le neurofibromatosi

MARTINO RUGGIERI • ROMANO TENCONI
LE NEUROFIBROMATOSI
stampato a cura di:
Associazione LINFA
Lottiamo Insieme per la Neurofibromatosi – ONLUS –
Martino Ruggieri
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI
e ISTITUTO DI BIOIMMAGINI E FISIOPATOLOGIA
DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (IBFSNC)
CONSIGLIO NAZIONALE DELLE RICERCHE (CNR)
CATANIA
Romano Tenconi
CATTEDRA DI GENETICA MEDICA
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI
e SERVIZIO DI GENETICA CLINICA ED EPIDEMIOLOGICA
AZIENDA OSPEDALIERA
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
PADOVA
PREFAZIONE
Il libro che andrete a leggere qualche pagina più in là, parla delle
Neurofibromatosi: un gruppo di malattie genetiche.
Questo libro è stato scritto dal Dr. Martino Ruggieri e dal Prof.
Romano Tenconi. Esso è uno strumento messo a disposizione della
società poiché offre un aggiornamento dello stato attuale della ricerca
scientifica attraverso una mappa, chiara ed esauriente, delle diverse
forme assunte dalla malattia. Dalla sua lettura i medici otterranno informazioni utili per la diagnosi e indicazioni su come agire. In particolare, i
pediatri e i medici di famiglia saranno messi in grado di aiutare chi, come
noi attirati in modi diversi dentro la spirale della malattia, sperimenterà
l’angoscia suscitata dalla comparsa dei primi segni.
Un doveroso ringraziamento va al Prof. Romano Tenconi (Presidente
Scientifico di LINFA) e al Dr. Martino Ruggieri (consulente Scientifico
A.N.F. – troverete una post-fazione del Presidente), senza lo studio e la
disponibilità dei quali il testo di questo libro non sarebbe mai stato redatto, e a tutti coloro che si sono attivati, in vari modi, perché la realizzazione dello stesso potesse avvenire.
Infine a voi, cari lettori, sentiamo di dover rivolgere un ringraziamento
particolare per la sensibilità con la quale vorrete leggerlo.
Associazione LINFA
Il Presidente
Daniela Longo
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POST-FAZIONE
Condivido le considerazioni esposte dal Presidente di LINFA Lottiamo Insieme per la Neurofibromatosi - Sig.ra Daniela Longo nella
prefazione del libro “LE NEUROFIBROMATOSI”.
Vorrei sottolineare, come questo comune sentire, possa essere l’ennesimo tassello che concorrerà al completamento del “mosaico collaborazione” tra membri laici e scientifici delle due associazioni.
Auguro a LINFA, così come per l’A.N.F., di diffondere dati e notizie
scientifiche atti ad aumentare la conoscenza delle problematiche inerenti
le NF, attraverso la lettura di questo libro.
Il Presidente A.N.F.
Elisabetta Bisignani
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SOMMARIO
Con il termine “neurofibromatosi” si definisce un gruppo di diverse
malattie che hanno in comune alcuni segni clinici. Le ultime due decadi
sono state fondamentali per la caratterizzazione clinica e molecolare di
queste affezioni che si differenziano tra loro per decorsi, complicanze e
geni coinvolti. Oggi solo la neurofibromatosi tipo 1 (NF1) e la neurofibromatosi tipo 2 (NF2) appaiono ben caratterizzate dal punto di vista clinico
e distinte dal punto di vista genetico.
➠La neurofibromatosi tipo 1 è una malattia autosomica dominante
con una incidenza di 1 su 2500-3000 nati ed una prevalenza di circa
1 su 4000-5000 individui nella popolazione generale. E’ una malattia
estremamente variabile anche all’interno dello stesso nucleo familiare. Clinicamente, è caratterizzata da tre tipi di manifestazioni:
1) segni clinici maggiori (che si manifestano nella grande maggioranza degli individui affetti e fanno parte dei criteri diagnostici): macchie caffellatte (> 6), lentigginosi ascellare, inguinale e/o della base
del collo o del tronco, noduli iridei di Lisch e neurofibromi;
2) segni clinici minori (presenti in una discreta percentuale di individui
affetti ma non tali da entrare a far parte dei criteri diagnostici): macrocefalia, bassa statura ed anomalie toraciche (pectus excavatum
o carenatum);
3)complicanze (variabili e poco frequenti ma spesso gravi ed invalidanti): disturbi cognitivi e dell’apprendimento, neurofibroma plessiforme, scoliosi, glioma del nervo ottico, pseudartrosi, complicanze
neurologiche, ipertensione arteriosa, malformazioni cardiovascolari.
Attualmente alla diagnosi si consiglia un esame clinico completo
(con esame del fundus e misurazione della pressione arteriosa) con
ricerca dei noduli di Lisch nel probando (a seconda dell’età) e nei
familiari di primo grado e raccolta di informazioni sulla eventuale
presenza di lesioni pigmentate e/o tumori (cutanei) nella famiglia. Al
follow-up (annuale) l’esame clinico (da completare con esame del
fundus e misurazione della pressione arteriosa) è orientato verso la
ricerca delle possibili complicanze della NF1 correlate all’età. Non è
consigliabile l’impiego di esami strumentali alla diagnosi o per il monitoraggio di complicanze che non siano evidenti all’esame clinico o
per cui non esista un minimo sospetto diagnostico. Il gene della NF1
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(oltre 350 kilobasi con più di 60 esoni) è localizzato sul cromosoma
17 e codifica una proteina (neurofibromina) regolatrice della crescita
e differenziazione cellulare. L’unica correlazione genotipo-fenotipo
sinora stabilita è tra fenotipo NF1 grave con dismorfismi facciali, gravi
disturbi dell’apprendimento o ritardo mentale e comparsa precoce di
neurofibromi associato a perdita di tutto il gene NF1 e di geni a questo contigui.
➠La neurofibromatosi tipo 2 è una malattia autosomica dominante con
una incidenza di 1 su 33.000 nati ed una prevalenza di 1 su 210.000
individui. La variabilità all’interno delle famiglie è minore di quella della
NF1. Le principali manifestazioni cliniche sono rappresentate dagli
schwannomi vestibolari (85%) uni- o bilaterali, meningiomi cerebrali
(45%) e meningiomi e/o schwannomi spinali (26%). Altri tumori sono
gli astrocitomi (4%) e gli ependimomi (2.5%). Il 68% dei pazienti presenta schwannomi periferici [cutanei (cosiddetta placca NF2) (27%) o
nodulari (43%)]. Le macchie caffellatte sono presenti in una minoranza
di casi (43%) e solo nell’1% dei casi in numero maggiore di 6. La frequenza di cataratta è elevata (81%) e si possono avere anche amartomi retinici (8.6%). Esistono due forme di NF2, una più lieve (detta di
Gardner), spesso con soli schwannomi vestibolari che si manifestano
in età adulta; ed una più grave (detta di Wishart), ad esordio giovanile
con schwannomi vestibolari e periferici accompagnati da altri tumori
del SNC che spesso ne precedono la comparsa. I criteri diagnostici
della NF2 sono stati recentemente modificati e includono due categorie (diagnosi definita o probabile) che comprendono la presenza
di schwannomi vestibolari unilaterali accompagnati da altri tumori del
SNC e/o cataratta o anche solo tumori multipli del SNC (meningiomi,
ependimomi o astrocitomi) e/o cataratta in varie associazioni. Il protocollo assistenziale prevede l’esecuzione di un esame clinico e di
numerosi controlli strumentali (visita oculistica, audiometria, potenziali
evocati, RM cerebrale e spinale) alla diagnosi in tutti i casi sospetti e
nei loro familiari di primo grado ed al follow-up con una frequenza dettata dalla localizzazione delle lesioni e dai sintomi. Il gene della NF2,
localizzato sul cromosoma 22 (110 kilobasi, 16 esoni) codifica una
proteina (schwannomina o merlin) implicata nella regolazione della
crescita cellulare. Gli studi genotipo-fenotipo hanno correlato la forma
grave-Wishart con mutazioni che comportano una proteina più corta
del normale (tronche) del gene NF2 e la forma lieve-Gardner con mutazioni strutturali.
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➠Vi sono soggetti nei quali i segni tipici della neurofibromatosi (NF1 o
NF2 rispettivamente) si manifestano in sedi circoscritte o in segmenti
corporei ben delimitati. Questi soggetti sono affetti da NF1 o NF2
segmentale (a mosaico), e queste ultime non rappresentano forme
diverse di neurofibromatosi ma NF1 o NF2 con manifestazioni localizzate: il meccanismo genetico è quello del mosaicismo per i geni NF1
o NF2.
➠Esistono altre forme (probabili varianti alleliche sia della NF1 che della NF2) nelle quali clinicamente non si hanno tutte le manifestazioni
della NF1 o della NF2 e geneticamente, all’interno dei gruppi familiari
sinora studiati, sono state riscontrate mutazioni del gene NF1 o NF2
in percentuali molto variabili.
Le forme “alleliche” della NF1 sono:
•sindrome di Watson (macchie caffellatte, bassa statura, deficit cognitivo e stenosi dell’arteria polmonare);
•neurofibromatosi spinale familiare (neurofibromi paravertebrali e
sottocutanei multipli);
•neurofibromatosi intestinale familiare (neurofibromi gastrointestinali multipli);
•forma con “macchie caffè-latte a trasmissione autosomica dominante” (presenza di sole macchie caffellatte a trasmissione familiare);
•forma con “neurofibromi a trasmissione autosomica dominante” (presenza di soli neurofibromi a trasmissione familiare);
•sindrome neurofibromatosi/Noonan (manifestazioni sovrapposte
di sindrome di Noonan e NF1).
Le forme “alleliche” della NF2 sono:
•schwannomatosi (presenza di schwannomi multipli in assenza di
altre manifestazioni cliniche della NF2); può essere sporadica ma
anche familiare;
•schwannomatosi segmentale (schwannomi multipli localizzati in
aree corporee circoscritte in assenza di altre manifestazioni cliniche
di NF2).
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LE NEUROFIBROMATOSI
Introduzione
In questi ultimi anni il concetto di neurofibromatosi ha subito una
profonda modificazione. Sino agli anni ’70, infatti, spesso non si distinguevano le varie forme di neurofibromatosi ed il termine “malattia di
von Recklinghausen” o “neurofibromatosi multipla” veniva usato indifferentemente per descrivere qualsiasi paziente con svariate associazioni
di macchie caffellatte e tumori del sistema nervoso centrale e/o periferico. Oggi appare invece chiaro come il termine “neurofibromatosi” comprenda un gruppo di affezioni aventi in comune alcune caratteristiche
ma che rappresentano entità cliniche del tutto distinte.
Secondo i criteri attuali del “National Institute of Health”, si riconoscono due forme principali di neurofibromatosi: la neurofibromatosi tipo
1 (NF1) e la neurofibromatosi tipo 2 (NF2). Le sovrapposizioni fenotipiche e genotipiche tra queste due forme sono minime nella gran parte
dei casi. Clinicamente, infatti, la NF1 è caratterizzata dalla presenza di
numerose (> 6) macchie caffellatte, lentigginosi in aree ben determinate del corpo, noduli iridei di Lisch e tumori dei nervi periferici, detti neurofibromi; questi ultimi, a seconda della sede vengono distinti in cutanei
o sottocutanei (nodulari). In una percentuale limitata di casi nella NF1
si possono associare segni minori (vedi oltre) e/o complicanze a carico
di vari organi ed apparati. Nella NF2 invece molto raramente (< 1%) si
hanno macchie caffellatte in numero maggiore di 6, i tumori dei nervi
periferici sono istologicamente schwannomi e non neurofibromi (anche
in questo caso distinti in schwannomi cutanei - detti “placche NF2” e
“noduli simil-NF1” - e nodulari) e nell’occhio non si riscontrano noduli
di Lisch ma cataratta (80% dei casi) o amartomi retinici (9% dei casi).
La caratteristica peculiare della NF2 è comunque la presenza costante
(diagnostica per la malattia) di tumori multipli a carico del sistema nervoso centrale (SNC), quali schwannomi vestibolari e/o a carico di altri
nervi o del midollo spinale, meningiomi, astrocitomi ed ependimomi.
Le due malattie sono causate da mutazioni di due diversi geni, uno
localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17 (nella NF1) ed uno sul
braccio lungo del cromosoma 22 (nella NF2).
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Cenni storici
Come è spesso accaduto nel passato per altre malattie, è stato
oggetto di accanite dispute quale sia stato il primo caso di neurofibromatosi descritto e chi realmente meriti l’eponimo per questa malattia.
Sino ad oggi i più antichi reperti ritrovati sono alcune statue ed illustrazioni di soggetti con noduli cutanei e sottocutanei simili a neurofibromi risalenti al 2° secolo d.C.
Nel manoscritto detto Tiberius B V (parte di una serie di testi che
descrivono le “Meraviglie dell’Est”, apparsi nel 400 d.C.) - conservato
oggi al British Museum di Londra - vi sarebbe un disegno contenuto
al fol. 83 v riproducente un soggetto con degli “enormi neurofibromi
plessiformi” a partenza dalle guance.
Nel Codice 507 del 1200 d.C. circa, appartenente alla collezione
dell’Abbazia di Reun in Stiria, sono contenute diverse miniature una
delle quali mostra chiaramente una figura umana che presenta tre
neoformazioni a partenza dal collo e dalla regione mandibolare sinistra ed altri due tumori penduli della regione toracica originanti dalle
pieghe ascellari (tutti interpretati come neurofibromi plessiformi).
Un’illustrazione raffigurante un uomo con numerosi noduli cutanei
(forse neurofibromi) è stata dipinta da un monaco di nome Heinricus
nell’Abbazia cistercense di Graz in Austria nei primi anni del 1300.
Ambroise Parè, famoso chirurgo francese (1510 - 1590) in uno
dei suoi svariati trattati di medicina pubblicati nel 1573 all’interno dei
Deux Livres de chirurgie fa menzione di un uomo nato il 17 Gennaio
del 1578 a Piedmont, Chieri, vicino Torino, che oltre a “cinque protuberanze nella testa” presentava una “enorme massa sacciforme di
consistenza molliccia che pendeva dietro la testa” (interpretata ancora una volta come un neurofibroma plessiforme).
