AGGIORNAMENTO
OBBLIGATORIO MEDICI DI
MEDICINA GENERALE
Sabato 12 Dicembre 2015
TITOLO DEL CORSO: come migliorare la
gestione clinica del paziente nefropatico
- FARMACI
Responsabile del corso Dr. : Tesei Fiorenzo
Rsponsabile Scientifico Dr.ssa : lorena Angelini
Referente Formazione MMG - Ambito di Rimini: Ahmad Dannoun
Sede: SGR Sala Acqua e Sala Energia Via Chiabrera,34 Rimini
Segreteria: Monica BIANCHI Dipartimento
Cure Primarie e M.C. Rimini
Tel. 0541.668337 - Fax 0541.668330
[email protected]
La malattia renale cronica (CKD):
come migliorare la gestione clinica del
paziente nefropatico – nefrologo e
MMG a confronto
INSUFFICIENZA RENALE
CRONICA E FARMACI
Dott. Marcello Montevecchi U.O. Nefrologia e Dialisi
Rimini 12/12/2015
BIODISPONIBILITA’
• Quantità e cinetica di comparsa di un farmaco nella
circolazione confrontate con quelle di un farmaco
somministrato per via endovenosa.
• Solo una frazione della dose somministrata raggiunge la
circolazione e si rende disponibile nel sito di azione
• Nei paziente con insufficienza renale è influenzata da:
ridotto assorbimento intestinale
ridotta biotrasformazione epatica da uremia
ridotto legame alle proteine plasmatiche
DISTRIBUZIONE
• Rapporto tra la quantità del farmaco nel corpo e la sua
concentrazione plasmatica
• Farmaci liposolubili hanno elevato volume di
distribuzione, quelli idrosolubili o legati alle proteine
plasmatiche hanno un volume minore
• Edema e ascite possono aumentare il volume apparente
di distribuzione mentre disidratazione o perdita di
tessuto muscolare lo diminuiscono
FARMACOCINETICA
• Andamento temporale della concentrazione di farmaci
nel corpo
• Ridotta clearance dei farmaci eliminati per filtrazione
glomerulare con conseguente allungamento dell’emivita
• Ridotta eliminazione mediante secrezione tubulare
• Confrontando i dati farmacocinetici di paziente con
funzione renale normale e di pazienti con insufficienza
renale è possibile determinare la dosimetria del
farmaco
• Importanza del determinare la reale funzione renale
del paziente
PROBLEMI NEFROLOGICI
NEL TRATTAMENTO DELLO
SCOMPENSO CARDIACO
E
DELL’IPERTENSIONE
ARTERIOSA
Linee guida ESH/ESC 2013
Una combinazione da evitare è quella tra doxazosina e
clonidina.
Il razionale per evitare questa associazione è determinato
dal fatto che mentre la doxazosina è un farmaco alfa-1
bloccante, la clonidina è un farmaco alfa-2 stimolante.
Poiché la selettività recettoriale è un concetto relativo, di
fatto si somministra allo stesso paziente un alfa-stimolante e
un alfa-bloccante ottenendo così che un farmaco blocca
l’effetto dell’altro.
Quindi, se un paziente ha ottenuto una riduzione della
pressione arteriosa non sufficiente con la doxazosina, se si
somministra clonidina si viene a perdere anche questo
effetto e si determina una risalita dei valori pressori.
Ovviamente lo stesso effetto si determina se la doxazosina
viene associata a un paziente già in trattamento con clonidina
Linee guida ESH/ESC 2013
Ipertesi nefropatici
Linee guida ESH/ESC 2013
Ipertesi nefropatici
• Considerare riduzione della SBP < 140 mmHg
• In caso di proteinuria riduzione della SBP al di sotto di 130
mmHg
• I boccanti del RAS sono indicati negli ipertesi in presenza di
microalbuminuria o proteinuria in quanto più efficaci nel
ridurle a parità di calo pressorio
• Essendo spesso necessario usare più farmaci uno di questi
dovrebbe essere un bloccante del RAS
• Non raccomandata l’associazione di 2 bloccanti del RAS
sebbene potenzialmente più efficace nel ridurre la
proteinuria
• Non raccomandati gli antagonisti dell’aldosterone nella IRC
specie in associazione con i bloccanti del RAS per il rischi di
iperkaliemia
Linee guida ESH/ESC 2013
Pazienti anziani
Con l'uscita delle Linee Guida ESC/ESH 2013 abbiamo
assistito nel corso di soli 6 anni a tre diverse
revisioni di quelle che sono le indicazioni al
trattamento anti-ipertensivo nel paziente anziano.
