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Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno II numero 1 - gennaio 2010 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
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Neurofibromatosi di tipo 1: aspetti genetici e clinici
Neurofibromatosis type 1: genetic and clinical aspects
Giovanna Elisa Calabrò, Maria Concetta Cutrupi, Annamaria Salpietro, Valeria Ferraù, Caterina Munafò, Romina Gallizzi, Silvana Briuglia
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC di Genetica ed Immunologia Pediatrica, Università degli studi di Messina
Abstract
Neurofibromatosis 1 (NF1- OMIM: 162200), formerly termed von
Recklinghausen’s disease, is an autosomal dominant neurocutaneous disorder
with a birth incidence of one in 2500 and a minimum prevalence of one in
4–5000. A high number of cases (up to 50%) are sporadic. The NF1 gene is
located on chromosome 17q11.2 and the protein product termed neurofibromin
is strongly expressed in the nervous system and with the role as a negative
regular of the ras proteins signal. This condition appears to be fully penetrant
but has a highly variable expression, even within families. Diagnosis is based
on the clinical criteria recommended by an NIH Consensus Conference which
include multiple cafè-au-lait spots, cutaneous or subcutaneous neurofibromas
(benign peripheral nerve sheath tumours), plexiform neurofibromas, axillary or
inguinal freckling, optic gliomas, and iris Lisch nodules (hamartomas
diagnosed on slit-lamp examination). Complications occur in some patients
and include learning difficulties or mental retardation, focal neurological
deficits, dysplastic skeletal lesions, hypertension, and, rarely, malignancy. NF1
is a complex neurocutaneous disease requiring supervision and management
by an expert multidisciplinary team.
Riassunto
La NF1 (OMIM: 162200), anche detta Malattia di Von Recklinghause, è una tra
le più comuni malattie autosomiche dominanti con una incidenza di 1 su
2500–3000 nati ed una prevalenza di circa 1 su 4000–5000 individui nella
popolazione generale. Il 50% circa dei casi sono sporadici. E’ una malattia ad
espressività molto variabile (soprattutto interfamiliare) e penetranza quasi
completa ed età dipendente (è completa oltre i 5-6 anni). Il gene malattia, di
circa 60 esoni, è localizzato sul cromosoma 17 (17q11.2) e codifica per una
proteina, la neurofibromina, regolatrice della crescita e differenziazione
cellulare. Clinicamente, è caratterizzata da tre tipi di manifestazioni: (1) segni
clinici principali (che si manifestano nella grande maggioranza degli individui
affetti e fanno parte dei criteri diagnostici) : macchie caffe’ latte (>6), efelidi
(lentigginosi) ascellare, inguinale e/o della base del collo o del tronco, noduli
iridei di Lisch e neurofibromi; (2) segni clinici accessori (presenti in una
discreta percentuale di individui affetti, ma non tali da entrare a far parte dei
criteri diagnostici) : macrocefalia, statura al 10°–25° percentile, anomalie
toraciche (pectus excavatum o carenatum), ipertelorismo; (3) complicanze
(variabili e poco frequenti, ma spesso gravi ed invalidanti) : disturbi cognitivi e
dell’apprendimento, neurofibroma plessiforme, scoliosi, displasia delle ossa
lunghe, complicanze neurologiche, ipertensione arteriosa, malformazioni
cardiovascolari. La varieta’ dell’espressione clinica, il rischio di tumori e
l’imprevedibilita’ dell’evoluzione impongono un monitoraggio attento ed un
approccio multidisciplinare dei pazienti con NF1.