La prima descrizione clinica di neurofibromatosi avviene però ad
opera di un italiano, Ulisse Aldovrandi, fisico e naturalista, che nel
16° secolo raffigurò un uomo “di bassa statura” con dei “grossi tumori
penduli che sporgevano dal lato sinistro della testa e dall’intera estremità superiore del tronco” simili a neurofibromi plessiformi.
Figure di bambini con lesioni pigmentarie del tutto sovrapponibili a
macchie caffellatte e con noduli cutanei multipli sono visibili già nella
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”Histoire Naturelle” di Buffon del 18° secolo e nel trattato di “Anatomie
Pathologique du Corps Human” di Cruveilhier dello stesso secolo vi
sono dettagliate illustrazioni anatomopatologiche di soggetti con NF1.
La prima descrizione della malattia nella letteratura scientifica in
lingua inglese è del 1768 ad opera di Akenside, mentre Virchow con
la sua classificazione sui neuromi e fibromi pose le basi per l’ormai
storica descrizione clinica ed anatomopatologica da parte di uno dei
suoi più giovani studenti e poi illustre allievo, Friederich Daniel von
Recklinghausen, che nel 1882 per primo stabiliva l’origine dei tumori
cutanei della neurofibromatosi e li chiamava neurofibromi.
Fu comunque la straordinaria e commovente storia di Joseph
Carey Merrick, conosciuto anche come “Elephant man”, portata a conoscenza del mondo scientifico nel 1884 ad opera del medico londinese Frederick Treves, che consacrò definitivamente l’interesse per la
neurofibromatosi. Per quasi un secolo infatti, questo “famoso” paziente dal volto e dal corpo sfigurati rappresentò, per il mondo scientifico
e non, l’esempio delle manifestazioni estreme a cui si poteva giungere nella neurofibromatosi. Ironia della sorte, Merrick, secondo studi
recenti è risultato affetto da sindrome di Proteus e non da neurofibromatosi. E questo sembra confermato anche dal fatto che Weber, uno
dei più famosi dermatologi dell’epoca, visitando Merrick non riscontrò
mai alcuna lesione pigmentaria tipica della neurofibromatosi.
Altri pazienti “illustri” nella storia e nella letteratura sono stati ritenuti a lungo affetti da questa malattia e, tra tutti, basti ricordare il
personaggio di Quasimodo nel Gobbo di Notre Dame di Victor Hugo
che insieme a Joseph Merrick hanno contribuito - loro malgrado - ad
alimentare il concetto distorto che la tradizione popolare ha sempre
attribuito alla neurofibromatosi. Queste diagnosi “celebri” erano però
legate al fatto che molte tra le più gravi manifestazioni della neurofibromatosi (in questo caso la NF1) sono spesso ben riconoscibili
esteriormente e quindi, molti medici e storici della medicina, si sono
cimentati nel formulare questa diagnosi sulla sola base di antichi disegni, dipinti o fotografie di pazienti con malformazioni, spesso estremamente sfiguranti, ritenute simili (e non sempre a ragione) a quelle
della neurofibromatosi.
Le macchie caffellatte, sebbene descritte già da von Recklinghausen
nel 1882 in uno dei suoi due pazienti, furono associate alla malattia
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solo nel 1896 rispettivamente da Marie e Bernard e da Chauffard. Fu
solo nel 1956, dopo il lavoro di Crowe, Schull e Neel, che si comprese
come esse fossero le prime manifestazioni della malattia. Nel 1964,
infine, fu stabilito il significato clinico unico e diagnostico della lentigginosi nella NF1.
I noduli iridei scoperti da Lisch nel 1937, sebbene considerati dall’autore specifici e quindi altamente diagnostici per la malattia, furono
riconosciuti come tali solo nel 1981 grazie agli studi di Riccardi ed a
Lewis.
Infine le principali caratteristiche cliniche della malattia e le numerose complicanze della stessa furono sistematicamente descritte nella letteratura medica grazie agli studi clinici di Borberg nel 1951 e di
Crowe, Schull e Neel nel 1956.
La prima descrizione clinica della NF2, ad opera di Wishart nel
1822 e Knoblauch nel 1843, è anteriore a quella della NF1 di almeno
mezzo secolo. Va sottolineato, comunque, come Henneberg e Koch
già nel 1903 avevano pubblicato lavori molto dettagliati su questa malattia.
Dal punto di vista storico è stato invece più difficile, per ovvi motivi
(anche perché le manifestazioni cliniche sono poco visibili esteriormente), identificare pazienti affetti in pubblicazioni precedenti il 19°
secolo! Nel 1915 Henschen e nel 1917 Cushing raccoglievano oltre
250 casi concludendo che il “neurinoma” bilaterale dell’acustico rappresentava una forma di neurofibromatosi. Seguirono poi, tra gli anni
’20 e ’30, le prime descrizioni di casi familiari che dimostravano l’ereditarietà di tipo autosomico dominante della NF2, anche se erroneamente si annoveravano i neurinomi dell’acustico tra le complicanze
della NF1. Ciò malgrado Gardiner e Frazier nel 1930 sottolineassero
già come il coinvolgimento cutaneo nei loro casi con “neurinoma dell’acustico” fosse molto limitato. Durante tutto questo periodo sino agli
anni ’70 qualsiasi paziente con tumori multipli del sistema nervoso
veniva classificato con il termine generico di neurofibromatosi, senza
distinguere quale e quanto fosse esteso il coinvolgimento cutaneo.
Fu solo nel 1970, grazie al lavoro diYoung, Eldridge e Gardner sul
follow-up di un vasto nucleo familiare originariamente descritto da
Gardiner e Frazier, che la NF2 fu riconosciuta come entità distinta
dalla NF1. Questo lavoro e gli altri che seguirono, specificarono per la
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prima volta che la caratteristica clinica della NF2 è la presenza dello
schwannoma bilaterale del nervo vestibolare mentre il coinvolgimento
cutaneo è presente solo in una minoranza di pazienti.
L’inizio del 20° secolo infine ha aperto le porte agli studi su vaste popolazioni ed alle più recenti scoperte sulla genetica delle neurofibromatosi culminate nella caratterizzazione molecolare dei geni
e delle rispettive proteine da questi prodotte e nello studio delle loro
funzioni.
NEUROFIBROMATOSI TIPO 1
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La neurofibromatosi tipo 1 (NF1), termine che oggi sostituisce del
tutto il vecchio nome di “malattia di von Recklinghausen” o “neurofibromatosi periferica” o “multipla”, è la più comune tra le forme di
neurofibromatosi ed ha una frequenza in tutte le popolazioni testate,
inclusa l’italiana, di 1 su 2.500 nati ed una prevalenza di 1 su 4.000
individui nella popolazione generale. E’ una malattia autosomica dominante con una espressione del proprio fenotipo estremamente variabile, anche all’interno di uno stesso nucleo familiare.
Manifestazioni cliniche
Clinicamente la NF1 è caratterizzata da tre tipi di manifestazioni:
1) Segni clinici principali, che si manifestano nella grande maggioranza degli individui e fanno parte dei criteri diagnostici insieme
ad alcune tra le complicanze specifiche della malattia (vedi dopo).
Questi segni sono:
• Macchie caffellatte, queste sono lesioni maculari, piatte, grandi da pochi mm a > 10 cm, a margini netti e forma variabile.
Appaiono quasi sempre alla nascita o entro il primo o secondo
anno di vita (una comparsa in età successive deve porre dubbi
sulla correttezza della diagnosi formulata o sospettata).
Aumentano di numero e dimensioni sino al 5° o 6° anno di età, ma
non interessano quasi mai il volto, il palmo delle mani o la pianta
dei piedi. Tendono a scomparire (“depigmentarsi”) dopo i 20-30
anni d’età e possono essere quindi più difficilmente riscontrabili in
età adulta. Non sono esclusive della NF1 e si riscontrano in numero limitato (< 6) nel 10% della popolazione normale; è il numero
quindi ad essere diagnostico. Le affezioni con macchie caffellatte,
a parte la neurofibromatosi, sono molto rare e verranno discusse
nel paragrafo sulla diagnosi differenziale (vedi pag. 31).
• Lentigginosi (o “freckling”), cioè lesioni del tutto simili alle macchie caffellatte ma di dimensioni molto più piccole (pochi mm).
Compaiono tipicamente verso i 6-7 anni d’età (ma possono
rilevarsi precocemente anche a 2 o 3 anni d’età) alle ascelle,
all’inguine o alla base del collo, generalmente da ambedue i lati.
Sono disposte tipicamente “a spruzzo” in queste sedi ma posso-
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no essere diffuse anche al tronco o in sede periorale e perioculare. Possono aumentare di numero ma non di dimensioni sino alla
pubertà. Sono diagnostiche di NF1.
• Noduli di Lisch, cioè piccoli “amartomi” che compaiono poco
prima della pubertà nell’iride e sono visibili con la lampada a fessura, o raramente ad occhio nudo (in soggetti con iride di colore
chiaro), come noduli rotondeggianti, rilevati, di colore giallo-marrone. Sono del tutto asintomatici, presenti nel 85% - 90% degli
adulti con NF1 e vanno distinti dai comuni nevi iridei che però
sono piatti, ovali e di colore marrone intenso.
• Neurofibromi, che sono di diverse varietà: i più comuni sono
quelli cutanei o nodulari.
I neurofibromi cutanei sono dei noduli leggermente rilevati o
talora anche peduncolati, di consistenza molle, mobili rispetto ai
tessuti profondi, di dimensioni generalmente limitate (pochi cm) e
di colore marrone o violaceo. Istologicamente sono tumori benigni
delle estremità terminali dei piccoli nervi cutanei composti da cellule di Schwann, fibroblasti, cellule perineurali, mastociti e cellule
endoteliali. Compaiono generalmente intorno alla pubertà (ma
possono anche apparire precocemente nei primi anni di vita come piccoli noduli rilevati sulla pelle) e sono presenti in quasi tutti i
soggetti con NF1 in età adulta. Non esistono allo stato attuale dei
criteri validi per prevederne il numero definitivo in un qualsiasi
soggetto affetto. Generalmente si osservano dei periodi di rapida crescita (talora assai rapida, “neurofibromi eruttivi”) alternati
a periodi di relativa quiescenza. Nella donna possono comparire
(o aumentare di numero e dimensioni) durante il periodo della
gravidanza. Possono causare problemi estetici quando sono di
dimensioni relativamente grandi, o molto numerosi o se compaiono in sedi particolari quali il volto, ad esempio; oppure possono
provocare prurito o causare disturbi da sfregamento se posti in
sedi sottoposte a continua frizione (quale il gomito ad esempio).
I neurofibromi nodulari (o sottocutanei) sono meno frequenti
nei soggetti con NF1 (< 5%) ed interessano i tronchi nervosi periferici principali o le radici dei nervi. Possono apparire in qualsiasi
sede come noduli (anche di grandi dimensioni) di consistenza
duro-elastica palpabili nel tessuto sottocutaneo che si sposta
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facilmente sopra di essi. Contrariamente ai precedenti, causano
spesso deficit sensitivi o motori nel tratto interessato dal nervo
colpito o dolore alla palpazione nella regione affetta. Quando
insorgono nelle radici dei nervi spinali non sono visibili esteriormente e possono essere rilevati solo indirettamente attraverso la
comparsa di segni clinici neurologici.
• Recentemente (vedi l’articolo di Yasunari et al., 2000) sono state
descritte per la prima volta nella NF1 delle piccole lesioni oculari asintomatiche presenti nel 100% di un gruppo di 17 soggetti con questa malattia. Queste lesioni, localizzate nello strato
coroideo della retina (abitualmente in entrambi gli occhi), hanno
l’aspetto di macchie iperintense se osservate con tecniche particolari di oftalmoscopia con “laser scanning” (SLO) o tramite angiografia del fondo oculare con indocianina-verde (IGFA). Sono
state interpretate come noduli o neurofibromi coroidei formati
da cellule di Schwann che sono andate incontro a proliferazione
intorno ad un assone. Sebbene si attenda conferma di tali reperti
da studi eseguiti su popolazioni più numerose esse potrebbero
rappresentare un segno di NF1 assai importante perché:
a) sono presenti nella totalità dei soggetti affetti (contrariamente
ad esempio ai noduli di Lisch rilevabili solo nell’85% dei soggetti con NF1);
b) sono già presenti in età infantile (rappresenterebbero quindi
un criterio più attendibile dei noduli di Lisch che compaiono
più tardivamente);
c) possono essere rilevate attraverso semplici tecniche di laser
scanning che non sono invasive.
2) Segni clinici minori: questi sono presenti in una discreta percentuale di individui affetti ma non tale da entrare a far parte dei criteri diagnostici. Possono però essere d’ausilio diagnostico specie
quando non sono ancora apparsi tutti i segni tipici della malattia (e
quindi principalmente in età pediatrica).
• Macrocefalia, cioè una circonferenza cranica intorno al 90° percentile, è presente nel 40% - 50% circa dei soggetti con NF1.
• Bassa statura, (intorno al 10-25° percentile), presente nel 30%
degli individui affetti, la cui altezza definitiva può essere inferiore
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di 5-6 cm nelle ragazze e 7-8 cm nei ragazzi rispetto ai fratelli
non affetti o ai coetanei nella popolazione generale.
• Malformazioni toraciche, quali pectus excavatum o carinatum,
presenti nel 20% dei soggetti con NF1.
• Ipertelorismo, presente nel 15% circa degli individui affetti.
• Piccoli angiomi (macchie di Campbell de Morgan), prevalentemente localizzati nel tronco o nella coscia; sono più comuni nella
NF1 rispetto alla popolazione generale.
3) Complicanze. Sono variabili e poco frequenti ma spesso gravi ed
invalidanti. Sono queste la causa principale di morbilità nella NF1.
Vengono qui di seguito descritte a seconda della frequenza con cui
si manifestano. Nella tabella 1, invece, vengono riportate le principali caratteristiche cliniche e le complicanze della NF1 correlate
all’età.