Le raccomandazioni attuali ribadiscono i benefici derivanti
dal trattamento anche nel paziente molto anziano,
pur invitando alla cautela nell'estendere a tali
pazienti i canonici cut-off utilizzati nel paziente
adulto, mancando un incontrovertibile supporto
evidence-based alla riduzione pressoria sotto il
limite dei 140/90 mmHg.
Di fatto sia l’inizio del trattamento che i target pressori
per l’anziano sono stati rimodulati a valori più elevati.
Linee guida ESH/ESC 2013
Pazienti anziani
• Il trattamento farmacologico è consigliato quando la
SBP è > 160 mmHg
• Il trattamento può essere considerato (almeno negli
anziani < 80 aa) quando la SBP è compresa tra 140 e 159
mmHg a condizione che sia ben tollerato
Linee guida ESH/ESC 2013
Pazienti anziani
Linee guida ESH/ESC 2013
Pazienti anziani
• Negli anziani con SBP > 160 mmHg si raccomanda la
riduzione a valori compresi tra 150 e 140 mmHg
• Nei pazienti in buone condizioni e < di 80 aa si possono
considerare valori < 140 mmHg. Considerare la tollerabilità
individuale negli anziani «fragili»
• Nei > 80 aa con valori > 160 mmHg si raccomanda la
riduzione a valori compresi tra 150 e 140 mmHg se in buone
condizioni fisiche e mentali
• Nell’anziano «fragile» la decisione della terapia è lasciata al
medico curante che deve monitorare gli effetti clinici del
trattamento
• Considerare il proseguimento di un trattamento al di sopra
degli 80 aa se ben tollerato
• Calcio antagonisti e diuretici possono essere preferiti nella
SBP isolata
Linee guida ESH/ESC 2013
Pazienti anziani
IPONATREMIA E DIURETICI
Causano iponatremia solo se c’è disidratazione
o eccessiva introduzione di acqua
IPONATREMIA E DIURETICI
Possono portare a concentrazioni di Na e K urinari
superiori a quelle plasmatiche.
Se l’ADH è stimolato da una ridotta volemia efficace
Si può avere iponatremia
POTASSIEMIA E IRC
DIURETICI
+
INIBITORI RAS
Se causano ipovolemia «efficace»
c’è il rischio di insufficienza renale
acuta
DIURETICI
Efficacia in
Effetti sugli
relazione a VFG elettroliti
TIAZIDICI
> 30 ml/min
DIURETICI
DELL’ANSA
Anche < 10
ml/min
ANTIALDOSTERONICI
Rischio
iponatremia
Iperkaliemia se IR
(aggravato da acidosi
e inibitori RAS)
La terapia diuretica va personalizzata e modulata
Ogni paziente ha la sua dose in base a:
- Peso corporeo
- Funzione renale
- Malattia che causa Na ritenzione
- Apporto di Na
- Compliance alle prescrizioni
La terapia diuretica va personalizzata e modulata
Entrate e uscite non sono costanti. Il medico non può valutare
quotidianamente il paziente che deve essere educato a:
- modulare la dose di diuretico in base al peso corporeo
- evitare i FANS
- evitare il sale della farmacia
QUANDO SOSPENDERE O
RIDURRE INIBITORI RAS
Le evidenze disponibili mostrano un effetto
nefroprotettivo degli ACE-I, in assenza di
significativi effetti collaterali, anche in
pazienti con CKD avanzata, ma limitatamente
alla malattia renale cronica di origine nondiabetica.
Il maggiore limite di tali studi risiede nell’esclusione dei pazienti diabetici
che rappresentano il sottogruppo maggiormente a rischio per lo sviluppo di
iperkaliemia
Minimizzare gli effetti collaterali
nei pazienti con CKD avanzata
Poiché la riduzione del GFR indotta da tali farmaci si osserva
tipicamente nei primi giorni di terapia, creatininemia e potassiemia
dovrebbero essere misurate entro una settimana dall’inizio della terapia
o dall’aumento di dosaggio del farmaco.