Introduzione
La Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) o malattia di von Recklinghausen fa parte di un
gruppo di malattie genetiche multisistemiche e progressive dette Facomatosi o
anche sindromi “neurocutanee” (sclerosi tuberosa, la malattia di Sturge-Weber, la
malattia di von Hippel-Lindau, l’atassia-teleangectasia, la sindrome di Jadassohn,
l’ipomelanosi di Ito e l’incontinentia pigmenti) le cui manifestazioni cliniche,
estremamente variabili ed eterogenee, riguardano primariamente, ma non
esclusivamente, i tessuti di derivazione neuroectodermica (1). Si tratta di un gruppo
di affezioni con alcune caratteristiche comuni, ma che rappresentano entità cliniche
distinte la cui differenziazione è molto importante in quanto la storia naturale, il
follow-up e la consulenza genetica variano a seconda delle diverse forme. Oggi solo
la NF1 e la neurofibromatosi tipo 2 (NF2, forma centrale o acustica) appaiono ben
caratterizzate dal punto di vista clinico e distinte dal punto di vista molecolare. Una
terza forma la schwannomatosi è ben caratterizzata dal punto di vista clinico, in
quanto caratterizzata dalla presenza di schwannomi multipli ma in assenza di altre
manifestazioni cliniche della NF2, ma non ancora dal punto di vista genetico in
quanto si ipotizza che possa essere una forma allelica della NF2 o forma il cui gene
è localizzato sul cromosoma 22 in regioni diverse da quello della NF2 (2).
La NF1 è la forma più comune di Facomatosi con un'incidenza di 1 su 2500–3000
nati ed una prevalenza di circa 1 su 4000–5000 individui nella popolazione generale.
Si trasmette con modalita’ autosomica dominante, il 50% dei casi sono sporadici (3).
E’ una malattia ad espressività molto variabile, anche all’interno della stessa
famiglia, e penetranza quasi completa, età dipendente (i segni clinici compaiono
progressivamente fino a diventare del 100% all’età di 6-8 anni) (4).
Il gene malattia (gene NF1) è stato localizzato in sede pericentrometrica del braccio
lungo del cromosoma 17 (17q11.2) (Fig.1) , nel 1987 (5). Il gene NF1 è un gene
oncosoppressore di oltre 335 kb di DNA genomico, con almeno 60 esoni, che
codifica per una proteina di 2818 aa chiamata neurofibromina (Fig. 2) che si
localizza nei microtubuli citoplasmatici; essa ha un dominio omologo alla famiglia di
proteine GTPasi-attivanti (GAP), che costituisce circa il 13% dell’intera sequenza
codificante e che svolge una regolazione negativa della crescita cellulare con attività
di controllo di attivazione sul ras pathway. Da qui la funzione di soppressore di
tumore svolto dalla neurofibromina (6). Il ras pathway (Fig. 3) sembra essere
coinvolto, oltre che nella NF1, anche in altre sindromi genetiche associate ad una
maggiore predisposizione all’insorgenza dei tumori, quali la sindrome di Costello, la
s. di Noonan, la s. di Leopard, la s. di Legius (7).
Fig. 1-2: Gene NF1 (17q11.2) e Neurofibromina
Ad oggi si conoscono oltre 450 mutazioni (delezioni, inserzioni, duplicazioni,
sostituzioni nucleotidiche) a carico del gene NF1 ma senza una reale associazione
genotipo-fenotipo, fatta eccezione per le ampie delezioni associate ad un fenotipo
severo con ritardo mentale e dismorfismi facciali (8). Nel 2007 M. Upadhyaya et al.
proposero, sull’American Journal of Human Genetics, un’altra importante
correlazione genotipo-fenotipo, ossia la delezione c.2970-2972 delAAT sull’esone 17
del gene NF1 e l’assenza di neurofibromi cutanei (9).
Fig. 3: Ras pathway e sindromi associate (da: Oren N. Gottfried et al.
Neurosurg Focus 28 (1):E8, 2010)
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Manifestazioni cliniche e complicanze della NF1
La NF1 è una malattia genetica multisistemica che si presenta con segni clinici che
possono interessare vari organi (cute, sistema nervoso periferico, scheletrico e
cardiovascolare) e con possibili complicazioni di varia natura e gravità (vascolari,
tumorali) che compaiono nel tempo.
Il segno clinico patognominico della NF1 è rappresentato dalle macchie caffè-latte
(Fig.4-5), primo segno della malattia, di forma variabile, di diametro fra 10 e 30 mm,
a margini netti e di colore uniforme.Compaiono alla nascita o entro il 1° anno d’età e
aumentano di n° e/o dimensioni fino al 5°-6° anno di vita. Sono diffuse a tutta la
superficie corporea, con predilezione per tronco e arti, e risparmio di volto e regioni
palmo-plantari. Sono presenti nel 95% delle persone con NF1 (10). Per costituire un
criterio clinico devono essere almeno 6 e con di diametro superiore a 5 mm prima
della pubertà e oltre il 15 mm in età adulta (11).
