Lavori originali
Prevalenza e significato del diabete mellito di tipo 2
nella malattia cronica del fegato correlata
al virus dell’epatite C
Rosario Brischetto, Cristina Corno, Maria Grazia Amore, Salvatore Leotta, Sebastiano Pavone,
Livio Bonsignore, Maria Pia Calcagno, Giovanni Calcara
A high prevalence of type 2 diabetes mellitus in patients with hepatitis C virus (HCV)-related chronic liver diseases has been reported in numerous studies. Other studies failed to confirm this observation. We have studied the relative prevalence of type 2 diabetes mellitus in two groups of
patients respectively presenting with HCV-related chronic liver disease (224 patients) and chronic liver diseases of other etiologies (30 hepatitis B virus-HBV-related chronic liver disease, 22 alcoholic liver cirrhosis), in order to confront them. Our study revealed a higher prevalence of diabetes
mellitus in the group of patients with HCV-related chronic liver disease in comparison with the
group of patients with chronic liver disease of other etiologies (32.5 vs 15.3%; p = 0.03). Patients
with HBV-related liver disease had diabetes in 6.6% of cases, and the difference with patients with
HCV-related disease was significant (p = 0.007).
Our study confirms a higher prevalence of type 2 diabetes mellitus in patients with HCV-related
chronic liver disease. It could be suggested that type 2 diabetes mellitus in patients with HCV-related chronic liver disease could be facilitated by hepatic iron overload and mitochondrial damage.
(Ann Ital Med Int 2003; 18: 31-36)
Key words: Chronic liver disease; Diabetes mellitus; Hepatitis C virus.
sistenza5, quest’ultima provocata da difetti prerecettoriali (anticorpi anti-insulina e antirecettore), recettoriali
(down-regulation dei recettori) e postrecettoriali (difetti enzimatici)6-8. Inoltre un alterato metabolismo del ferro,
con incremento della ferritina plasmatica e riscontro di depositi marziali a livello epatico, quale è stato segnalato in
corso di epatite cronica da virus dell’epatite C (HCV)9, può
determinare insulino-resistenza10,11. Ne segue esaurimento funzionale del pancreas e diabete conclamato.
Numerosi studi8,12, sia clinici che anatomo-patologici,
hanno preso in considerazione la prevalenza del diabete
mellito nei soggetti con cirrosi epatica; in quasi tutti tali
studi il diabete mellito è risultato più frequente nei cirrotici rispetto alla popolazione normale. In letteratura, infatti,
una condizione di diabete è stata rilevata nel 10-30% dei
cirrotici13, mentre nelle casistiche autoptiche di soggetti
con cirrosi epatica, il diabete risultava presente con una
prevalenza variabile fra il 4.4 e il 17%14.
Molti studi ormai classici sono però stati condotti in passato senza tenere conto dell’eziologia della cirrosi, o su popolazioni di pazienti affetti prevalentemente da cirrosi
alcolica; l’assunzione cronica di alcool può di per sé modificare la secrezione di insulina15 e diminuire l’insulinosensibilità e la capacità di utilizzare il glucosio dei tessuti16, inficiando così i risultati di tali ricerche.
Solo negli ultimi anni, essendo divenuto più chiaro il rapporto fra infezione virale e malattia cronica del fegato, so-
Introduzione
È noto da tempo che le malattie acute e croniche del fegato possono associarsi ad alterazioni del metabolismo glicidico; in particolare l’associazione fra diabete mellito e
cirrosi epatica fu segnalata già nel 1906 da Naunyn1.
Questo autore, rilevando la centralità del fegato nel metabolismo glicidico, parlò per primo di “liver diabetes” o
“hepatogenous diabetes”.
Non è questa la sede più adatta per discutere approfonditamente dei meccanismi patogenetici del diabete nelle epatopatie croniche; si ritiene in breve che l’iperglicemia venga provocata da vari fattori2, quali la riduzione
della massa epatica funzionante e la presenza di shunt porto-sistemici che comportano una ridotta captazione epatica di glucosio3; una ridotta attività glucochinasica che
comporta una ridotta fosforilazione e quindi una ridotta utilizzazione del glucosio circolante; un’incrementata attività
degli ormoni controinsulari, quali il glucagone, la cui ridotta clearance comporta nell’epatopatico cronico concentrazioni sieriche elevate, e l’ormone della crescita, incrementato forse per alterato controllo dopaminergico;
un incremento della gluconeogenesi. Tutti questi fattori
comportano iperglicemia4, iperinsulinemia e insulino-re-
Unità Operativa Complessa di Medicina (Direttore: Dr. Giovanni
Calcara), Presidio Ospedaliero di Acireale (CT)
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Ann Ital Med Int Vol 18, N 1 Gennaio-Marzo 2003
no stati studiati i rapporti fra malattie del fegato e metabolismo del glucosio, stratificando adeguatamente i pazienti
a seconda dell’eziologia della malattia epatica.
Numerosi studi hanno riportato una più elevata prevalenza del diabete nei soggetti con infezione cronica da HCV
rispetto a soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV)17-20 o con epatopatie di altra natura21.