ACE-I o ARA devono essere sospesi se l’aumento della creatinina è ≥30%
Alcuni Autori suggeriscono di iniziare con dosi di farmaco basse (es. 1525% della dose massimale raccomandata)
L’utilizzo concomitante di diuretici oltre che per ottimizzare il controllo
pressorio, potrebbe essere utile per ridurre il rischio di iperpotassiemia
A tal fine, è senz’altro efficace anche limitare l’introito dietetico di
potassio ed evitare farmaci antiinfiammatori non-steroidei.
FANS E INSUFFICIENZA
RENALE
I FANS possono essere classificati in:
• Inibitori non selettivi della cicloossigenasi 1 e 2
(COX1 e COX2)
• Inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (COX2)
Entrambe le categorie determinano, a livello renale,
l’inibizione della sintesi di prostaglandine ad azione
vasodilatatrice e possono contribuire allo sviluppo di
IRA in paziente ad aumentato rischio
Eventi avversi di tipo nefrologico si verificano nell’15% dei pz che assumono FANS
Dato il larghissimo consumo si stimano 2,5 milioni di
eventi/anno negli stati uniti
I COX-2 selettivi (Coxib) hanno la stessa incidenza di
effetti collaterali renali dei non selettivi
In uno studio randomizzato il Rofecoxib ha dimostrato
la stessa capacità di ridurre il GFR dell’Indometacina
In condizioni basali le PG non hanno un
ruolo significativo nella regolazione della
perfusione ma diventano importanti nei
seguenti casi:
•
•
•
•
•
•
•
Disidratazione
Sindrome nefrosica
Cirrosi scompensata
Ipercalcemia
Concomitante uso di diuretici
Concomitante uso di inibitori del RAS
Età avanzata
Evitare l’uso cronico se il VFG è < 60 ml/min
Usare cautela per valori di VFG tra 60 e 90
ml/min
L’insufficienza renale (o peggioramento) si
manifesta entro 3-7 giorni
Se il danno è solo funzionale il recupero
avviene in 1-3 gg, in caso contrario possibile
NTA
A volte può essere sufficiente una sola
assunzione
NEFROTOSSICITA’ DA
AMINOGLICOSIDI
Si sviluppa nel 10-15% dei pazienti trattati, in genere dopo
7-10 giorni di terapia
Gli AG captati dalle cellule tubulari prossimali si
accumulano in concentrazione elevata ed agiscono come
citotossici
La tossicità può comparire anche dopo la sospensione del
farmaco
Le principali manifestazioni sono poliuria e ipomagnesiemia
La maggior parte dei pazienti ha una ripresa funzionale
completa entro 3 settimane
NEFROTOSSICITA’ DA AG
Fattori di rischio
•
•
•
•
•
•
•
•
Deplezione di volume
Durata prolungata della terapia
Età avanzata (ridotta capacità rigenerativa
delle cellule tubulari)
Sepsi
Interventi di cardiochirurgia
Malattia renale preesistente
Malattia epato-biliare
Tipo di aminoglicoside: (in ordine decrescente di
tossicità) gentamicina, tobramicina, amikacina,
netilmicina
NEFROTOSSICITA’ DA AG
Problematiche posologiche
• La dose è un fattore critico e va
aggiustata sulla base del VFG
• Poiché il legame alle cellule tubulari
prossimali è saturabile, il dosaggio
unico giornaliero ha uguale efficacia
terapeutica e minor rischio di
nefrotossicità
IPOGLICEMIZZANTI ORALI
NEL PAZIENTE
DIABETICO NEFROPATICO