Fig. 4-5: Macchie caffè latte in una nostra paziente affetta da NF1
Nella NF1 sono presenti altre manifestazioni cutanee quali:
- lentigginosi nelle aree di frizione cutanea (ascelle e inguine) o freeckling ascellari o
inguinali (Fig. 6) : aree iperpigmentate del tutto simili alle macchie caffè latte ma di
dimensioni inferiori, di 2-3 mm di diametro, presenti alla nascita o che compaiono nei
primi 6-7 anni di vita. Possono localizzarsi anche alla base del collo, sul tronco, a
livello delle zone periorale e perioculare (12). Sono in genere il secondo segno che
compare, dopo i 2-3 anni, e sono presenti nell’85% delle persone con NF1.
Fig. 6: Freckling ascellare ed inguinale in nostre pazienti affette da NF1
- neurofibromi cutanei o sottocutanei (Fig.7-8) : piccole masserelle molli elastiche
che compaiono in genere alla pubertà, raramente prima dei 7 anni o durante la
gravidanza (13), il che suggerisce un’influenza ormonale. Possono essere isolati o,
più frequentemente multipli, in alcuni casi molto numerosi; sono tumori benigni dei
nervi periferici e non interessano altri tessuti, ma possono crescere e comprimere i
tessuti circostanti, come il neurofibroma spinale (14). I neurofibromi sottocutanei
costituiscono un fattore di rischio di presenza di sottostante neurofibroma
plessiforme o di un tumore maligno della guaina dei nervi periferici il cui acronimo
inglese è MPNST (malignant peripheral nerve sheath tumour). I neurofibromi sono
presenti nel 98% degli adulti con NF1. Per costituire un segno clinico devono essere
2 o più.
Fig. 7-8-9: Neurofibromi cutanei in nostre pazienti adulte affette da NF1
Nei pazienti con NF1 possono essere presenti anche i seguenti segni clinici:
- neurofibromi plessiformi (Fig. 10) che sono tumori benigni che però infiltrano non
solo il nervo ma anche i tessuti circostanti causando compressione e modificazioni
dell’anatomia di tessuti ed organi (15). E’ un segno clinico precoce, ritenuto già
presente alla nascita, può non essere inizialmente individuato per le sue limitate
dimensioni o perché interessa sedi non visibili esternamente. E’ presente nel 30%
delle persone con NF1. A differenza del neurofibroma cutaneo può dare
complicazioni, tra cui ipertrofia dei tessuti e ossea e soprattutto (in circa il 10% dei
casi) lo sviluppo nel suo interno di un sarcoma delle parti molli (MPNST), la cui cura
per ora è praticamente solo chirurgica, e quindi la sua individuazione deve essere
precocissima (16). Anche un solo neurofibroma plessiforme è sufficiente per essere
considerato segno diagnostico.
Fig. 10: Neurofibroma plessiforme
- noduli iridei di Lisch (Fig. 11) : amartomi asintomatici presenti sulla superficie
dell’iride, visibili solo con la “lampada a fessura” come masse tridimensionali
traslucide, punteggiate da cellule contenenti melanina. Compaiono in genere dopo i
5-6 anni (17). Sono presenti nel 95% delle persone con NF1. Non hanno alcun
significato clinico se non diagnostico quando sono due o più.
Fig. 11: Noduli iridei di Lisch
- glioma delle vie ottiche: tumore benigno a bassa crescita interessante le vie ottiche
(nervo e talora anche il chiasma ottico) a comparsa entro i primi 10 anni di vita (18).
E’ presente nel 15% dei bambini con NF1 ed individuabile solo con Risonanza
magnetica o TAC cerebrale. Solo nel 2-5% dei casi può dare problemi oculari
(diminuzione della vista, strabismo, protrusione del globo oculare), pubertà precoce
o progredire, e di solito questo succede entro l’età di 6 anni, raramente dopo e
comunque entro i 10 anni.