Come si noterà dall’analisi di questo paragrafo e della tabella 1 le
complicanze nella NF1:
1) sono presenti in una minoranza di soggetti affetti;
2) si manifestano prevalentemente (se non esclusivamente) entro i primi anni di vita e comunque in determinati periodi della
vita (fasce d’età a rischio). Questo dato è molto importante da
un punto di vista pratico poiché indica che:
a) il monitoraggio della malattia (vedi dopo) va eseguito con
particolare attenzione durante i primi anni di vita ed in particolare nelle specifiche fasce d’età a rischio;
b) una determinata complicanza che non sia già presente
entro il periodo o fascia d’età tipica non va ricercata in età
successive.
Disturbi cognitivi e dell’apprendimento
Ritardo mentale vero, cioè un quoziente intellettivo (QI) che dopo
una valutazione con test appropriati sia < 70, è presente solo nel 3%
- 5% dei casi (cioè un po’ più – circa il doppio - della frequenza nella
popolazione generale che è dell’1% - 3%); talora inoltre è associato
a caratteristiche fenotipiche molto particolari, quali note dismorfiche,
complicanze gravi della malattia a comparsa più precoce associate a
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disturbi del comportamento.
Nel 40% - 60% circa dei soggetti con NF1 invece si ha un QI lievemente inferiore al 50° percentile ed inferiore in genere a quello degli
altri membri del nucleo familiare e disturbi dell’apprendimento con
deficit visuo-spaziali, dell’attenzione (non associati generalmente ad
iperattività) e della memoria a breve termine. Questi disturbi sostanzialmente non si manifestano con caratteristiche differenti da quelle
della popolazione generale e sono facilmente evidenziabili, specie
all’ingresso del bambino nell’ambiente scolare, e in parte correggibili
con apposite terapie di supporto scolastiche. I disturbi d’apprendimento nella NF1 sono sia di tipo verbale che non verbale e sebbene il
rendimento scolastico possa essere uniformemente più basso in tutti
i campi di studio le performance più basse sono nella lettura e nella
compitazione (cioè lo spelling) rispetto, ad esempio, alla matematica.
Si possono avere anche disturbi della fonazione (articolazione della
parola) specie nella pronuncia delle nasali. Nel 40% circa dei casi
essi si associano anche a deficit della coordinazione motoria fine e
grossolana.
Complessivamente quindi i bambini con NF1 e deficit d’apprendimento possono avere un’intelligenza normale o lievemente inferiore
al 50° percentile, presentare difficoltà in settori scolastici molto specifici, apparire “goffi” nell’esecuzione dei movimenti o dei giochi o più
“lenti” rispetto ai fratellini non affetti o ai loro coetanei. Ciò talora comporta un effetto negativo sull’immagine che il bambino ha di sé e più
in generale sulle sue capacità di autostima. I bambini con NF1 quindi
possono avere (o sviluppare) difficoltà nelle capacità di interazione
con i coetanei, gli amici o i familiari, apparire svogliati, disinteressati o
ansiosi o presentare difficoltà nell’esecuzione di problemi complessi o
nell’adattamento a situazioni più difficili (fenotipo comportamentale
della NF1). Non vengono riferiti però, a causa di ciò, comportamenti
aggressivi o altri disturbi del comportamento.
Svariati studi hanno cercato di correlare i deficit cognitivi alla presenza di lesioni iperintense nel sistema nervoso alla risonanza magnetica (RM) (i cosiddetti U.B.O. o unidentified bright objects; vedi
dopo) con risultati contrastanti (vedi i lavori di K. North, 1995 e 1997);
altri studi hanno attribuito tali disturbi ad una diversa distribuzione della neurofibromina (la proteina prodotta dal gene della NF1).
20
Neurofibroma plessiforme
E’ per frequenza (25-30%) la seconda complicanza dopo i disturbi
d’apprendimento.
Queste masse cutanee sono di consistenza molle, a margini mal
definiti e dimensioni variabili da pochi cm ad un’intera area del corpo.
La cute sovrastante appare spesso iperpigmentata, ipertrofica o con
ipertricosi. Abitualmente le lesioni più gravi, molto estese ed altamente sfiguranti compaiono entro i primi due anni di vita, nelle regioni del
volto e del collo (prima quindi che si possano sviluppare i neurofibromi cutanei o nodulari), mentre in altre sedi possono apparire verso i
20-25 anni d’età causando danni estetici e funzionali minori.
Molto spesso le lesioni a comparsa in età infantile possono estendersi, nella regione interessata dalla lesione cutanea verso l’interno
coinvolgendo quindi grossi tronchi nervosi o importanti vasi venosi, arteriosi o linfatici oppure dislocando organi interni incontrati lungo il tragitto.
Quando un neurofibroma plessiforme (più raramente) coinvolge un’intera estremità con tutte le sue strutture artero-venose e linfatiche può dare
luogo a fenomeni di stasi con edema ed ipertrofia dei tessuti (elefantiasi
neuromatosa). Dal punto di vista istologico i neurofibromi plessiformi per
definizione sono lesioni estese, che colpiscono un ampio segmento di un
nervo periferico distorcendolo ripetutamente a formare appunto il tipico
aspetto segmentato (“vermiforme”) con numerosi noduli “a corona di rosario” lungo il decorso del nervo.
All’incirca nell’1% dei casi i neurofibromi plessiformi possono
subire trasformazione in lesioni maligne quali sarcomi dei tessuti
molli (cioè i tumori maligni delle guaine nervose periferiche o neurofibrosarcomi); ciò accade più frequentemente quando il neurofibroma
plessiforme è assai esteso o è presente da lungo tempo. Ancor più
raramente un sarcoma può originare anche come fenomeno de novo
direttamente da singole cellule che subiscono un processo di trasformazione, cioè in una sede non interessata da neurofibromi.
Neurofibroma diffuso
Esiste un tipo di neurofibroma, da alcuni ritenuto una varietà del neurofibroma plessiforme cosiddetta a carattere diffuso, che più propriamente viene chiamato neurofibroma diffuso. E’ tipico dell’età infantile
o dell’adolescenza ed ha l’aspetto di una placca di aspetto molliccio,
rilevata sulla cute e tipicamente presente nella regione del cuoio capel-
21
luto o degli arti. Va distinto dai comuni neurofibromi (cutanei e nodulari)
per l’aspetto diffuso (all’interno del derma) e per la sua elevata matrice
collagene fibrillare non sepimentata (come nel neurofibroma plessiforme) che non coinvolge un’area (più o meno estesa) di un tronco nervoso ma appunto una regione superficiale cutanea diffondendosi tra i setti
di tessuto connettivo e le cellule adipose. È importante distinguere queste lesioni perché esse hanno un decorso più benigno e quindi assai
diverso da quello dei neurofibromi plessiformi non estendendosi verso
l’interno, e non coinvolgendo i grossi vasi o tronchi linfatici; dato ancora
più importante, essi assai raramente si trasformano in lesioni maligne.
Complicanze ortopediche
➠Scoliosi. Circa il 2% dei soggetti con scoliosi nella popolazione
generale è affetto da NF1, mentre si ha scoliosi nel 10% - 30% dei
bambini con NF1. Questa è di due varietà:
1)distrofica, con grave distorsione della colonna vertebrale e coinvolgimento di più di 6 metameri scheletrici spinali (più frequentemente con curvatura a convessità sinistra), associata a malformazioni dei corpi vertebrali con vertebre più corte, soprannumerarie o emivertebre, escavazione (“scalloping”) dei corpi
vertebrali, allargamento dei forami intervertebrali, agenesia dei
peduncoli vertebrali e rotazione delle costole; queste anomalie
possono predisporre a sublussazioni o dislocamento dei corpi
vertebrali. Compare nella prima infanzia ed è generalmente rapidamente progressiva esitando in gravi deformità della colonna
vertebrale. Richiede quasi sempre la correzione con corsetto e
spesso la correzione di tipo chirurgico;
2)non distrofica o idiopatica, che è di grado medio o lieve e coinvolge 8-10 metameri scheletrici spinali (con curvatura più spesso a convessità destra) ed è tipicamente associata a curvature,
angolazioni e rotazioni della colonna di frequente rilievo nella
popolazione generale; questa varietà non progredisce e viene
corretta con le stesse metodiche impiegate nella scoliosi della
popolazione generale (fisioterapia o nuototerapia ed eventuale
correzione con corsetto).
➠Cifoscoliosi. Si può avere nei casi in cui la scoliosi sia accompagnata da cifosi > 50°. Generalmente si accompagna a gravi deformità vertebrali con sublussazioni e dislocazione della colonna
22
vertebrale. Spesso (con angoli di curvatura > 50°) è necessario
l’intervento chirurgico di fusione anteriore e posteriore o anche
(con curvature > 70°) l’applicazione di corsetti perenni; ciò al fine
di prevenire e/o curare la grave mielopatia secondaria a questa
complicanza.
➠Lordoscoliosi. In casi molto rari questa complicanza si può avere
in forma isolata. Spesso la lordosi viene (patologicamente) compensata da una cifosi cervico-toracica. La prognosi è incerta: frequentemente è necessaria la fusione.
➠Displasia congenita della tibia (delle ossa lunghe) e pseudar-
trosi. La displasia congenita della tibia (e più in generale delle
ossa lunghe) è rara nella popolazione generale (frequenza di
1/140.000) e più frequente (1% - 2%) nei bambini con NF1. Si manifesta entro il primo anno di vita con incurvamento e/o ipertrofia
di alcuni segmenti delle ossa lunghe degli arti.
L’incurvamento posteromediale della tibia è abitualmente una
condizione benigna che può essere causa di asimmetria degli arti.
La displasia congenita della tibia viene distinta in due varietà:
1) tipo 1 (non displastico)
Incurvamento anterolaterale con aumentata densità ossea;
sclerosi del canale midollare che si assottiglia ma permane normale; possibilità di progressione verso il tipo 2 (displastico) in
seguito a correzione chirurgica con osteotomia.
2) tipo 2 (displastico)
Variante di tipo A: incurvamento anterolaterale con mancata tubularizzazione del canale midollare che è ampio;
Variante di tipo B: incurvamento anterolaterale con lesioni cistiche precedenti a fratture o allargamento del canale midollare da
pregressa frattura;
Variante di tipo C: pseudartrosi franca ed atrofia con canale a
forma di “caramella succhiata” e assottigliamento delle estremità distali dell’osso.
Nella displasia con incurvamento anterolaterale la comparsa precoce di callo osseo e la formazione di nuovo osso subperiostale in
assenza di coinvolgimento della fibula sono indicativi di risoluzione
spontanea e prognosi benigna. Negli altri casi invece si ha progressivo indebolimento della struttura ossea con fratture spontanee o predisposizione alle fratture con frequenti recidive di fratture
specie dopo i primi interventi di correzione chirurgica. Quale esito
23
di tali fratture si ha frequentemente formazione di calli ossei che
non saldano correttamente con comparsa quindi di rigidità articolare (dovuta anche alla necessità di immobilizzazioni rigide) e mancato consolidamento osseo associato a fenomeni di “pseudartrosi”
spesso associata ad atrofia da non uso o sbilanciamento delle forze nell’estremità distale dell’arto interessato con esiti in deformità.
Il problema è di competenza esclusivamente ortopedica e necessita spesso inizialmente l’applicazione di tutori mobili nell’arto
interessato (per non impedire con l’eccesso di immobilizzazione
la normale funzione del segmento scheletrico). Tali tutori vanno
progressivamente adattati all’età del bambino: prima della deambulazione dovrebbero essere applicati tutori alla caviglia e piede,
nel bambino che deambula spontaneamente tutori al ginocchio,
caviglia e piede adattati nelle fasi successive rendendo mobile
l’articolazione del ginocchio. Se la displasia è invece progressiva
viene tentata la stimolazione con campi elettromagnetici, gli innesti ossei vascolarizzati e non ed il cosiddetto metodo Ilizarov
(compressione e distrazione), quest’ultimo complicato però da
un’elevata percentuale di fratture postoperatorie. La prognosi
varia però enormemente in rapporto a quale tra le varianti della
displasia (e conseguente pseudartrosi) presenti il soggetto.
➠Fibromi non ossificanti. Un reperto radiografico di comune
riscontro nelle ossa lunghe di pazienti con NF1 sono le tipiche
lesioni rotondeggianti “osteolitiche”, spesso con margini ad orletto sclerotico, singole o pluriconcamerate. Queste lesioni sono
generalmente asintomatiche ma occasionalmente, se grandi o
multiple (in un unico segmento osseo), possono causare dolore
o ancor più raramente provocare anche fratture. Si riscontrano
generalmente in età infantile e possono aumentare di dimensioni
e numero con il progredire degli anni. Dal punto di vista istologico
rappresentano delle aree di tessuto fibroso ed osseo displastico
che si sostituisce momentaneamente al normale tessuto osseo
del segmento interessato. Poco prima o dopo la pubertà tendono
a trasformarsi in tessuto osseo normale scomparendo quindi del
tutto oltre una certa età.
➠Spondilolistesi, ginocchio varo o valgo, difetti della corticale
ossea e ipertrofia ossea focale possono riscontrarsi con maggiore frequenza nella NF1 rispetto alla popolazione generale e se
non interferiscono con la normale funzione del segmento interes-
24
sato non necessitano di particolari interventi. Va sottolineato che
l’ipertrofia ossea focale è un processo limitato che con il progredire degli anni tende a stabilizzarsi (generalmente dopo la pubertà).
➠Displasia dello sfenoide: questo tipo di displasia (tipica della
NF1) coinvolge più spesso la grande ala (rispetto alla piccola ala)
dell’osso sfenoide alterandone la forma. L’aspetto radiografico
nella variante di tipo statico è caratterizzato dall’assenza parziale
o totale del segmento interessato; talora si può avere progressione con crescita locale di neurofibromi ed iperplasia dei tessuti circostanti e sottostanti con alterazioni delle pareti dell’orbita, enoftalmo (o erniazione di tessuto cerebrale) ed asimmetria facciale
per cui si possono rendere necessari interventi di ricostruzione
plastica.
Complicanze neurologiche
➠Lesioni iperintense nelle immagini pesate in T2 alla risonanza
magnetica (RM) cerebrale. Queste sono lesioni uni- o bilaterali,
asimmetriche, di forma rotondeggiante o ovale, delle dimensioni
di alcuni cm, a margini sfumati, che non captano il mezzo paramagnetico di contrasto (gadolinio) e non causano effetto massa.