IPOGLICEMIZZANTI ORALI
1)-SULFANILUREE (secretagoghi) -GLIBENCLAMIDE (Daonil, Euglucon, Gliben, Gliboral)
-GLICLAZIDE (Diabrezide, Diamicron)
-GLIPIZIDE (Minidiab)
-GLIQUIDONE (Glurenor)
-GLIMEPIRIDE (Solosa, Amaryl)
-CLORPROPAMIDE (Diabemide)
-GLINIDI (Derivati Ac Benzoico) (secretagoghi) -REPAGLINIDE (Novonorm)
-NATEGLINIDE (Starlix)
2)-BIGUANIDI (insulino-sensibilizzanti) -METFORMINA (Glucophage, Metforal, Metbay)
3)-GLITAZONICI (insulino-sensibilizzanti) -PIOGLITAZONE (Actos)
-ROSIGLITAZONE (Avandia)
4)-INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI -ACARBOSE (Glucobay, Glicobase)
5)-INCRETINE -EXENATIDE (Byetta)
-SITAGLIPTIN (Januvia)
-VILDAGLIPTIN (Galvus)
-LINAGLIPTIN (Trajenta)
Negli stadi 1 e 2 della malattia
(creatinina clearance fino a 60
ml/min) non vi sono sostanziali
limitazioni nell’uso delle diverse
classi di ipoglicemizzanti orali
Negli stadi 3 – 5 occorre tenere in
considerazione diversi fattori:
• Presenza di insulino-resistenza con
conseguente rischio di iperglicemia
• Alterata gluconeogenesi renale e ridotta
clearance dell’insulina endogena e degli altri
farmaci antidiabetici con conseguente
rischio di ipoglicemia
• Valutare l’uso precoce dell’insulina la cui
dose va ridotta del 25% per VFG tra 50 e
10 ml/min e del 50% per valori < 10 ml/min
SULFANILUREE
• Provocano un aumento basale e post-prandiale della
secrezione di insulina.
• Riducono HbA1C dell’1-2%
• Provocano aumento di peso e rischio di ipoglicemia (14% dei
casi)
• Somministrate 2 volte al dì almeno 20 min prima dei pasti
• CLORPROPAMIDE: metabolismo quasi esclusivamente
renale e lunga emivita ne controindicano l’uso nell’IRC.
• GLIMEPIRIDE: escreta per il 60% con le urine e va usata a
dosaggio ridotto.
• GLIPIZIDE (Minidiab) e GLICLAZIDE (Diamicron):
metabolismo prevalentemente epatico. Sono indicate negli
stadi 3 e 4 e vanno usate con prudenza nello stadio 5 dove
è preferibile la Glipizide per la sua breve emivita.
GLINIDI
• Meccanismo d’azione simile alle sulfaniluree ma con effetti
più rapido ed emivita più breve.
• Somministrate 3 volte al giorno 5-10 min prima dei pasti
• Hanno un metabolismo epatico ed una eliminazione biliare.
• Provocano aumento di peso e rischio ipoglicemia (minore
rispetto a sulfaniluree)
• Riducono HbA1C dello 0.5-1.5%
• La REPAGLINIDE (Novonorm) è quasi completamente
metabolizzata a livello epatico ed escreta per via biliare.
Può essere usata nei pazienti con IRC in fase avanzata.
• La NATEGLINIDE (non in commercio in Italia) è in parte
escreta con le urine come i suoi metaboliti e presenta un
maggior rischio di ipoglicemia.
BIGUANIDI
• Migliorano la sensibilità all’insulina a livello epatico e
muscolare e riducono la produzione epatica di glucosio.
• FENFORMINA: non più utilizzata per il rischio di acidosi
lattica
• METFORMINA: provoca calo ponderale, migliora il profilo
lipidico, non causa ipoglicemia
• Riduce HbA1C dell’1-2%
• Effetti collaterali: diarrea, nausea, anemia da ridotto
assorbimento B12, acidosi lattica.