- displasia scheletrica: anomalia di alcune ossa lunghe (tibia, fibula) che tendono a
rompersi e a non ripararsi, dando luogo ad un aspetto radiologico tipo
“pseudoartrosi”, o dell’osso sfenoide (19) Sono anomalie già presenti alla nascita ma
infrequenti (5% delle persone con NF1).
Vi sono poi altri segni clinici meno frequenti ma molto caratteristici della NF1, quali:
disturbi di apprendimento (50% dei casi) identificabili nei primi anni di vita con
difficoltà di lettura, di linguaggio, deficit di attenzione, con quoziente intellettivo in
genere normale (20) ; macrocefalia sin dai primi anni di vita (40% delle persone con
NF1) ; bassa statura (40%) ; scoliosi (10%) non specifica o “distrofica” (quest’ultima
è progressiva tra i 6 e i 10 anni) (21). Il decorso clinico della malattia non è
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prevedibile. In tre quarti dei casi la NF1 è relativamente benigna, ma nel restante
25% dei casi si sviluppano una o più complicazioni, alcune delle quali determinano
nel complesso una riduzione dell’attesa di vita. Le principali complicanze della NF1
sono le seguenti:
- Neurologiche: (glioma delle vie ottiche complicato con anomalie oculari e
ipotalamiche, difficoltà di apprendimento, compressione da neurofibroma dei nervi
periferici, spinali e del midollo spinale). Nei pazienti con NF1 possono essere
riscontrate le cosiddette Unidentified Bright Objects (UBO), ossia piccole aree
asimmetriche di forma rotondeggiante od ovale, a margini sfumati, che non causano
effetto massa, localizzate in sede talamica, capsula interna, cervelletto e tronco
encefalico e visibili alla RMN come lesioni iperintense in T2.Tendono a scomparire
con l’età e sono del tutto asintomatiche (22) ;
- Ortopediche: (displasia tibiale, dell’ala dello sfenoide con protrusione del bulbo
oculare, scoliosi precoce e rilevante) (23) ;
- Cardiovascolari: costituiscono, insieme con i tumori a rapida crescita, la principale
causa di morte soprattutto nell’adolescenza (24) : l’ipertensione arteriosa, anche in
età infantile e relativamente comune, dovuta a cause diverse (restringimenti
vascolari o tumore surrenalico) ; l’emorragia cerebrale che è responsabile del 50%
della mortalità. Meno frequentemente (2%) vi è una malformazione cardiaca, in
genere una stenosi polmonare (25).
- Tumori maligni (soprattutto MPNST) dovuti ad ulteriori mutazioni somatiche di altri
geni, oltre al gene NF1, e che sembra si sviluppino in genere in sede di
neurofibroma sottocutaneo e soprattutto plessiforme (26).
La varietà dell’espressione clinica, il rischio di tumori e l’imprevedibilità
dell’evoluzione clinica impone un monitoraggio regolare ed attento dei pazienti con
NF1. Il genetista rappresenta il “regista” nella gestione del paziente affetto da NF1 e
nella valutazione dei parenti e del loro rischio di ricorrenza, ma l’approccio al
paziente con NF1 è sicuramente multidisciplinare e comprende un’attenta
valutazione dei parametri auxologici, una valutazione dermatologica, ortopedica,
neurologica e comportamentale, oculistica, audiologica ed, inoltre, è fondamentale il
monitoraggio pressorio dato l’aumentato rischio, in questi pazienti, di sviluppare
ipertensione arteriosa. Fondamentale sarà la sorveglianza per lo sviluppo di tumori e
soprattutto di MPNST. A tal fine andrà prestata attenzione alla comparsa di dolore
persistente o crescita improvvisa di una massa o modificazione dell’aspetto cutaneo
e comparsa di segni neurologici, soprattutto per neurofibromi sottocutanei o
plessiformi (soprattutto se in sede brachiale o lombare), se una sede è stata irradiata
per una precedente terapia, nel caso di precedente tumore maligno della persona
affetta o di un parente di I grado, se la mutazione causa della NF1 è una
microdelezione. Negli ultimi anni la ricerca si è dibattuta sull’eventuale indicazione
ad effettuare, in follow up, anche nei pazienti asintomatici, una valutazione imaging
con RMN encefalo per prevenire l’insorgenza di tumori cerebrali. In atto non sembra
sussistere, in assenza di sintomatologia, l’indicazione ad effettuare di routine la RMN
encefalo nei pazienti con NF1 (27).