Sono generalmente localizzate nel talamo, nei gangli della base,
capsula interna, cervelletto e tronco cerebrale, e sono presenti in
più del 60% dei bambini con NF1 che eseguono esame RM del
SNC. Compaiono all’età di 3 anni circa e tendono a scomparire generalmente intorno ai 20-30 anni; è quindi molto raro rilevarle in età
adulta. Ancora oggi da alcuni vengono chiamate UBO [unidentified
bright objects, cioè oggetti brillanti non identificati] (perché il tipo di
segnale alla RM è iperintenso e poco si conosce sulla loro natura),
sono asintomatiche, ed istologicamente sono caratterizzate da aree
displastiche intramieliniche di tipo vacuolare o spongiotico, ripiene
di liquido inerte, spesso con fenomeni di coalescenza. La patogenesi è ancora del tutto sconosciuta. Per quanto frequenti nella NF1
non vengono incluse ancor oggi tra i segni diagnostici di NF1. In
realtà se presentano forma, dimensioni e sede tipiche (cioè le caratteristiche sopra descritte) sono patognomoniche di NF1 e da più
Autori viene proposto il loro inserimento tra i criteri diagnostici di
NF1. Vanno distinte dai tumori del SNC (vedi sotto).
➠Tumori cerebrali. Questi sono più frequentemente gliomi che pos25
sono comparire più spesso nelle vie ottiche, ponte e cervelletto.
Il glioma delle vie ottiche può causare rigonfiamento o tortuosità a carico del nervo ottico, può estendersi al chiasma ottico o
coinvolgere il nervo controlaterale. L’età di insorgenza è tra i 4 e
6 anni e circa il 20% dei soggetti con NF1 che esegue RM cerebrale può presentare tale tipo di lesione. La crescita di tali tumori
è estremamente lenta nella maggior parte dei casi e solo l’1-5% di
questi diviene sintomatico accompagnandosi a deficit dell’acuità
visiva o disturbi della percezione dei colori, alterazioni del campo
visivo, o a presenza di strabismo, anomalie della pupilla, tortuosità
dei vasi retinici o atrofia ottica. Solo una minoranza dei casi sintomatici può progredire con crescita ulteriore della massa. I segni
più comuni di tale progressione sono la comparsa di pubertà precoce (da interessamento dell’ipotalamo) o la proptosi (da cospicuo
aumento di dimensioni della massa). Sono state segnalate anche
regressioni spontanee del tumore. E’ bene ricordare che il glioma
delle vie ottiche in un soggetto con NF1 si comporta in maniera
nettamente distinta dal glioma isolato; infatti il glioma delle vie
ottiche in un soggetto non affetto da NF1 è altamente aggressivo (specie localmente) e frequentemente ed assai rapidamente
progredisce estendendosi in direzione del chiasma ottico o delle
rimanenti vie ottiche. I protocolli di monitoraggio e terapia infatti
sono assai differenti nell’un caso o nell’altro e saranno discussi
nella sezione della diagnosi e follow-up (vedi pagg. 30-31-32).
I gliomi pontini e cerebellari sono più temibili per la sede e per la
maggiore aggressività creando notevoli problemi dal punto di vista
neurochirurgico. Vengono seppur più raramente descritti gliomi
della linea mediana a partenza più spesso dalle pareti del III ventricolo o anche medulloblastomi ed ependimomi.
Globalmente considerati comunque, ad eccezione dei gliomi delle
vie ottiche, i tumori del SNC nella NF1 sono rari con una frequenza percentuale, rilevata nei centri dove vengono seguiti numerosi soggetti affetti, inferiore all’1%.
Il decorso dei tumori del SNC può essere silente per svariati anni
e l’esordio essere acuto o i sintomi comparire insidiosamente nelle
fasi avanzate di crescita. Alla RM essi appaiono come lesioni iperintense nelle immagini T2 pesate, a margini netti che captano il
gadolinio e causano compressione e/o dislocazione delle strutture
adiacenti.
26
➠Tumori del midollo spinale e paravertebrali. Si possono rara-
mente (<< 1%) avere gliomi o ependimomi nel midollo spinale che
comportano deficit neurologici gravi o più frequentemente neurofibromi a partenza dalle radici dei nervi spinali che provocano
disturbi della sensibilità o anche deficit motori focali.
➠Convulsioni. Queste sono più raramente secondarie ad una pa
tologia del SNC specifica della NF1 (tumori, idrocefalo, malattia
cerebrovascolare), mentre più comunemente sono idiopatiche o
dovute a cause non correlate alla malattia di base.
Le più frequenti sono le convulsioni parziali, generalizzate e le assenze atipiche; vengono anche descritti in associazione alla NF1
gli spasmi infantili.
Nella NF1 le convulsioni hanno una frequenza di circa 3-4% (simile quindi al rischio di epilessia nell’arco della vita nella popolazione generale che è del 2-5%). Il decorso, la risposta alla terapia e
la prognosi sono simili a quelli delle convulsioni nella popolazione
generale.
➠Cefalea. Può essere presente nella NF1, ma con frequenza non
superiore a quella della popolazione generale. E’ molto importante
escludere che l’emicrania non rappresenti un segno di patologia
espansiva del SNC.
➠Stenosi dell’acquedotto di Silvio. E’ una complicanza ra-
ra ma spesso assi drammatica che conduce ad idrocefalo.
Istologicamente vi è proliferazione non progressiva della glia
periacqueduttale. La sintomatologia può essere acuta con segni
neurologici a comparsa improvvisa oppure ingravescente (cefalea
gravativa, vomito, atassia, deficit isolati o multipli dei nervi cranici,
convulsioni, paresi o paralisi agli arti superiori o inferiori, coma).
In altri casi vi può essere aumento della pressione intracranica di
tipo cronico che viene compensato relativamente bene nel tempo.
In caso di idrocefalo acuto il soggetto va trattato con posizionamento di shunt ventricolo-peritoneale.
➠Malattia cerebrovascolare. Sono state raramente descritte displasie dell’arteria carotide interna, arterie cerebrali, e vertebrali.
Vi può essere emorragia subaracnoidea o altri deficit neurologici
oppure il reperto è del tutto occasionale durante uno studio RM
eseguito per altre cause.
27
➠Meningocele spinale. Queste sono ernie laterali della teca nelle
regioni toraciche o cervicali. Possono manifestarsi con gravi deficit
neurologici spinali.
➠Neuropatia da NF1. Alcuni soggetti con NF1 possono raramente
presentare atrofia muscolare peroneale da neuropatia sensitivomotoria che causa piede cavo ed ipostenia generalizzata generalmente a comparsa dopo intensa fatica. Il decorso è estremamente
lento.
Altre complicanze
➠Ipertensione arteriosa è presente nel 6% dei soggetti con NF1:
è idiopatica o più frequentemente causata da stenosi dell’arteria
renale, da feocromocitoma o da coartazione dell’aorta. Più raramente vengono riscontrati aneurismi o compressioni estrinseche
(tumori) dell’arteria renale.
Sono state descritte quattro varianti di stenosi dell’arteria renale:
1) forma con displasia pura dell’intima;
2) forma con displasia progressiva dell’intima;
3) forma con displasia dell’intima e formazione di aneurismi;
4) forma con displasia nodulare.
La stenosi dell’arteria renale viene generalmente scoperta nel
soggetto con NF1 attraverso la misurazione della pressione arteriosa a qualsiasi età, anche se sembra più frequente sotto i 20
anni d’età. Dal punto di vista prognostico i risultati della chirurgia
correttiva sono variabili perché il danno renale può essere permanente al momento dell’operazione; si possono anche avere stenosi di arterie impiantate.
➠Il feocromocitoma può manifestarsi nell’1% dei soggetti con NF1.
Può causare ipertensione grave con danni cardiovascolari permanenti. La sede è generalmente surrenale, ma nel 10% dei casi
può essere extrasurrenale in qualsiasi sede dalla base del cranio
all’epididimo. Nel 12% dei casi può essere maligno (quasi sempre
in sede extrasurrenale). La cefalea (improvvisa, a sede frontale o
occipitale) è il sintomo più comune spesso associato a nausea,
vomito, dolore alla nuca, deficit visivi, o ansia, tremori, tachicardia,
aumento della sudorazione, dolore addominale e ipertensione stabile o parossistica. Nel sospetto clinico di feocromocitoma vanno
28
misurate le catecolamine urinarie o sieriche nell’arco delle 24 ore;
tali dosaggi vanno comunque ripetuti perché i falsi positivi sono
frequenti. Il protocollo diagnostico del feocromocitoma prevede
anche l’impiego di indagini strumentali (ecografia, risonanza magnetica o scintigrafia).
➠Le malformazioni cardiache congenite sembrano più frequenti
nella NF1 rispetto alla popolazione generale inclusa la stenosi dei
grossi vasi arteriosi e venosi del cuore (particolarmente frequente
quella dell’arteria polmonare); più raramente si possono riscontrare aneurismi coronarici.
Nell’1-2% dei bambini con NF1 si possono avere xantogranulomi giovanili, che sono piccoli noduli rilevati di colore giallo a
comparsa nel volto, tronco ed estremità. Dopo una fase iniziale di
incremento di dimensioni e del numero di lesioni queste tendono
a scomparire con l’età. In letteratura è stato descritto un aumento
del rischio di leucemia mieloide cronica giovanile nei pazienti con
NF1 e xantogranulomi; seppure questa associazione è ritenuta
da taluni casuale è consigliabile in questi casi un costante monitoraggio clinico ed anche dei parametri ematologici sino alla totale
scomparsa degli xantogranulomi.
➠Assai raramente si possono riscontrare disturbi respiratori da neurofibromi polmonari o disturbi intestinali da carcinoidi, neurofibromi, paragangliomi o ganglioneuromi intestinali.
Disturbi psichiatrici
Nella NF1 sono infrequenti i disturbi di tipo psichiatrico, cioè quelli così classificabili secondo il DSM-IV-R (Manuale Diagnostico e
Statistico dei Disturbi Mentali, IV edizione, Riveduta). Secondo uno
studio della North del 1993 tali disturbi possono essere presenti
nell’1% - 2% dei soggetti con NF1; dato assai più importante però è
che la frequenza di “disturbi mentali” (quali demenza, psicosi, neurosi
o disturbi della personalità) nella NF1 non è superiore a quella riscontrata nella popolazione generale. Infine, studi su popolazione hanno rilevato che i disturbi del tipo ansia e depressione nei soggetti con NF1
non sono differenti (per frequenza e qualità) dai controlli (non affetti).
Tumori ed NF1
29
La frequenza dei tumori nei soggetti con NF1 è superiore a quella
riscontrata nella popolazione generale: questo dato è valido certamente per i tumori del SNC (specialmente il glioma delle vie ottiche),
il neurofibrosarcoma ed il feocromocitoma il cui rischio o frequenza
relativa è alta, ma il rischio assoluto è basso (con frequenze intorno
all’1% o più). Ciò che è importante sottolineare è che la patologia
neoplastica propria (e quindi più comune) dell’età infantile e di quella
adulta (cioè i tumori più frequenti in queste fasce d’età nella popolazione generale) non si presentano con frequenza maggiore nella
NF1. Inoltre, l’approccio terapeutico e la prognosi di un tumore in un
soggetto con NF1 (ad eccezione del glioma delle vie ottiche che è
certamente più benigno nella NF1) non differiscono da quelle di un
soggetto con lo stesso tumore non affetto da NF1.
Diagnosi e criteri diagnostici
La diagnosi viene posta in base all’anamnesi e ad accurato esame
clinico (vedi TABELLA 2). L’impiego della lampada di Wood è utile a
dirimere dubbi diagnostici per le lesioni cutanee. L’esame dell’iride
con lampada a fessura è d’ausilio diagnostico (a seconda dell’età; vedi TABELLA 1) ma è indispensabile nella valutazione dei genitori (vedi
TABELLA 2). Al momento della diagnosi non sono necessari esami di
routine di laboratorio o ecografie, elettrocardiogrammi, elettroencefalogrammi, risonanza magnetica o tomografia computerizzata.
I criteri diagnostici della NF1 sono:
1) presenza di 6 o più macchie caffellatte (> 5 mm in età pre-puberale
o > 15 mm in età post-puberale);
2) due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme;
3) lentigginosi ascellare o inguinale;
4) glioma delle vie ottiche;
5) due o più noduli di Lisch;
6) una lesione ossea tipica (displasia dello sfenoide, displasia o assottigliamento della corticale delle ossa lunghe, pseudartrosi);
7) parenti di primo grado (genitori, fratelli o figli) con NF1 secondo i
criteri summenzionati.
Per la diagnosi di NF1 devono essere soddisfatti due o più di questi
criteri.
E’ importante ricordare che nei soggetti con un genitore affetto da
30
NF1 la diagnosi di NF1 può essere esclusa clinicamente se entro l’età
di 1-2 anni non sono presenti macchie caffellatte in numero e dimensioni sufficienti o altri segni principali di NF1.
Diagnosi differenziale
In poche altre malattie si riscontrano macchie caffellatte di numero,
forma e dimensioni come quelle della NF1 mentre a volte può essere
più difficile la diagnosi differenziale con malattie dove si hanno noduli
cutanei. Esclusa la NF2 (vedi Introduzione, pag. 10 e sezione sulla
NF2 pag. 39), le altre patologie che possono talora essere confuse
con la NF1 sono principalmente di due varietà:
1) Malattie con lesioni pigmentarie simili alle macchie caffellatte della NF1:
• Sindrome di McCune-Albright [dove si hanno però displasie ossee multiple caratteristiche, pubertà precoce, e le macchie caffellatte sono generalmente più estese ed irregolari];
• Sindrome da lentiggini multipli (o sindrome LEOPARD) [con
lentigginosi diffusa in assenza di macchie caffellatte, anomalie
dell’ECG, ipertelorismo oculare, anomalie dei genitali, ritardo di
crescita, sordità e stenosi della polmonare];
• Sindrome di Jaffè-Campanacci [con macchie caffellatte, fibromi
non-ossificanti delle ossa lunghe, ritardo mentale, ipogonadismo
ed anomalie oculari e cardiache multiple];
• Sindrome da cromosoma 17 ad anello ed altre sindromi da cromosomi ad anello [queste sono molto rare ma vengono descritte
per quasi tutti i cromosomi umani; l’espressività clinica varia dal
ritardo mentale (di grado lieve, moderato o grave) associato ad
anomalie congenite multiple ad un fenotipo quasi del tutto normale. Nella sindrome da cromosoma 17 ad anello, associata a
note dismorfiche, ritardo mentale ed anomalie cerebrali le macchie caffellatte sono molto simili a quelle della NF1].