– E’ eliminata per via renale: non va usata per valori di filtrato < 30
ml/min, con estrema cautela tra 30 e 60 ml/min
– Iniziare con 500 mg x 2/die durante o dopo i pasti e aumentare
ogni 5-7 giorni fino ad un massimo di 1000 mg x 2/die (80%
dell’effetto massimo con 1500 mg)
ACIDOSI LATTICA DA METFORMINA
57
0
7
21
7
29
0
14
Principali comorbidità considerate
43
7
ACIDOSI LATTICA DA METFORMINA
• Evenienza rara (prevalenza di 5-9 casi su 100.000
pazienti) ma con una mortalità pari al 30-50%
• La prognosi non sembra dipendere dalla
concentrazione plasmatica di metformina o di lattato
• Il rischio è particolarmente elevato nei pazienti che si
trovano in:
improvvisa disidratazione
insufficienza renale
cardiopatia congestizia
epatopatie
stati settici
assunzione di farmaci cationici (mdc)
terapia con cimetidina
ACIDOSI LATTICA DA METFORMINA
PREVENZIONE
Controllare la funzione renale:
• prima di iniziare il trattamento;
• almeno una volta all’anno nei pz.con normale funzione renale;
• almeno 3-4 volte all’anno se la creatinina è ai limiti superiori e
negli anziani;
Sospendere la Metformina :
• 48 ore prima e fino a 48 ore dopo indagini strumentali con
mezzo di contrasto iodato e di un intervento chirurgico
programmato in anestesia generale
Rivalutare la terapia con Metformina: se il paziente è affetto da
malattie acute o croniche in grado di provocare ipossia tissutale
ed accentuare la produzione di lattati:
• insufficienza cardiaca, respiratoria, epatica
• intossicazione da alcol etilico,
• shock,
• recente IMA.
In questi casi il GFR soglia consigliato è 60 ml/min/1.73m2
INIBITORI alfa-GLICOSIDASI
• Ritardano l’assorbimento intestinale di carboidrati.
• Indicati nel trattamento dell’iperglicemia postprandiale
• ACARBOSIO e MIOGLITOL (non in commercio in
Italia)
• Riducono HbA1C dello 0.5-1%
• 3 somministrazioni al giorno prima dei pasti
• Effetti collaterali: flatulenza, tensione addominale,
raramente aumento delle transaminasi
– Si accumulano nei pazienti con ridotta funzionalità renale.
– Non indicati nei pazienti con IRC in stadio 3-5
GLITAZONI (TIAZOLIDINDIONI)
• ROSIGLITAZONE E PIOGLITAZONE
• Agendo sui recettori nucleari PPAR-Ɣ, riducono la
resistenza insulinica aumentando la risposta del
tessuto adiposo e muscolare
• Si utilizzano 1 volta al giorno
• Riducono HbA1C dello 0.5-1.3%
• Metabolizzati a livello epatico
• Effetti collaterali: aumento di peso, edema , anemia.
– Da utilizzare con cautela nei pazienti con scompenso
– Valutazione della funzionalità epatica
– Significativa associazione fra uso di ROSIGLITAZONE e
aumentata mortalità cardiovascolare in dialisi (sudio DOPPS)
INCRETINE
• Le incretine sono peptidi di origine intestinale secreti in risposta
ad un pasto in grado di indurre il rilascio di insulina
• Le più importanti sono GLP 1 (Glucagon-like peptide 1) e GIP
(Glucose –mediated insulinotropic polypeptide )
• GLP 1 stimola il rilascio insulinico in maniera glucosio-dipendente
(il GLP1 non causa ipoglicemie se i livelli glicemici sono nella
norma) e la biosintesi dell’insulina attivando la trascrizione
genica.
• Mostra un effetto trofico sulla beta cellula: stimola la
proliferazione e la differenziazione di nuove beta cellule,
inibisce l’apoptosi glucosio dipendente
• Inibisce la secrezione di glucagone e rallenta lo svuotamento
gastrico (riduzione del picco glicemico postprandiale)
• Riduce l’appetito
AGONISTI del GLP-1
• EXENATIDE, iniezione s.c.