NF1: diagnosi clinica e molecolare
La diagnosi di Neurofibromatosi, ad oggi, è essenzialmente clinica, e si basa sui
criteri diagnostici internazionali NIH, pubblicati nel 1988 (28). La diagnosi di NF1 si
pone in presenza di 2 o piu’ dei seguenti criteri diagnostici (Tab. 1).
Tab. 1: Criteri diagnostici NIH, 1988
Nel paziente adulto la diagnosi è generalmente più semplice rispetto al paziente
pediatrico, in quanto nel bambino spesso le macchie caffè latte rappresentano
l’unica manifestazione clinica della malattia (29).
La sintomatologia evolve con l’età e la penetranza è quasi completa intorno al 5
anno di vita. Le manifestazioni cutanee si presentano progressivamente. Le macchie
caffè latte possono essere già presenti, in numero sufficiente, alla nascita ma
possono anche presentarsi nel corso dei primi anni di vita. I neurofibromi cutanei
sono rari in età infantile e generalmente compaiono in età preadolescenziale. I
neurofibromi plessiformi possono essere presenti gia’ alla nascita (30).
La varietà dell’espressione clinica e l’evoluzione imprevedibile della malattia
implicano un follow up attento del paziente affetto da NF1, soprattutto del paziente
pediatrico in cui i segni clinici sono spesso insufficienti ed il fenotipo variabile.
La diagnosi clinica, in alcuni casi, può essere confermata dalla diagnosi molecolare.
La diagnosi molecolare serve per identificare le mutazioni a carico del gene NF1.
Può essere utilizzata la tecnica del Test della Proteina Troncata (PTT) la cui
sensibilità è relativamente elevata in quanto, l’80% circa delle mutazioni NF1 sono
da sfasamento del registro di lettura che comportano appunto una proteina più corta.
Per la sua complessità, tuttavia, il PTT viene limitato ai casi sporadici. La FISH
(Fluorescent In Situ Hibrydization) viene utilizzata per le ampie delezioni (< 10%) e
quando c’è il sospetto clinico di delezione, (fenotipo severo), anche nei casi familiari.
Nei casi familiari si può ricorrere anche all’analisi di linkage (31). In ogni caso, la
diagnosi molecolare può essere effettuata per i casi sporadici con segni clinici dubbi:
in genere bambini di età inferiore a 6 anni che presentano un solo segno diagnostico
come la presenza di macchie caffè-latte, e per i quali la probabilità di essere affetti è
di circa il 60% o come diagnosi preclinica nei figli di persone affette. Negli ultimi anni
ci si è molto concentrati su un’altra tecnica per l’identificazione delle mutazioni NF1:
la DHPLC (Denaturing HighPperformance Liquid Chromatography) (32). De Luca et
al. in un articolo pubblicato su Human Mutation (2004) ha messo a confronto le due
tecniche, PTT e DHPLC, in 110 pazienti con NF1, sottolineando l’efficacia della
DHPLC, risultata in grado di identificare il maggior numero di mutazioni del gene
NF1 rispetto la PTT (33). La diagnosi molecolare di NF1, tuttavia, è resa difficile da
diversi limiti quali le dimensioni del gene, differenti tipi di mutazione e la reale
assenza di una correlazione tra tipo di mutazione e decorso clinico della malattia. Fa
eccezione la ricerca delle microdelezioni che sembrano essere associate ad un
fenotipo più grave ed ad un maggiore rischio di tumori. Il ricorso alla diagnosi
prenatale, ad oggi, è limitato dall’imprevedibilità del fenotipo essendo la NF1 una
malattia genetica ad espressione molto variabile, soprattutto interfamiliare.
NF1: diagnosi differenziale.