2) Malattie con noduli cutanei o sottocutanei simili ai neurofibromi:
• Lipomatosi familiare multipla [vi sono lesioni nodulari di svariate
dimensioni localizzate al tronco ed agli arti a trasmissione autosomica dominante. Clinicamente i lipomi sono generalmente ben
distinguibili dai neurofibromi; nei casi dubbi la biopsia è diagno-
31
stica];
• Sindrome di Proteus [caratterizzata da emangiomi e/o lipomi
multipli, linfangiomi, varici venose, emipertrofia o ipertrofia di
aree corporee limitate, macrodattilia, macrocefalia e lesioni tipiche della pianta dei piedi così dette “ad acciottolato”];
• Sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba [con macchie caffellatte,
lipomi multipli, emangiomi e macrocefalia];
• Fibromatosi generalizzata [nella forma giovanile si hanno lesioni
rilevate papulari multiple al capo, tronco ed estremità e nella forma infantile masse solitarie nei tessuti molli].
Le altre forme di neurofibromatosi sono descritte nella TABELLA 6.
Follow-up
Si raccomanda un esame clinico annuale (completato da esame
del fundus e misurazione della pressione arteriosa) (vedi TABELLA
2). A seconda dell’età di comparsa delle principali complicanze si dovrà orientare l’esame clinico verso la ricerca delle possibili patologie
correlate (vedi TABELLA 1). E’ utile sino almeno all’età di 10-15 anni
un controllo oculistico completo annuale. Non è consigliabile l’impiego
di esami strumentali seriati nel tempo per il monitoraggio di complicanze che non siano evidenti all’esame clinico o per cui non esista un
minimo sospetto diagnostico.
Il protocollo consigliato per il glioma delle vie ottiche prevede controlli oculistici “completi” (che dovrebbero includere compatibilmente
all’età dei soggetti valutazione dell’acuità visiva, test dei colori, campo
visivo ed esame del fondo) per tutti i soggetti con NF1 alla diagnosi e
per i bambini entro i 6 anni di età. Questi controlli completi vanno poi
ripetuti all’età di 10, 16 e 25 anni, ed intervallati da controlli “abbreviati” (acuità visiva, test dei colori e campo visivo annuali). Nel sospetto
clinico e/o strumentale di glioma delle vie ottiche va eseguita una RM
dell’encefalo con sezioni per le orbite anche dopo somministrazione di
gadolinio; se tale sospetto viene confermato è consigliabile monitoraggio RM a distanza di 3, 9, 15, 24 e 35 mesi, e poi annualmente, intervallato ogni 3-6 mesi da controlli oculistici completi.
Genetica e consulenza genetica
32
L’espressività, cioè la probabilità di comparsa o meno di ogni
segno clinico di NF1 in una persona affetta, è età dipendente ed è
estremamente variabile. La variabilità è minore per affetti della stessa
famiglia ed esiste una correlazione positiva con il grado di parentela
(più alto è il grado di parentela, ad es. gemelli monozigoti, maggiore è
la concordanza clinica) per alcune delle complicanze, come il glioma
delle vie ottiche, la scoliosi, l’epilessia o il deficit cognitivo, ma non
per tutti (ad es. come per il neurofibroma plessiforme). Le cause di
tale variabilità d’espressività sono in ordine di importanza:
1) background genetico (polimorfismi genetici, specifici per ogni segno clinico, che modulano l'entità delle manifestazioni);
2) tipo di mutazione-malattia (attività residua dell'allele mutato, interferenza con la funzione dell'allele selvatico, ampie delezioni del
gene);
3) fattori ambientali (irradiazioni o esposizione a mutageni);
4) il fenomeno del mosaicismo, che può comportare l’effetto anticipazione (precocità e maggior gravità nei figli affetti di una persona
con mosaicismo).
La penetranza (la proporzione di persone con la mutazione-malattia che manifestano segni clinici) cresce rapidamente nei primi anni di
vita, sino a raggiungere la totalità intorno ai 6 anni d’età (tutti gli eterozigoti manifestano la malattia). L’età dipendenza di buona parte dei
segni clinici e delle complicanze (neurofibromi e tumori in genere) è
legata all’effetto Knudson, cioè alla perdita di entrambi gli alleli come è
previsto per un gene onco-soppressore come è il gene NF1.
Vi è un’alta proporzione di casi sporadici (50%) verosimilmente
dovuta alla fitness (cioè alla capacità di riproduzione) relativamente
bassa, soprattutto per i maschi (0.31), e ai mosaicismi. Il tasso di
mutazione, stimato in varie popolazioni tra cui quella italiana è da 10
a 100 volte quello di buona parte dei geni nella specie umana, probabilmente perché il gene è di notevoli dimensioni, per la presenza di
alcuni pseudogeni che possono favorire la conversione genica tra loci
diversi e, ancora, per il frequente mosaicismo.
Il gene NF1, localizzato in sede pericentrometrica del braccio lungo del cromosoma 17(17q11.2) , è di oltre 350 kb di DNA genomico,
ha almeno 60 esoni e codifica per un mRNA di 12 kb. La proteina, di
33
2818 aminoacidi, è chiamata neurofibromina e si localizza nei microtubuli citoplasmatici; ha un dominio omologo alla famiglia di proteine
GTPasi-attivanti (GAP), che costituisce circa il 13% dell’intera sequenza codificante e svolge una regolazione negativa sulla crescita
cellulare con attività di controllo di attivazione ras. Da qui la funzione
di soppressore di tumore svolto dalla neurofibromina. Non è nota
l’eventuale funzione della parte restante.
Le ampie dimensioni del gene e la distribuzione delle mutazionimalattia in tutta la lunghezza del gene senza che vi siano sedi mutate
preferenziali rendono difficile l’analisi molecolare. La maggior parte
(80%) delle mutazioni-malattia sono puntiformi o coinvolgono piccoli
segmenti che codificano per una neurofibromina più corta del normale
e quindi inefficace. Questo favorisce l’identificazione della mutazione
usando una tecnica chiamata PTT o Protein Truncation Test.
L’analisi comparativa tra tipo di mutazione o sede e fenotipo non
consente per ora di individuare una correlazione tra mutazione e quadro clinico. L’unica correlazione sembra esserci tra ampie delezioni
submicroscopiche del gene NF1 (1-4 Mb) e fenotipo più grave, caratterizzato dalla precocità di comparsa di neurofibromi cutanei, dalla
presenza di dismorfismi (asimmetria facciale, ipertelorismo, fessure
palpebrali oblique, pterigium colli, estremità grandi), malformazioni
soprattutto cardiovascolari, ritardo mentale (non comune nella NF1)
ed altri disturbi cognitivi spesso gravi.
La diagnosi molecolare può essere diretta o indiretta (vedi TABELLA
4).
La diagnosi molecolare diretta viene effettuata per i casi sporadici
con segni clinici dubbi, in genere bambini di età inferiore a 6 anni che
presentano un solo segno diagnostico come la presenza di macchie
caffè-latte, e per i quali è alta (circa il 60%) la probabilità che si sviluppino successivamente gli altri segni clinici della NF1 confermandone
la diagnosi. Viene applicata come diagnosi preclinica nei figli di persone affette, qualora sia nota la mutazione-malattia.
Per la diagnosi prenatale, il ricorso, non solo in Italia ma in tutto il
mondo, è limitato dalla imprevedibilità del fenotipo: nella nostra esperienza nel periodo 1988-99, che riguarda circa 300 famiglie e che include casi anche di altre Regioni, è stata richiesta solo per 6 gravidanze.
Per la ricerca di delezioni totali o subtotali del gene, presenti in
34
una proporzione che si avvicina al 10% casi, si ricorre alla tecnica di
perdita di eterozigosità (LOH) di marcatori DNA intra- ed extragenici,
o alla citogenetica molecolare tramite FISH (Fluorescent in situ hibridisation) su metafasi, che consente, rispetto alla diagnosi molecolare
tramite LOH, anche di precisare le dimensioni del segmento deleto e
di identificare i mosaicismi.
Nei casi familiari è invece più facilmente applicabile l’analisi molecolare indiretta con analisi di concatenazione genica (linkage) utilizzando
polimorfismi del DNA extra- ed intragenici.
In base alla esperienza personale va sottolineato però che il ricorso alla diagnosi molecolare come aiuto diagnostico è piuttosto limitato
(meno del 10% dei casi) in quanto i criteri clinici di diagnosi sono piuttosto robusti.
La consulenza genetica, parte integrante dell’attività medica
svolta per la persona con NF1, è una complessa procedura che consiste nella trasmissione delle informazioni alla persona con NF e alla
sua famiglia sugli aspetti medici, genetici e biologici.
La NF1 è una malattia a trasmissione autosomica dominante a
penetranza età-dipendente completa: ciò significa che il rischio per
una persona affetta, di qualunque gravità, di avere un bambino con
la malattia è del 50% ad ogni gravidanza indipendentemente dal sesso del genitore e del nascituro. Il figlio, se affetto, avrà a sua volta la
stessa probabilità di trasmettere la mutazione-malattia alla sua prole.
L’alta proporzione di casi sporadici (50%), la variabilità clinica e
l’età dipendenza dei segni clinici consigliano di effettuare una completa valutazione clinico-strumentale con raccolta dell’anamnesi familiare
e personale, esame fisico esterno, visita oculistica con esame alla
lampada a fessura dei genitori di persone affette (in quanto la condizione può essere familiare e la(e) altre persone affette avere solo
pochi segni clinici non facilmente identificabili, come i noduli Lisch)
(Tabella 2).
Nel corso della consulenza genetica, che non coinvolge solo
la persona affetta ma anche i suoi familiari ed eventuali altri membri
affetti che devono essere messi adeguatamente al corrente delle implicazioni della malattia, va onestamente precisata la storia naturale
della condizione (il rischio di presentare nell’arco della vita una complicanza grave della malattia è quantificabile intorno all’ 8%, cioè 1 su
35
12), la posizione che nello spettro clinico occupa la persona affetta, le
possibili terapie, la base biologica della malattia, il rischio di ricorrenza e le possibili opzioni riproduttive, inclusa la diagnosi prenatale con
i relativi limiti. Infine va consigliato un aggiornamento periodico delle
informazioni tramite il medico di famiglia, il centro NF o ricorrendo a
siti web specifici.
Terapia
Nella NF1 si cerca di trattare alcune delle manifestazioni e di prevenire le complicanze della malattia.
Il trattamento dei neurofibromi cutanei è puramente estetico attraverso tecniche di chirurgia plastica o laser. I neurofibromi sottocutanei, se sintomatici, vengono rimossi chirurgicamente anche se il
rischio di danno funzionale postoperatorio è maggiore.
Il trattamento dei neurofibromi plessiformi è per lo più conservativo
ed è consigliabile (nei limiti del possibile) non sottoporre la massa a
biopsia. Il trauma infatti esercita un effetto stimolatore della crescita
del neurofibroma. La eventuale trasformazione maligna di un neurofibroma plessiforme è segnalata dalla comparsa del dolore e/o aumento del prurito nell’area lesionale o da accrescimento improvviso.
L’aumento di crescita dei neurofibromi plessiformi e/o la maggiore
tendenza alla invalidità funzionale appaiono correlati ad una resezione chirurgica incompleta e si manifestano principalmente nei bambini
< 10 anni. Non si sono dimostrati efficaci protocolli terapeutici con farmaci antineoplastici o altri chemioterapici.
Per quella piccola percentuale di gliomi delle vie ottiche di dimensioni elevate o che progrediscono clinicamente è indicata la chemioterapia o la radioterapia (quest’ultima oggi meno comunemente e
comunque in bambini più grandi). Nei casi di glioma del nervo ottico
unilaterale o nei casi con accrescimento all’interno del canale ottico
e compressione può essere presa in considerazione la chirurgia. Va
chiarito con i genitori e/o con il paziente il rischio di seconde neoplasie da chemio- o radio-terapia.
La scoliosi di tipo distrofico dovrebbe essere monitorata con cadenze semestrali se l’angolo di curvatura è < 20°; per angoli di curvatura tra 20° e 40° o anche minori ma lentamente progressivi è invece
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consigliata la fusione segmentale chirurgica. Le curvature con angolo
> 50° necessitano di intervento chirurgico con fusione anteriore e posteriore.
La scoliosi di tipo non distrofico con curvature < 20° dovrebbe
essere solo monitorata, mentre per angoli compresi tra 20° e 35°
andrebbe posto il corsetto; curvature di > 35° andrebbero corrette
con intervento chirurgico con fusione. E’ molto importante operare
uno stretto monitoraggio di questa varietà di scoliosi perché spesso
possono progredire verso scoliosi di tipo distrofico. Esiste anche una
frequenza maggiore di pseudartrosi della colonna vertebrale postoperatoria nei soggetti con scoliosi non distrofica.
Il trattamento ortopedico della pseudoartrosi può talora rivelarsi
difficile con deformità dell’arto e fratture multiple che rendono inutile
ogni ulteriore trattamento chirurgico; in questi casi può essere necessaria l’applicazione di protesi dell’arto affetto.
NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 A MOSAICO
(SEGMENTALE)
Vi sono soggetti, sia in età pediatrica che adulta, che presentano
uno o più segni della NF1 circoscritti ad una o più regioni del corpo. Questa condizione clinica prende il nome di neurofibromatosi
“segmentale” e non rappresenta una entità distinta ma fa parte del
fenotipo della NF1. Non va più usato quindi il vecchio termine di
neurofibromatosi tipo 5 (NF5) (coniato da Riccardi nella sua vecchia
classificazione delle neurofibromatosi) ma è più opportuno impiegare
il termine di NF1 segmentale oppure il nome proposto di recente, cioè
NF1 “a mosaico”, che tiene in considerazione la patogenesi di questa
condizione causata da mosaicismo somatico del gene.
La prevalenza della NF1 a mosaico/segmentale è di circa 1 su
36.000-40.000 individui nella popolazione generale, cioè 0.002%; superiore quindi a quella della NF2.
