetamina quella più a
rischio, mentre tutti gli altri farmaci non
presentano potenziali d’abuso molto elevati.
Tuttavia sono necessari ulteriori studi
soprattutto in relazione al rischio d’abuso e di
diversione negli adolescenti. Non ci sono
prove contrarie per il trattamento dell’ADHD
in età adulta, mentre invece è necessaria
maggiore cautela con i bambini in età
prescolare. I costi sono molto variabili,
mentre i calcoli sul rapporto costo-efficacia
non sono così adeguati da poter essere presi in
considerazione.
Più specificatamente riportiamo le seguenti
raccomandazioni:
1) Le formulazioni a rilascio prolungato
dovrebbero essere rese disponibili all’uso.
2) Non devono sostituire completamente i
farmaci a breve durata d’azione
(consigliati nella fase iniziale della terapia
per la maggior parte dei bambini, per
motivi di costi e flessibilità di dosaggio).
3) Sia l’atomoxetina (Strattera) che gli
stimolanti a rilascio prolungato devono
essere messi a disposizione dei pazienti.
La scelta del tipo di farmaco dipende dalle
circostanze:
- Se la terapia è iniziata con preparazioni a
lunga durata d’azione, allora si può
pensare ad una formulazione di
metilfenidato a rilascio prolungato, per
poi passare eventualmente a Strattera
qualora il primo risultasse inefficace. La
scelta di metilfenidato a rilascio
prolungato dipende dal profilo dell’azione
nel corso del tempo e dalla disponibilità
del farmaco. Strattera può essere tuttavia
preso in considerazione, come prima
scelta, qualora dovessero insorgere
problemi d’abuso o situazioni di
comorbilità da tic, qualora la famiglia
preferisse farmaci non stimolanti, o
qualora fosse particolarmente richiesta un
azione di 24 ore o se ci fosse una
situazione di comorbilità da ansia.
- Se il bambino ha risposto positivamente
agli stimolanti a rilascio immediato, si può
allora pensare di passare a quelli a rilascio
prolungato, in modo tale da dover evitare
ad esempio l’inconveniente di assumere
più dosi giornaliere. In questo caso è
consigliata una preparazione a base di
metilfenidato a rilascio prolungato.
- Se il bambino sotto terapia da
metilfenidato a rilascio immediato ha
manifestato effetti collaterali, il prossimo
passo è quello di passare a Strattera.
- Se il bambino non risponde positivamente
al metilfenidato a rilascio immediato per
mancanza d’efficacia o per l’insorgenza di
effetti collaterali, allora si può tentare con
dexamfetamina o Strattera a seconda dei
relativi benefici che se ne ricavano.
„ Ringraziamenti
L’incontro di tutti gli autori della revisione è
stato finanziato in egual misura da diverse
società farmaceutiche, che hanno anche
sostenuto le spese del viaggio dei partecipanti,
i quali non hanno ricevuto alcun compenso.
Le società hanno reso dichiarazioni di
interessi
contrastanti,
riportati
dettagliatamente in appendice 2.
Appendice 1
Estratto da: “SIGN 50: manuale per gli addetti
all’elaborazione delle linee guida. Parte 6:
sviluppare delle raccomandazioni per le linee
guida” [55].
Inseriamo questo estratto per far capire al
lettore il sistema di valutazione utilizzato
nella presente revisione. Ciò non è inteso a
sostituire completamente la guida di SIGN, e
per chiunque volesse ulteriori informazioni a
proposito consigliamo di consultarla [55].
“Le raccomandazioni presenti nelle linee
guida si differenziano da raccomandazioni
basate su prove forti e quelle basate su prove
deboli. Questa classificazione viene fatta in
base ad una valutazione (obiettiva) del
disegno e della qualità di ogni studio, ed in
base ad un analisi (forse più soggettiva) della
consistenza e della rilevanza clinica ma anche
della validità esterna dell’intera quantità di
prove. L’obiettivo è quello di sviluppare delle
raccomandazioni basate su delle prove
empiriche che rientrino nel programma di
assistenza sanitaria e per ciò applicabili. È
importante sottolineare il fatto che il grado
della raccomandazione non si riferisce alla
sua importanza, bensì alla forza delle prove e,
in particolare, al potere indicativo dei piani di
studi da cui sono stati ricavati i dati. Perciò il
grado attribuito ad ogni raccomandazione
indica al lettore la probabilità di ottenere
determinati risultati attraverso l’attuazione
della stessa.
Sistema di classificazione SIGN:
Livelli di evidenza
1++
1+
12++
Metanalisi di alto livello, revisioni
sistematiche di RCT, o RCT con rischio di
bias molto basso
Meta analisi ben condotte, revisioni
sistematiche, o RCT con rischio di bias
basso
Metanalisi, revisioni sistematiche, o RCT
con rischio di bias alto
Revisioni sistematiche di alto livello o studi
di coorte o caso-controllo.
2+
2-
3
4
Studi di coorte o caso-controllo di alto
livello con rischio molto basso di
confusione o bias, e esiste una elevata
probabilità che la relazione sia casuale
Studi di coorte o caso-controllo ben
condotti con basso rischio di confusione o
bias, e esiste una moderata
probabilità che la relazione sia casuale
Studi di coorte o caso-controllo con un
elevato rischio di confusione o bias, e un
rischio significativo che la relazione non sia
casuale
Studi non analitici, es. casi clinici, serie di
casi
Opinione di un esperto
Gradi di raccomandazione
A Almeno una meta-analisi, revisione sistematica, o
B
C
D
RCT classificato 1+ e direttamente applicabile alla
popolazione di riferimento; oppure Un’evidenza
consistente principalmente di studi classificati 1+,
direttamente applicabili alla popolazione di
riferimento, e che dimostri una complessiva
coerenza di risultati
Un’evidenza che includa studi classificati 2++,
direttamente applicabile alla popolazione di
riferimento, e che dimostri una complessiva
coerenza di risultati; oppure Evidenza estrapolata
da studi classificati 1++ o 1+
Un’evidenza che includa studi classificati 2+,
direttamente applicabile alla popolazione di
riferimento e che dimostri una complessiva
coerenza di risultati; oppure Evidenza estrapolata
da studi classificati 2++
Livello di evidenza 3 o 4; oppure Evidenza
estrapolata da studi classificati 2+
Potenziali conflitti di interessi
BUONA PRATICA CLINICA
Raccomandazione di buona pratica basata
sull’esperienza clinica del gruppo che ha
sviluppato le linee guida
Con
l’occasione
il
gruppo
addetto
all’elaborazione delle linee guida ritiene
oltremodo importante evidenziare un ulteriore
elemento pratico, per il quale non esistono in
nessun modo prove di studi. Si tratta di alcuni
aspetti della terapia visti solo come buona
pratica clinica, che tuttavia non viene
approfondita. Questi aspetti sono indicati nel
testo come BUONA PRATICA CLINICA.
Va sottolineato comunque il fatto che questi
non rappresentano un’alternativa
alle
raccomandazioni empiriche e devono essere
prese in considerazione qualora non ci fossero
altri modi per mettere in risalto la questione.