• Legame a recettore del GLP-1 su β-cellula pancreatica
•Potenzia la secrezione insulinica stimolata dal glucosio
• Riduzione secrezione glucagone e della motilità gastrica
• Emivita più lunga del GLP-1
• Riduzione emoglobina glicata: 0,5-1%
• Vantaggi specifici: perdita di peso, NO ipoglicemia
• Effetti collaterali: GI (nausea, vomito, diarrea)
• Svantaggi: 2 somministrazioni/die, sicurezza a lungo
termine non conosciuta, costo
• Metabolizzata dal rene: uso non raccomandato nell’IRC
con GFR<30 ml/min
INIBITORI del DPP-4
• Dipeptil peptidasi-4: enzima di degradazione delle incretine
Gli inibitori aumentano l’azione delle incretine (GIP, GLP-1)
• SITAGLIPTIN 100, mg 1 volta al dì
•VILDAGLIPTIN 50 mg 2 volte al dì
• LINAGLIPTIN 5 mg 1 volta al dì
• Riduzione emoglobina glicata: 0,5-0,8%
• Vantaggi specifici: no effetti sul peso corporeo, NO
ipoglicemia, non disturbi gastroenterici
• Svantaggi: sicurezza a lungo termine non conosciuta, costo,
aumento casi di nasofaringite con SITAGLIPTIN e infezioni
urinarie e aumento transaminasi con VILDAGLIPTIN
• SITAGLIPTIN: è escreto immodificato nelle urine: può essere
utilizzato nei pazienti con IRC in fase avanzata a dosaggi ridotti
•50 mg/die con clearance creatinina tra 30 e 49 ml
•25 mg/die con clearance creatinina tra < 30 ml (inclusi pazienti in
dialisi)
•VILDAGLIPTIN: 85% della dose escreto nell’urina e 15% nelle feci.
La quota immodificata escreta per via renale ammonta al 23%
•50 mg/die con clearance creatinina < 50 ml (inclusi pazienti in
dialisi)
•LINAGLIPTIN: 80% della dose eliminato con le feci. Non necessari
aggiustamenti per qualunque grado di insufficienza renale.
Aggiustamento dose principali ipoglicemizzanti orali in pz con IRC
STADI 3,4 e 5 dell’IRC
CLASSE Farmaco (Nome commerciale)
SULFANILUREE DI 1^ GEN.
Clorpropamide (Diabemide)
SULFANILUREE DI 2^ GEN.
Glipizide (Minidiab)
Gliclazide (Diamicron)
Glimepiride (Solosa, Amaryl)
GLINIDI
Repaglinide (Novonorm)
BIGUANIDI
Metformina (Glucophage, Metforal)
GLITAZONICI
Pioglitazone (Actos)
Rosiglitazone (Avandia)
INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI
Acarbose (Glucobay, Glicobase)
INCRETINE
Sitagliptin (Januvia)
Vildagliptin (Galvus)
Linagliptin (Trajenta)
Exenatide (Byetta)
GFR 80-50 ml/min : dose 50%; GFR < 50 ml/min: evitare
Nessuna variazione
Iniziare prudentemente con 1 mg/die
Per GFR < 30 ml/min iniziare con 0.5 mg al pasto
GFR 60-30 ml/min: cautela; GFR < 30 ml/min: evitare
Nessuna variazione; cautela nei pz scompensati
GFR < 30 ml/min: evitare
GFR > 50 ml/min: 100 mg/die; GFR 50-30 ml/min: 50
mg/die; GFR < 30 ml/min: 25 mg/die
GFR > 50 ml/min: 50 mg x 2 al dì; GFR <50 ml/min: 50
mg/die in monosomministrazione
Non è necessario alcun aggiustamento della dose
GFR < 30 ml/min: evitare
Tratto da KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative)
CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR DIABETES 2012
• Prima di prescrivere un farmaco ipoglicemizzante orale
controllare la funzione renale utilizzando una delle
formule che consentono il calcolo del GFR
• Preferire i farmaci che non presentano rischi nei
pazienti con IRC adeguando la posologia alla clearance
della creatinina
• Utilizzare con prudenza la metformina e controllare 3-4
volte all’anno la funzione renale nei pazienti con IRC di
grado 3
• Prevedere eventuali possibili eventi in grado di
provocare acidosi lattica: infezioni, disidratazione,
cardiopatie, esami con mdc…
• Nei pazienti con IRC di grado 3-5 valutare l’uso precoce
di insulina in caso di insoddisfacente controllo glicemico
NAO E FUNZIONE RENALE
Pradaxa
Xarelto
Eliquis
Pradaxa
Xarelto
Eliquis
• La valutazione della funzione renale al basale e
successivamente all’inizio della terapia con
qualsiasi NA dovrebbe essere effettuata
annualmente e 2-3 volte all’anno nei pazienti con
insufficienza renale moderata
• I NAO (Dabigatran, Rivaroxaban e Apixaban) non
sono raccomandati nei pazienti con insufficienza
renale severa (CrCl < 30 ml/min)
European Heart Journal 2012