I soggetti affetti possono presentare in segmenti corporei circoscritti:
37
1) solo anomalie pigmentarie (macchie caffellatte e/o lentigginosi);
2) solo neurofibromi (cutanei e/o nodulari);
3) associazione di anomalie pigmentarie e neurofibromi;
4) neurofibromi plessiformi isolati.
In questi soggetti i noduli di Lisch sono rari e rara è anche la presenza di segni clinici minori di NF1 (macrocefalia e bassa statura).
E’ quasi costante invece il riscontro di un’area di iperpigmentazione
di fondo (spesso ben rilevabile solo con lampada di Wood) che sembra circoscrivere le regioni interessate dalle lesioni pigmentarie della
NF1; tale area non si osserva invece nei pazienti con soli neurofibromi. Talora nella regione interessata dalle manifestazioni pigmentarie
e/o dai neurofibromi le singole lesioni della NF1 sono più numerose di
quanto rilevato abitualmente in pazienti con malattia “generalizzata”.
L’età d’esordio delle manifestazioni cliniche della NF1 dipende
dalla presenza di sole lesioni pigmentarie o di neurofibroma plessiforme isolato (comparsa alla nascita o entro i primi due anni di vita)
o soli neurofibromi (comparsa all’adolescenza o anche in età adulta).
E’ importante notare che il bambino con NF1 segmentale presenterà
all’esordio della malattia le stesse lesioni della NF1 “generalizzata”
(all’inizio quindi le macchie caffellatte) localizzate in un’area circoscritta del corpo; proprio a causa di tale estrema circoscrizione anche le
macchie inizialmente possono essere di numero limitato (< 6) e quindi può essere posta poca attenzione al fenomeno (in questi casi è
importantissimo un esame dell’area interessata alla lampada di Wood
per ricercare l’eventuale presenza dell’area di iperpigmentazione di
fondo). Quando poi le macchie caffellatte con il progredire dell’età aumentano di intensità, colore (spesso dopo la prima esposizione al sole), dimensioni e numero e compare anche la lentigginosi la diagnosi
può venire posta con maggiore facilità.
Le complicanze tipiche della NF1 (sono stati descritti tutti i tipi di
complicanze tipiche) sono presenti solo in una minoranza di pazienti
(< 7%). Vi sono famiglie dove un genitore affetto da NF1 segmentale
ha un figlio con la NF1 o con la NF1 segmentale.
Si consiglia per questa forma lo stesso protocollo diagnostico e di
follow-up della NF1 (vedi TABELLA 2) ma con intervalli più distanziati
tra i controlli clinici, ricordando che il rischio di comparsa di complicanze gravi della NF1 è basso in tutte le fasce di età. I genitori vanno quin-
38
di rassicurati da questo punto di vista. E’ rara, ma va prospettata, la
possibilità di comparsa successiva di neurofibromi nell’area interessata
dalle lesioni pigmentarie della NF1 (limitata comunque alle aree in cui
siano state rilevate le lesioni pigmentarie tipiche della NF1). I genitori
vanno informati che esiste la possibilità di trasmissione ereditaria della
NF1, o anche (molto più raramente) della stessa forma a mosaico/segmentale, senza che in quest’ultimo caso si capisca il meccanismo biologico di base.
NEUROFIBROMATOSI TIPO 2
La neurofibromatosi tipo2 (NF2) è una malattia autosomica dominante con una frequenza di 1 su 33000 nati ed una prevalenza di 1
su 210000 individui nella popolazione generale. La variabilità all’interno dei nuclei familiari è minore che nella NF1.
Esistono due forme di NF2, una lieve (detta di tipo Gardner), spesso con soli schwannomi vestibolari ad esordio in età adulta; ed una
grave (detta di tipo Wishart), con schwannomi vestibolari accompagnati da altri tumori del SNC che spesso ne precedono la comparsa.
In circa il 31% dei casi la NF2 esordisce prima dei 15 anni di età
(forma grave di tipo Wishart).
Manifestazioni cliniche
Clinicamente la NF2 è caratterizzata da:
➠- ➠ Tumori del sistema nervoso centrale
• Schwannoma vestibolare. E’ presente nell’85% dei casi: può
essere uni- (25%) o bilaterali (85-90%). L’esordio tipico all’adolescenza ed in età adulta è la perdita progressiva dell’udito o del
senso dell’equilibrio, tinnito e/o segni di compressione o dislocamento di strutture cerebrali; tali segni possono però comparire dai
7 ai 50 anni di età. In caso di lesioni bilaterali talvolta l’udito può
essere conservato unilateralmente. La velocità di crescita dello
39
schwannoma vestibolare è molto variabile: possono alternarsi fasi
di crescita lenta a fasi più rapide; generalmente però nella forma
ad esordio precoce (Wishart) la velocità di crescita è rapida.
Nel bambino molto più spesso l’esordio è caratterizzato dalla
comparsa di segni neurologici causati da altri tumori del SNC
(vedi sotto) associati o meno agli atri segni (oculari e cutanei),
mentre la compromissione dell’udito o del senso dell’equilibrio si
manifesta tardivamente.
• Altri schwannomi. Possono svilupparsi in qualsiasi altro nervo
cranico (tranne il 2°) e nelle radici dei nervi spinali. La sintomatologia è legata alla sede colpita.
• Meningiomi. Questi possono avere sede cerebrale (45%) o
spinale (25%) ed essere multicentrici. I sintomi nei meningiomi
cerebrali comportano cefalea progressiva, ipostenia generalizzata, convulsioni, deficit della sensibilità o visivi, disturbi dell’umore,
disfagia o sindromi emiparetiche; in quelli spinali si hanno ipostenia, crampi, parestesie o dolore e disturbi della vescica.
Si può anche avere meningoangiomatosi con sintomatologia progressiva.
• Altri tumori. Sono astrocitomi (4%) o ependimomi (2.5%) cerebrali o spinali. La sintomatologia è legata alla sede di comparsa
e varia da segni neurologici minimi a quadri molto complessi ed
assai gravi con progressiva perdita della funzionalità. Spesso
molti degli esiti sono legati alle procedure chirurgiche altamente
invasive.
• Altre lesioni del SNC. Sono lesioni spesso asintomatiche:
schwannosi perivascolare o intraspinale, ectopie ependimali, microamartomi gliali o siringomielia associata a tumori.
➠- Tumori del sistema nervoso periferico
Sono di 3 varietà:
1)schwannomi cutanei (simili ai neurofibromi cutanei della
NF1) (27%): questi possono essere superficiali di colore violaceo del tutto simili ai neurofibromi cutanei presenti nella NF1
(spesso con un ciuffo di peli in superficie), ma sono generalmente meno numerosi dell’adulto con NF1.
2)schwannomi nodulari (43%): simili anch’essi ai neurofibromi
40
sottocutanei della NF1 ma di dimensioni maggiori e meno numerosi.
3)placche cutanee-NF2 (48%): questa è la tipica lesione diagnostica di NF2. Ha l’aspetto di una piccola placca sopraelevata (diametro variabile da 0.5 a 1 cm), leggermente rugosa,
a forma di losanga, pigmentata e/o con un piccolo ciuffo di fine
peluria nell’estremità apicale. Va attentamente ricercata nel sospetto di NF2 specie nei bambini.
➠- Lesioni pigmentarie
Le macchie caffellatte sono presenti nel 43% dei casi ma:
1) non sono associate ad altre anomalie pigmentarie
(ad esempio a lentigginosi);
2) solo raramente (1%) sono 6 o più;
3) hanno spesso una forma atipica, hanno cioè margini irregolari
o sono molto estese.
➠- Anomalie oculari
La frequenza di cataratta è elevata (81%); è una cataratta congenita posteriore subcapsulare che causa disturbi visivi solo nel
2% dei soggetti affetti. Meno frequenti sono gli amartomi retinici
(8.6%) che vanno però ricercati perché altamente diagnostici.
Vorremmo ricordare che in un bambino il quadro clinico può essere spesso atipico poiché è caratterizzato da comparsa iniziale
di sola cataratta (che è congenita e quindi appare sin dai primi
anni d’età e quasi sempre non viene inquadrata nel contesto
della NF2) accompagnata alcuni anni più tardi, in età scolare, da
segni di compromissione neurologica che portano all’esecuzione
di esami neuroradiologici ed all’individuazione di tumori (singoli
o multipli) a carico del SNC (che molto speso non sono ancora
rappresentati da schwannomi vestibolari); allo stesso tempo
possono essere manifeste delle macchie caffellatte (in numero
< 6) o dei noduli cutanei o sottocutanei e ciò può trarre in inganno orientando verso una diagnosi di NF1. Solo alcuni anni dopo
(generalmente quando compare lo schwannoma vestibolare) la
diagnosi può essere posta correttamente.
Diagnosi e criteri diagnostici
41
I criteri diagnostici per la NF2 sono stati modificati e la differenza
principale con il passato consiste nel fatto che oggi si tende a diagnosticare la NF2 in soggetti che presentino tumori multipli del SNC
(e/o del sistema nervoso periferico) non obbligatoriamente associati a
schwannoma (o schwannomi) del n. vestibolare.
➠ La diagnosi di certezza della NF2 si pone in base alla presenza di
una delle seguenti lesioni:
• Schwannoma vestibolare bilaterale.
• Familiare con NF2 (di primo grado) + schwannoma vestibolare
unilaterale diagnosticato < 30 anni di età
oppure
• due delle seguenti lesioni: meningioma, glioma, schwannoma,
opacità giovanile posteriore subcapsulare del cristallino/cataratta giovanile corticale.
La diagnosi probabile di NF2 si basa sulla presenza di:
• Schwannoma vestibolare unilaterale + almeno una delle seguenti lesioni: meningioma, glioma, schwannoma, opacità giovanile posteriore subcapsulare del cristallino/cataratta giovanile
corticale.
• Meningiomi multipli (due o più) + schwannoma vestibolare unilaterale diagnosticato < 30 anni di età
oppure
• una delle seguenti lesioni: glioma, schwannoma, opacità giovanile posteriore subcapsulare del cristallino/cataratta giovanile
corticale.
L’utilità di questa ultima categoria di cosiddetta diagnosi probabile
sta nel fatto che i soggetti con i segni sopra riportati vengono monitorati nel tempo controllando l’eventuale comparsa di altre lesioni che
rendono l’eventuale diagnosi certa.
Alla diagnosi si consigliano: controllo clinico, visita oculistica, esame audiometrico, potenziali evocati del tronco cerebrale e RMN cerebrale e di tutto il tratto spinale con sezioni di 3 mm che comprendano i
canali uditivi interni e somministrazione di gadolinio (vedi TABELLA 5).
42
Genetica e diagnosi prenatale
La penetranza nella NF2 è del 100% all’età di 60 anni. Il
gene della NF2 ha dimensioni di 116 Kb con 16 esoni più uno
(il 17°) alternativo. Il prodotto genico, chiamato schwannomina
o merlina, (dal nome delle proteine della famiglia 4.1 del tipo
moezin-ezrin-radixin a cui appartiene il gene della NF2) ha funzioni di onco-soppressione. La proteina viene prodotta in due
isoforme: l’isoforma 1 è una proteina di 595 aminoacidi prodotta
dalla trascrizione degli esoni 1-15 e dell’esone 17 ed è la forma
presente nella maggioranza dei tessuti (può essere riscontrata
nelle cellule di Schwann, nei fibroblasti e nelle cellule dei meningiomi).
Non sono state riscontrate ad oggi mutazioni del gene della
NF2 negli schwannomi vestibolari sporadici. Nei meningiomi invece le mutazioni del gene della NF2 sono assai elevate e negli
ependimomi i risultati sono ancora contrastanti.
Ad oggi sono state dimostrate correlazioni tra fenotipo grave
(tipo Wishart) e mutazioni del tipo non sense o “protein-truncation”: l’esordio in questi soggetti è più precoce con espressione
di un numero elevato di tumori. La forma lieve (tipo Gardner)
sembra associata a mutazioni tipo “splice-site o a delezioni o
inserzioni non identificate. Dato assai importante dal punto di
vista clinico è che le famiglie con mutazioni “splice-site” presentano una più ampia variabilità intrafamiliare. Anche nella NF2,
come nella NF1 il fenomeno del mosaicismo gioca un ruolo
importante e verrà discusso nel capitolo sulla NF2 a mosaico
(segmentale).
L’analisi di tipo mutazionale ha avuto più successo nella NF2
e quindi attualmente il test pre-sintomatico è possibile con relativa diagnosi prenatale.
Follow-up
Nei pazienti a rischio (con familiari affetti da NF2) si raccomanda un controllo oculistico durante i primi due anni di vita e poi controlli clinici solo alla comparsa di segni o sintomi della malattia (vedi
TABELLA 5). In soggetti a rischio, asintomatici, si consiglia RM ce-
43
rebrale e spinale all’età di 16-18 anni; se negativa ripetere all’età di
30 anni, se negativa anche a quest’età interrompere i controlli RM,
tranne in famiglie con NF2 ad esordio tardivo. Nei pazienti affetti è
sufficiente eseguire esame neurologico e controllo oculistico annuale
con audiometria e studio dei potenziali evocati. La RM cerebrale e/o
di tutto il tratto spinale va eseguita ogni 6-12 mesi (vedi TABELLA 5).
NEUROFIBROMATOSI TIPO 2 A MOSAICO
(NF2 SEGMENTALE)
Alcuni soggetti presentano schwannomi vestibolari unilaterali ed
altri tumori del SNC omolaterali. Questa condizione clinica prende
il nome di neurofibromatosi tipo 2 “segmentale” (o NF2 a mosaico)
e, come già accennato per la NF1 segmentale (vedi pag. 37), non
rappresenta una malattia distinta ma fa parte del fenotipo della NF2.
Anche in questo caso quindi il termine di NF5 non va impiegato in
quanto la NF2 segmentale è causata da fenomeni di mosaicismo somatico del gene della NF2.
La prevalenza della NF2 a mosaico/segmentale è di circa 1 su
330.000 individui nella popolazione generale.
I soggetti affetti possono presentare in un emilato o in segmenti
corporei circoscritti:
1)schwannomi vestibolari associati a meningiomi e/o ad altri tumori del SNC;
2) le caratteristiche precedenti più degli schwannomi periferici;
3) solo schwannomi periferici multipli (cosiddetta schwannomatosi
segmentale, vedi dopo).