Le macchie caffè latte sono un’evenienza non rara nel bambino (circa il 10-20% dei
soggetti sani), spesso sono un reperto occasionale e possono non rappresentare
alcun pericolo per il bambino ma, in altri casi, possono essere associate a malattie
importanti come la NF1 o altre condizioni genetiche che entrano in diagnosi
differenziale con essa (Tab.2) (34). Esistono altre forme, probabili varianti alleliche
della NF1, nelle quali clinicamente non si hanno tutte le manifestazioni della NF1 e
geneticamente, all’interno dei gruppi familiari sinora studiati, sono state riscontrate
mutazioni del gene NF1 in percentuali molto variabili. Le forme “alleliche” della NF1
sono:
• la Sindrome di Watson: forma autosomica dominante caratterizzata da macchie
caffè latte, bassa statura, deficit cognitivo e stenosi dell’arteria polmonare;
• la forma con “macchie caffè latte a trasmissione autosomica dominante”:
caratterizzata dalla presenza di sole macchie caffè latte a trasmissione familiare;
• la Sindrome neurofibromatosi/Noonan: manifestazioni sovrapposte di sindrome di
Noonan e NF1. La sindrome di Noonan è una sindrome autosomica dominante, ad
espressione variabile, dovuta a mutazioni a carico del gene PTPN11 (12q24.2q24.31). E’ caratterizzata da dismorfismi facciali, bassa statura e difetti cardiaci
congeniti. La Noonan/NF1 sembra essere associata maggiormente a mutazioni del
gene NF1, meno a quelle del gene PTPN11 (35).
Tab. 2: Diagnosi differenziale della NF1 (da R. E Ferner. European Journal of
Human Genetics (2007) 15, 131-138, modificata)
Negli ultimi anni è stata identificata una nuova condizione, autosomica dominante,
associata alla NF1 definita Sindrome di Legius (36), dovuta a mutazioni del gene
SPRED1 localizzato sul cromosoma 15 (15q13.2) (Fig.12). Essa e’ caratterizzata da
un fenotipo simile a quello della NF1 ma senza neurofibromi (37).
Fig. 12: Localizzazione del gene SPRED1 (15q13.2), gene malattia della
Sindrome di Legius
La neurofibromatosi di tipo 2 (NF2) è una malattia ereditaria che si trasmette in
modo autosomico dominante. Tuttavia nella metà dei casi circa, è dovuta ad una
nuova mutazione. La sua incidenza è stimata intorno a 1/25.000 (38). La variabilità
all’interno delle famiglie è minore di quella della NF1. Il gene malattia NF2 è
localizzato sul cromosoma 22q12 (Fig.13) e codifica per una proteina citoplasmatica
(schwannomina), sottomembranosa, che interagisce con le proteine del
citoscheletro, come l'actina ed è implicata nella regolazione della crescita cellulare.
A livello clinico, la NF2 può presentare tre gruppi di sintomi: 1) schwannomi bilaterali
multipli dei nervi cranici (in generale è implicato l'VIII nervo). Il numero di tumori e la
loro età di insorgenza varia da un soggetto all'altro. Altri tumori del sistema nervoso
centrale, essenzialmente i meningiomi e più raramente gli ependimomi, sono
presenti nella metà dei pazienti; 2) schwannomi sottocutanei e neurofibromi; 3)
manifestazioni oculari (opacità del cristallino), per lo più presenti sin dall'infanzia
(39).
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valutare diversi parametri quali: numero, dimensioni, margini, superficie,
distribuzione, associazione con altri segni e/o sintomi, al fine di orientarci meglio
sulla corretta diagnosi.
NF1: nostra casistica
Dal 2003 ad oggi, presso l’ambulatorio di Genetica Clinica dell’U.O.C. di Genetica
ed Immunologia Pediatrica sono state poste circa 35 diagnosi di NF1. Soltanto in 8
pazienti è stata identificata la mutazione del gene NF1. Di alcuni pazienti l’indagine
molecolare è ancora in corso. In 2 bambine sono state identificate due varianti mai
descritte in letteratura, una delle quali in paziente con NF1 e celiachia. La nostra
casistica conferma le diverse nozioni che la letteratura ci propone, in quanto anche
nei nostri pazienti esiste una espressività variabile, soprattutto nei casi interfamiliari,
come quello di Chiara che abbiamo visto all’età di 3 mesi, epoca in cui presentava
fenotipo lieve (solo macchie caffe’latte > 6) e familiarità per NF1 (madre e nonna
materna) (Fig. 17a-b-c).