In questi soggetti non è stata rilevata la presenza di cataratta.
L’età d’esordio delle manifestazioni cliniche è generalmente tardiva
ma può variare dall’adolescenza all’età adulta. Bisogna sospettare la
NF2 segmentale ogni qual volta ci si trovi in presenza di un soggetto
con schwannoma vestibolare unilaterale associato ad altri tumori del
SNC nella sede omolaterale a quella dello schwannoma centrale; è
44
necessario però un lungo follow-up per esser certi che non compaia
alcuno schwannoma vestibolare (o altri tumori del SNC) in sede controlaterale al tumore (o ai tumori originari). Spesso la NF2 segmentale
è caratterizzata dalla sola presenza di schwannomi periferici multipli
(dei nervi intercostali ad esempio), localizzati in una regione circoscritta del torace o nei grossi tronchi nervosi di un arto (la gamba o
l’avambraccio ad esempio): questa condizione oggi viene classificata
con il nome di schwannomatosi a mosaico o segmentale (vedi dopo, schwannomatosi) ed in alcuni soggetti affetti sono state riscontrate mutazioni somatiche del gene NF2.
Nei soggetti con NF2 a mosaico sembra che il sesso femminile sia
più colpito.
Si consiglia per questa forma lo stesso protocollo diagnostico della
NF2 (e lo stesso follow-up) (vedi TABELLA 5) che va indirizzato alla
ricerca accurata di altre lesioni (anche minime) in sedi controlaterali o
distanti da quella del tumore originario. Non sono stati riportati casi di
trasmissione ereditaria.
SCHWANNOMATOSI
In questa malattia si ha un elevato numero di schwannomi cutanei,
presenza di tumori del SNC ed altri segni neurologici in assenza di
segni tipici di NF2. Le caratteristiche in comune con la neurofibromatosi sono i tumori del SNC di comune riscontro nella NF2.
In alcune delle famiglie sino ad oggi descritte non sono stati riscontrati schwannomi vestibolari e le lesioni erano localizzate nei
nervi periferici e nel midollo spinale o nei nervi periferici ed in quelli
cranici oppure nei nervi cranici e nel midollo spinale. Alcuni soggetti,
come accennato prima nella NF2 a mosaico, possono presentare solo schwannomi periferici localizzati in una sede circoscritta (schwannomatosi segmentale).
In altre famiglie gli schwannomi periferici sono associati anche a
schwannomi vestibolari unilaterali che compaiono nel tempo. In alcuni
membri di queste famiglie a lungo considerati affetti da schwannomatosi sono poi comparsi i segni tipici della NF2 (cataratta e schwanno-
45
mi vestibolari bilaterali).
L’orientamento odierno è che questa forma sia allelica alla NF2
(vedi TABELLA 6): il gene della NF2 in alcuni casi (alcune specifiche
mutazioni) predisporrebbe cioè alla schwannomatosi.
Nei soggetti quindi con tale sospetto diagnostico dovrebbero essere
attentamente ricercati gli altri segni di NF2 (clinicamente e con indagini
strumentali) ed il follow-up dovrebbe essere abbastanza lungo da poter
escludere la successiva comparsa di lesioni tipiche della NF2.
ALTRE FORME DI NEUROFIBROMATOSI
Esistono altre forme di neurofibromatosi che sono però piuttosto
rare e a tutt’oggi necessitano di ulteriore inquadramento. Queste forme vengono riconosciute dalle “Consensus Conference” sulla neurofibromatosi nel 1987 e 1997 ma sono in attesa di un inquadramento
nosologico definitivo che molto probabilmente giungerà dopo ulteriori
studi di genetica.
Le caratteristiche cliniche principali di queste forme sono descritte
qui di seguito e nella TABELLA 6.
NEUROFIBROMATOSI FAMILIARE SPINALE
Questa forma si manifesta con neurofibromi multipli (devono essere dimostrati istologicamente) estesi a tutto il midollo spinale (e solo
in questa sede) a localizzazione extradurale o intraspinale associati
a macchie caffellatte; occasionalmente è stata anche descritta lentigginosi e noduli di Lisch (questi ultimi solo in due membri di una famiglia). Non vi è presenza di alcuna caratteristica clinica tipica di NF2.
Dal punto di vista genetico è stato dimostrato linkage al gene della
NF1 in una delle famiglie sino ad oggi descritte ed una mutazione dell’esone 46 del gene della NF1 in un'altra famiglia.
NEUROFIBROMATOSI FAMILIARE
INTESTINALE
46
In alcune famiglie si hanno neurofibromi intestinali multipli e sintomatologia gastrointestinale ad esordio in età adulta non associati ad
altri segni della NF1, non sono state descritte mutazioni nel gene della NF1 in queste famiglie: esse quindi potrebbero bene rappresentare
dei fenotipi da mosaicismo del gene della NF1.
MACCHIE CAFFELLATTE A TRASMISSIONE
AUTOSOMICA DOMINANTE
Esistono alcune famiglie dove le macchie caffellatte sono l’unica
manifestazione della malattia in assenza di altri segni clinici della
NF1. In una di queste famiglie è stato dimostrato linkage con il gene
della NF1 ma non nelle altre. L’importanza di questa forma risiede
nella possibilità di tenerla sempre in considerazione nella diagnosi differenziale della NF1 quando si incontrano soggetti con sole macchie
caffellatte.
NEUROFIBROMI A TRASMISSIONE
AUTOSOMICA DOMINANTE
In una famiglia, 12 individui in 5 generazioni presentavano
neurofibromi nodulari (sottocutanei) multipli, con caratteristiche istologiche intermedie tra il neurofibroma e lo schwannoma con esordio
entro i 20 anni di età e senza alcun altra caratteristica clinica di NF1
o NF2. L’analisi molecolare ha sino ad oggi escluso linkage per i geni
NF1 e NF2.
SINDROME DI WATSON
Questa è un’entità distinta dalla NF1. Si hanno macchie caffel-
47
latte, deficit cognitivo, bassa statura e stenosi della polmonare. La
trasmissione è autosomica dominante ed il deficit cognitivo è simile in
tutti i membri affetti della famiglia. Il gene sembra correlato con quello
della NF1, ed esiste una famiglia in letteratura nella quale tutti i membri affetti manifestano tale fenotipo ed è stata riscontrata una mutazione del gene NF1.
NEUROFIBROMATOSI
SINDROME DI NOONAN
Una discreta percentuale di pazienti con NF1 presenta segni
assimilabili alla sindrome di Noonan, cioè lieve ptosi, ipertelorismo,
piega palpebrale antimongoloide, orecchie ruotate posteriormente e
pectus excavatum. Questi segni hanno fatto ipotizzare l’esistenza di
una sindrome associata detta “Noonan/NF1”. Il cosiddetto fenotipo
NF1/Noonan sia dal punto vista clinico che molecolare è tuttora da
definire (vedi Carey JC, American Journal Medical Genetics, 1998).
48
TABELLA 1.
Segni clinici e complicanze della NF1 da ricercare nelle varie età.
Età
Segni clinici
Complicanze
Nascita – 2 anni d’età Macchie caffellatte
Macrocefalia
Bassa statura
Anomalie toraciche
Ipertelorismo
Neurofibroma plessiforme
Displasia dello sfenoide
Pseudartrosi
Ipertensione
Glaucoma congenito
Glioma delle vie ottiche (raro)
Scoliosi (distrofica – rara)
Età prescolare
Macchie caffellatte
+ lentigginosi
Macrocefalia
Bassa statura
Disturbi dell’apprendimento
Glioma delle vie ottiche
(picco d’età = 4 – 6 anni)
Altri tumori del SNC
Ipertensione
Scoliosi
Malattia cerebrovascolare
Età scolare
Macchie caffellatte
Disturbi dell’apprendimento
+ lentigginosi
Glioma delle vie ottiche
Noduli iridei di Lisch
(picco d’età = 4 – 6 anni)
Neurofibromi occasionali Altri tumori del SNC
MacrocefaliaIpertensione
Bassa statura
Scoliosi
Malattia cerebrovascolare
Adolescenza ed età adulta
Macchie caffellatte
+ lentigginosi
Noduli iridei di Lisch
Neurofibromi multipli
(aumento)
Macrocefalia
Bassa statura
49
Neurofibromi spinali
Neoplasie secondarie a NF1
(es. neurofibrosarcoma)
Tumori del sistema endocrino
Ipertensione
Carcinoide duodenale
TABELLA 2.
Protocollo diagnostico ed assistenziale nella NF tipo 1
1) Nel sospetto diagnostico di NF tipo 1 o alla diagnosi
Nel probando (a qualsiasi età)
•Esame obiettivo completo con esame del fundus e misurazione della
pressione arteriosa
Valutazione cutanea con lampada a raggi ultravioletti (lampada di Wood):
­– bambini con pelle chiara e/o con poche macchie caffellatte
–nei casi dubbi a qualsiasi età
– nel sospetto di NF1 a mosaico/segmentale
• Esame con lampada a fessura alla ricerca dei noduli iridei di Lisch
­– a seconda dell’età (vedi Tab.1)
• Anamnesi familiare ed albero genealogico
• Esami di laboratorio e/o strumentali
­– SOLO se indicati da sintomi o segni specifici all’esame clinico
Nei familiari del bambino affetto o con sospetta NF tipo 1
• Esame obiettivo completo (con esame alla lampada di Wood)
• Esame con lampada a fessura alla ricerca dei noduli di Lisch
• Consulenza genetica
Nel bambino < 1 anno d’età con poche macchie caffellatte
• Rivalutazione clinica entro l’anno di età e/o a 2 anni d’età.
2) Follow-up nel probando e/o nei familiari affetti
• Offrire un incontro dopo pochi mesi dalla diagnosi
• Valutazione clinica + esame del fundus + pressione arteriosa
­– Annualmente [Ricerca complicanze della malattia a seconda dell’età]
(vedi tab. 1)
• Esami di laboratorio e/o strumentali
­– SOLO se indicati da sintomi o segni specifici all’esame clinico
• Coordinazione con specialisti se presenti complicanze della NF tipo 1
• Consulenza genetica (controllo della comprensione delle informazioni o
nuovi quesiti della famiglia).
50
TABELLA 3.
Scheda tecnica della NF1
FREQUENZA
1:2,500-3,000 nati, prevalenza 1:4,000
TRASMISSIONE Autosomica dominante, espressività molto variabile
(soprattutto interfamiliare), penetranza età dipendente (circa 95%, >8a 100%),
casi sporadici 50%.
FITNESS GENETICA 0.47 (0.31 maschi, 0.60 femmine)
TASSO MUTAZIONE 1:10,000 gameti/generazione
GENE
MUTAZIONI
Locus in 17q11.2, di media-grande dimensioni (350
kb), con oltre 60 esoni, mRNA di 11-13 kb con 3
splicing alternativi.
Eterogeneità allelica, ma non di locus
Tecniche di identificazione complesse, ciascuna con
bassa sensibilità; teoricamente però è possibile,
usando in serie le varie tecniche, identificare la mutazione in oltre il 90% dei casi.
Non individuata una correlazione genotipo-fenotipo,
se non nelle ampie delezioni. Buona parte (80%)
delle mutazioni sono non-sense o di sfasamento del
registro di lettura, causando una proteina più corta.
Per alcuni segni clinici (tumori) il gene agisce come
un soppressore di tumore.
Origine preferenziale parentale delle mutazioni in
base al tipo di mutazione: puntiformi o piccole delezioni 80% paterne, ampie delezioni distalmente al
gene >80% materne.
51
TABELLA 4.
Diagnosi molecolare della NF1
DIRETTA
Complessa (tecniche multiple) e costosa, non hot spot, bassa sensibilità.
PTT.
QUANDO
- casi sporadici dubbi
- casi familiari, se nota la mutazione, per diagnosi preclinica (prima infanzia)
e nei familiari con segni dubbi
- diagnosi prenatale, se nota la mutazione, nei casi sporadici o familiari.
FISH per le ampie delezioni (<10% dei casi)
QUANDO
- perdita di eterozigosità (identificata tramite analisi molecolare indiretta)
- sospetto clinico di delezione, anche nei casi familiari.
INDIRETTA
Linkage con polimorfismi del DNA
QUANDO
Diagnosi preclinica (prima infanzia) nei casi familiari
- familiari con segni dubbi
- diagnosi prenatale nei casi familiari o nei casi sporadici con figli non affetti.
Perdita di eterozigosità (LOH) come screening delle delezioni (<10% dei casi)
QUANDO
Sospetto clinico di delezione, anche nei casi familiari.
52
TABELLA 5.
Protocollo diagnostico ed assistenziale nella NF tipo 2
1) Nel sospetto diagnostico di NF tipo 2 o alla diagnosi
• Esame obiettivo completo (con esame del fundus)
• Anamnesi familiare ed albero genealogico
• Visita oculistica
• Visita ORL con esami audiometrici e potenziali evocati
• Risonanza magnetica encefalo + midollo spinale
­–Con somministrazione di Gadolinio
­–Sezioni assiali, coronali e sagittali
­–Spessore delle sezioni = 3 mm
­– Consulenza genetica
2) Nei soggetti “a rischio” (Genitori, Fratelli o Figli di un soggetto con
NF tipo 2)
• Visita oculistica
­–BAMBINI = nei primi anni di vita
• Esame obiettivo completo (con esame del fundus)
­– da ripetere SOLO se compaiono sintomi o segni specifici della NF tipo 2
• Visita ORL con esami audiometrici e potenziali evocati
­– da ripetere SOLO se compaiono sintomi o segni specifici
• Risonanza magnetica encefalo + midollo spinale ***
­–Con somministrazione di Gadolinio
­–Sezioni assiali, coronali e sagittali
­–Spessore delle sezioni = 3 mm
*** da eseguire intorno all’adolescenza e ripetere sino ai 30 anni d’età
3) Follow-up nel probando e/o nei familiari affetti
• Esame obiettivo completo (con esame del fundus)
­– Annualmente
• Visita oculistica
­– Annualmente
• Visita ORL con esami audiometrici e potenziali evocati
­– Annualmente
• Risonanza magnetica encefalo + midollo spinale (ogni 6-12 mesi)
­–Con somministrazione di Gadolinio
­–Sezioni assiali, coronali e sagittali
­–Spessore delle sezioni = 3 mm.
53
54
+
+
+
+
-
+
-
Schwannomi cutanei ± spinali Neurofibromi confinanti al tratto GI AD (gene non identificato)
AD (allelica alla NF1 ? )
+
-
Occasionali -
-
Rari -
AD (allelica alla NF1)
Fenotipo Noonan: ptosi, ipertelorismo, ?
anomalie delle orecchie, pectus excavatum.
Probabilmente non rappresenta un’entità distinta
ma il fenotipo fa parte dello spettro della NF1
+ = presente ; - = assente; NL = noduli di Lisch; AD = autosomica dominante; NF = Neurofibromatosi; SNC = sistema nervoso centrale; GI = gastrointestinale.
NF1/Noonan +
+
+
+
-
+
-
AD
Stenosi polmonare + ritardo mentale -
-
Sindrome di Watson -
Rari Solo neurofibromi quale unica caratteristica
della malattia
-
-
Neurofibromi -
-
-
+
-
-
-
a trasmissione AD
-
+
Solo macchie caffelatte quale unica caratteristica AD (in alcune famiglie
della malattia
linked al gene NF1)
-
-
? (allelica alla NF2)
? (allelica alla NF2)
Mutazione somatica
(sporadica?)
AD (cromosoma 22)
Mutazione somatica
raramente figli con NF1
AD (cromosoma 17)
Ereditarietà
Macchie caffelatte
+
-
-
-
-
-
-
a trasmissione AD
-
Occasionale Neurofibromi multipli spinali
-
-
-
+
+
NF intestinale -
NF spinale -
Schwannomi cutanei ± spinali limitati ad una o più aree del corpo
-
Schwannomatosi
-
-
-
-
+
-
-
“a mosaico”
-
Cataratta Schwannomi vestibolari unilaterali
amartomi + tumori omolaterali del SNC
NF2 “a mosaico”
> 6 (1%)
-
-
-
+
-
Schwannomatosi Cataratta Schwannomi vestibolari bilaterali, meningiomi,
amartomi tumori multipli del SNC
Segni della NF1 limitati ad una o più aree
del corpo (distribuzione segmentale)
Complicanze in vari organi o apparati
NF2 > 6 (1%) -
-
-
+
-
NF1 “a mosaico” +
+
+
+
-
Rari
-
NF1 Macchie
NeurofibromiAltri segni
caffelatteSegni clinici principali (o altri)
Lentigginosi Cutanei
Nodulari Schwannomi
NL
oculari
Classificazione delle varie forme di Neurofibromatosi
TABELLA 6
Neurofibromi cutanei.
Efelidi ascellari.
Macchia caffellatte.
55
Neurofibromatosi tipo I
segmentaria.
Neurofibroma plessiforme.
Displasia tibiale.
56
Noduli di Lisch.
Noduli di Lisch.
Angiografia retinica: sono visibili
oltre i vasi retinici numerose aree
scure ipofluorescenti
(S. Piermarocchi, L. Caretti, G. Lo
Giudice, Dipartimento Oftalmologia,
Padova)
57
Glioma del chiasma e nervi ottici.
Aree iperintense (UBO).
Glioma del chiasma ottico.
58
LETTURE CONSIGLIATE
Libri
•Huson SM, Hughes RAC. The Neurofibromatoses: Pathogenetic and Clinical Overview.
London: Chapman & Hall, 1994.
•Balestrazzi P. (ed). Neurofibromatosi. Atti del 2° Congresso Nazionale. Milano: Editrice
CSH, 1996.
•Segrè-Kraus G. Neurofibromatosi: clinica e patogenesi. Milano: Casa Editrice
Ambrosiana, 1996.
•North K. Neurofibromatosis type 1 in childhood. International Review of Child
Neurology Series. London: McKeith Press, 1997.
•Upadhyaya M, Cooper DN. Neurofibromatosis type 1. From Genotype to Phenotype.
Oxford: Bios Scientific Publishers, 1998.
•Huson SM, Ruggieri M. The neurofibromatoses. In: Harper J, Oranje JM, Rose
M (eds.). Textbook of Pediatric Dermatology. 2nd vol. Oxford: Blackwell Science
Publishers, 2000, pp. 1204-1224.
•Barkovich AJ. The Phakomatoses. In: Barkovich AJ (ed.). Pediatric Neuroimaging. 3rd
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000: pp. 383-441.
•Friedman JM, Gutmann DH, MacCollin M, Riccardi VM. Neurofibromatosis: Phenotype,
Natural History and Pathogenesis. 3rd ed. Baltimore: The Johns Hopkins University
Press, 1999.
Articoli di consultazione
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•Hecht F. Recognition of neurofibromatosis before von Recklinghausen.
Neurofibromatosis 1989;2:180-184.
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Banche dati elettroniche per neurofibromatosi:
http://text.nlm.nih.gov/nih/cdc/www/64.html
http://www.nf.org/
http://www.genetica.pedi.unipd.it
61
ELENCO CENTRI PEDIATRICI NF1
ANCONA
Prof. Orazio Gabrielli:
Clinica Pediatrica, Università Degli Studi,
Ospedale Salesi
Via Corridoni 11, 60123 ANCONA
BELLUNO
Dr.ssa Stefania Boni:
Servizio Genetica Clinica c/o Pediatria, Ospedale
S. Martino
V.le Europa 32100 BELLUNO
Tel: 0437/25189 Fax: 0437/216364
CHIETI
Prof.ssa Rossana Pallotta:
Cattedra di Pediatria Preventiva e Sociale
Servizio Regionale per la Diagnosi, Prevenzione
e Cura dei Difetti Congeniti del Bambino
Via dei Vestini, 66013 CHIETI
Tel: 0871/3556711 Fax: 0871/3556752
Cell: 0337/666601
BERGAMO
Dr. Leone Fera:
Divisione di Neurologia I, Ospedali Riuniti
Largo Barozzi 1, 24128 BERGAMO
Tel: 035/269466 Fax: 035/266669
FOGGIA
Prof. Paolo Paolucci – Dr.ssa Mariangela Rubino:
Divisione pediatrica, Casa Sollievo Sofferenza
Viale dei Cappuccini
71013 S. Giovanni Rotondo, FOGGIA
Prof. Paolo Paolucci:
Tel: 0882/410251 Fax: 0882/410251
Dr.ssa Mariangela Rubino
Tel: 0882/410425-410965 – Cell: 03395059328
BRESCIA
Dr. Roberto Micheli:
Osp. Civili – Div. Neuropsichiatria Infantile
P.le Ospedali Civili 1, 25125 BRESCIA
Tel: 030/3995721-6 Fax: 030/3995725
GENOVA
Prof. Eugenio Bonioli:
Clinica Pediatrica II, Ospedale G. Gaslini
Largo G. Gaslini 5, 16147 GENOVA
Tel: 010/5636601 Cell: 0335/5857568
Fax: 010/5636601
CAGLIARI
Dr. Mario Loi:
Servizio di Neuropsichiatria Infantile, Ospedale
Brotzu
Via Peretti, 01934 CAGLIARI
Tel: 070/539381 Fax: 030/539381
CATANIA
Prof. Lorenzo Pavone – Dr. Martino Ruggieri:
Università Degli Studi
Dipartimento di Pediatria
Via S. Sofia, 78 – 95125 CATANIA
Prof. Lorenzo Pavone:
Tel: 095/256682 Fax: 095/222532
Dr. Martino Ruggieri:
Tel: 095/156407/408/409
MILANO
Prof.ssa Livia Rossi – Dr. Angelo Selicorni
Clinica Pediatrica De Marchi, Neurologia
Via Commenda 9 – 20122 MILANO
Tel: 02/57992488
Dr. Angelo Selicorni
Ambulatorio Sindromologia e Genetica Clinica
Clinica Pediatrica De Marchi
Via Commenda 9 – 20122 MILANO
Tel: 02/57992457
MODENA
Prof. Sergio Bernasconi – Dr.ssa Guerra Azzurra:
Clinica Pediatrica, Policlinico
Via Del Pozzo 71, 41100 MODENA
Prof. Sergio Bernasconi:
Tel: 059/424572 – Fax 059/424583
Dr.ssa Guerra Azzurra:
Tel: 059/442583 – Fax 059/424583
CATANZARO
Prof. Pietro Strisciuglio:
Cattedra di Pediatria, c/o Ospedale Pugliese
Viale Pio X, - 88100 CATANZARO
Tel: 0961/883356 Fax: 0961/727305
NAPOLI
Prof.ssa Giuliana Lama:
Clinica Pediatrica II, Università Degli Studi
Via S. Andrea Delle Dame 4, 80138 NAPOLI
Tel: 081/5665457-5665458 Fax: 081/5665403
62
Cell: 0330/444985
PADOVA
Prof. Romano Tenconi – Prof. Maurizio Clementi:
Servizio di Genetica Clinica
Dipartimento di Pediatria
Via Giustiniani 3 – 35128 PADOVA
Tel: 049/8213513 – Fax: 049/8211425
REGGIO EMILIA
Dr.ssa Livia Garavelli:
Divisione Pediatrica,
Arcispedale S. Maria Nuova
Via Risorgimento 80, 42100 REGGIO EMILIA
Tel: 0522/296244 Fax: 0522/296266
PALERMO
Prof. Giovanni Corsello:
Istituto Materno Infantile, Università Degli Studi
Via Cardinale Rampolla 1, 90142 PALERMO
Tel: 091/6555452 Fax: 091/6377543
ROMA
Dr. Aldo Giannotti:
Servizio Genetica Medica, Ospedale Bambin Gesù
Salita S. Onofrio 4, 00165 ROMA
Tel: 06/68592227-68592743 Fax: 06/68592101
PARMA
Prof. Mauro Savi:
Genetica Medica Università Degli Studi
Viale Gramsci 14 – 43100 PARMA
Tel: 0521/991019 – Fax: 0521/991110
SIENA
Dr.ssa Rossella Vivarelli:
Clinica Pediatrica
Policlinico Senese Le Scotte
Viale Bracci 16 – 53100 SIENA
Tel: 0577/586540-586526 Fax: 0577/586143
PARMA
Prof. Raffaele Virdis:
Clinica Pediatrica, Università Degli Studi
Via Gramsci 14, 43100 PARMA
Tel: 0521/991740-290458
TORINO
Dr.ssa Silvia Vannelli:
Clinica Pediatrica, Auxologia, Ospedale Inf.
Regina Margherita, Università Degli Studi
Piazza Polonia 94 – 10126 TORINO
Tel: 011/3134952 – 3134953
REGGIO CALABRIA
Dr.ssa Giovanna Tripodi:
Divisione di Pediatria, Ospedale Bianchi
Via Melacrino
89100 REGGIO CALABRIA
Tel: 0965/397226 Fax: 0965/397231
TREVISO
Dr.ssa Licia Turolla:
Ambulatorio Genetica Medica c/o
Poliambulatorio ULSS 9
Via Biscaro 31100 TREVISO
Tel: 0422/323266-7-8 Fax: 0422/323377
ELENCO CENTRI NF2
CATANIA
Prof. Vincenzo Albanese – Dr. Martino Ruggieri
Prof. Vincenzo Albanese
Divisione Clinicizzata di Neurochirurgia
Università Degli Studi
Azienda Ospedaliera Garibaldi
P.zza S. Maria del Gesù – 95124 CATANIA
Tel: 095/7594207
Dr. Martino Ruggieri - IBFSNC, CNR
Piazza Roma 2 – 95123 CATANIA
Tel: 095/442325 Fax: 095/551582
FERRARA
Prof. Alessandro Martini:
Audiologia – Arcispedale S. Anna
Via Corso della Giovenca 203
44100 FERRARA
Tel: 0532/236429 Fax: 0532/236887
FIRENZE
Dr.ssa Laura Papi:
Università Degli Studi
Dipartimento di Fisiopatologia Clinica
V.le Morgagni 85 – 50134 FIRENZE
Tel: 055/4271382 Fax: 055/4271413
PARMA
Prof. Angelo Gandolfi:
Otoneurochirurgia, Ospedale Maggiore
V.le Gramsci 14 – 43100 PARMA
Tel: 0521/259202
63
INDICE
Prefazione del Presidente LINFA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 3
Post-fazione del Presidente ANF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
5
Sommario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
7
Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
11
Cenni storici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
12
Neurofibromatosi tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
16
Manifestazioni cliniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
16
Disturbi cognitivi e dell’apprendimento . . . . . . . . . . . . . . . .
”
19
Neurofibroma plessiforme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
21
Neurofibroma diffuso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
21
Complicanze ortopediche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
22
Complicanze neurologiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
25
Altre complicanze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
28
Disturbi psichiatrici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
29
Tumori ed NF1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
30
Diagnosi e criteri diagnostici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
30
Diagnosi differenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
31
Follow-up . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
32
Genetica e consulenza genetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
33
Terapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ”
36
LE NEUROFIBROMATOSI
Neurofibromatosi tipo 1 a mosaico (segmentale) . . . . . . .
”37
Neurofibromatosi tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
39
Manifestazioni cliniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
39
Diagnosi e criteri diagnostici... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
42
Genetica e diagnosi prenatale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
43
Follow-up . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
43
64
Neurofibromatosi tipo 2 a mosaico (NF2 segmentale) . . .
”
44
Schwannomatosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
45
Altre forme di neurofibromatosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
46
Neurofibromatosi familiare spinale . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
46
Neurofibromatosi familiare intestinale . . . . . . . . . . . . . . . .
”
47
Macchie caffellatte a trasmissione autosomica
dominante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
47
Neurofibromi a trasmissione autosomica
dominante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
47
Sindrome di Watson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
48
Neurofibromatosi - Sindrome di Noonan . . . . . . . . . . . . . .
”
48
Tabelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
49
Inserto Iconografico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
55
Libri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
59
Articoli di consultazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
59
Banche dati elettroniche per neurofibromatosi . . . . . . . . . .
”
61
Elenco centri pediatrici NF1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
62
Elenco centri NF2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
”
63
APPENDICI
Letture consigliate
Centri di riferimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
65
Pubblicazione realizzata da
ASSOCIAZIONE LINFA
Lottiamo Insieme per la Neurofibromatosi - ONLUS
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2ª Edizione maggio 2003
3ª Edizione ottobre 2007
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