Fig.17: Espressività variabile in un caso interfamiliare: a) nonna; b) madre; c)
figlia
Un’altra forma di neurofibromatosi è la Schwannomatosi che clinicamente è
caratterizzata dalla presenza di schwannomi multipli in assenza di altre
manifestazioni cliniche della NF2. Essa può essere sia sporadica che familiare. Sino
ad oggi ritenuta una forma allelica di NF2, dovuta quindi a mutazioni del gene NF2,
da studi più recenti (su popolazione) è emerso che il gene potrebbe essere
localizzato sul cromosoma 22, ma in regioni differenti da quelle della NF2 (40).
Altre condizioni genetiche importanti che entrano in diagnosi differenziale con la
NF1 sono la Sindrome di McCune –Albright e la Sindrome di LEOPARD. La prima è
definita dai seguenti segni clinici: macchie caffè latte, che insorgono generalmente
nel periodo neonatale, a bordi irregolari, di grandi dimensioni, localizzate
prevalentemente a livello dei glutei, del sacro e della colonna vertebrale; aree
multiple di displasia fibrosa e pubertà precoce. Possono presentarsi anche altre
endocrinopatie da iperfunzione, che comprendono l'ipertiroidismo, l'iperincrezione
dell'ormone della crescita, la sindrome di Cushing e la perdita di fosfato con le urine.
La malattia è causata dalle mutazioni somatiche del gene GNAS, localizzato sul
cromosoma 20 (20q13.1) (Fig.14-15) ed in particolare della proteina che regola
l'AMP ciclico, Gs-alfa (41).
La Sindrome LEOPARD (Fig. 16) è una malattia rara da difetti congeniti multipli,
caratterizzata soprattutto da anomalie cardiache, cutanee e facciali. LEOPARD è un
acronimo inglese che indica i principali segni della sindrome, che comprendono
lentiggini multiple, anomalie di conduzione all'ECG, ipertelorismo oculare, stenosi
polmonare, genitali anomali, ritardo della crescita e sordità neurosensoriale. Altri
segni comuni sono le macchie caffè latte, le anomalie toraciche, il criptorchirdismo, il
ritardo puberale, l'ipotonia, il ritardo dello sviluppo, di solito lieve, la sordità
neurosensoriale e le difficoltà dell'apprendimento. E’ una malattia autosomica
dominante, a penetranza completa ed espressività variabile (42).
Fig. 14-15: Gene GNAS e sua localizzazione (20q13.1) e macchie caffè latte
caratteristiche
Fig. 16: discromie cutanee nella S. di LEOPARD (da: Anna Sarkozy et al.
Orphanet Journal of Rare Diseases 2008)
Diverse sono, dunque, le condizioni che entrano in diagnosi differenziale con la
NF1, molte delle quali presentano le macchie caffè latte come segno clinico
caratteristico. Per tale motivo, nel momento in cui si presenta alla nostra
osservazione un bambino con macchie caffè latte, è di fondamentale importanza
In altri casi, soprattutto pediatrici, la diagnosi di NF1 non è così semplice in quanto,
nei primi anni di vita le manifestazioni cliniche della malattia sono molto sfumate e
possono comprendere talora soltanto le macchie caffè latte. Questo comporta un
attento follow up del paziente pediatrico al fine di valutare l’evoluzione delle
discromie cutanee e soprattutto la comparsa di nuove macchie e di altri segni e/o
sintomi degni di nota. Tuttavia ci è capitato recentemente di effettuare diagnosi di
NF1 in una paziente di 45 anni (Fig.18). Questo sottolinea da un lato l’attuale
disinformazione su patologie genetiche come la NF1, che pur se conosciuta risulta
essere sottostimata e più severa di quanto siamo abituati a pensare, e dall’altro
l’importanza di una diagnosi precoce necessaria per garantire al nostro paziente una
migliore qualità di vita.
Fig.18: Diagnosi tardiva di NF1 in pz di 45 anni
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
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