Tuttavia mentre la maggior parte degli studi confermano l’associazione fra infezione da HCV e diabete mellito, e qualche autore22-25 si chiede se inserire il diabete mellito fra le patologie extraepatiche da HCV, alcuni lavori recentemente pubblicati non rilevano tale associazione26-28.
I dati disponibili nella letteratura più recente lasciano
dunque degli interrogativi aperti riguardo al rapporto fra
HCV e diabete mellito.
Ci siamo proposti di studiare la prevalenza di diabete
mellito in soggetti residenti in Sicilia, affetti da malattie
croniche del fegato HCV-correlate, alla scopo di verificare
l’esistenza di una relazione fra le due condizioni morbose e tentarne un’interpretazione patogenetica.
La diagnosi di malattia cronica del fegato e la ricerca della sua eziologia sono state effettuate basandosi sui consueti
criteri clinici, bioumorali e strumentali; in particolare,
sono state definite epatopatie croniche HCV-correlate
quelle con positività di HCV-RNA e epatopatie croniche
HBV-correlate quelle con positività di antigene di superficie dell’epatite B e anticorpi anti-core.
In tutti i casi di epatite cronica e in 50 casi su 150 di cirrosi (33.3%) la diagnosi è stata confermata con esame istologico su prelievo di tessuto epatico eseguito con ago di
Menghini.
In tutti i pazienti è stata ricercata la presenza degli autoanticorpi sierici anticorpi antinucleo, anticorpi antimitocondrio, anticorpi antimuscolo liscio e anticorpi antimicrosomiali epatici e renali, ed eseguita la loro titolazione con
la metodica dell’immunofluorescenza indiretta utilizzando
come substrati fegato e rene di cavia e cellule Hep-2.
I pazienti cirrotici sono stati distinti secondo il grado di
malattia in base alla classificazione di Child-Pugh.
Nei pazienti della nostra casistica è stata ricercata la prevalenza di diabete mellito di tipo 2. Sono stati considerati diabetici i soggetti che hanno presentato, in almeno
due occasioni, glicemia a digiuno > 126 mg% o glicemia
postprandiale (dopo 120 min) > 200 mg%; inoltre i soggetti già in terapia con insulina o ipoglicemizzanti orali.
Dallo studio sono stati esclusi i pazienti che presentavano condizioni predisponenti all’iperglicemia non correlate alla malattia cronica di fegato: emocromatosi, pancreatite cronica, terapia corticosteroidea o con tiazidici.
Materiali e metodi
Abbiamo valutato retrospettivamente una casistica di 276
pazienti, residenti in Sicilia, giunti consecutivamente alla nostra osservazione per malattia cronica del fegato in
un periodo compreso fra giugno 2000 e febbraio 2002.
La casistica da noi esaminata è rappresentata da:
• 224 pazienti con infezione cronica da HCV, eterogenei
per possibile modalità di contagio (infezione apparentemente “sporadica” in 208 casi, verosimilmente per via parenterale o post-trasfusionale in 16 casi), di cui: 112 (64
maschi e 48 femmine, età media 54.5 ± 10.9 anni, range
26-70 anni) con epatite cronica. Stratificati per grading secondo Ishak, 18 pazienti presentavano uno score fra 4 e
9, 75 pazienti fra 10 e 15 e infine 19 pazienti fra 16 e 18;
112 pazienti con cirrosi epatica di cui 36 (18 maschi e 18
femmine, età media 65.6 ± 10.1 anni, range 46-79 anni)
in classe A di Child-Pugh; 27 (19 maschi e 8 femmine, età
media 66.2 ± 8.9 anni, range 51-87 anni) in classe B di
Child-Pugh e 49 (27 maschi e 22 femmine, età media
71.4 ± 9.05 anni, range 48-88 anni) in classe C di ChildPugh. Nel gruppo dei pazienti con epatite cronica HCVcorrelata il genotipo di HCV è stato determinato in 39 soggetti, con la metodica della reazione polimerasica a catena, risultando 1b in 38 casi e 1a in 1 caso;
• 30 pazienti con infezione cronica da HBV di cui 14 (10 maschi e 4 femmine, età media 52.7 ± 10.7 anni, range
38-66 anni) con epatite cronica e 16 (11 maschi e 5 femmine,
età media 67.2 ± 12.7 anni, range 51-89 anni) con cirrosi;
• 22 pazienti (15 maschi e 7 femmine, età media 64.6 ±
10.7 anni, range 36-86 anni) con cirrosi epatica alcolica.
Analisi statistica
I dati ottenuti sono stati sottoposti al vaglio dell’indagine statistica, che è stata condotta considerando le medie e l’intervallo di confidenza al 95% per le variabili continue e le percentuali per le variabili dicotomiche. Il confronto fra i gruppi è stato eseguito mediante il calcolo del
test t di Student e il test del χ2 e sono stati considerati significativi valori di p < 0.05.
Risultati
Prevalenza del diabete
Fra i 224 soggetti con infezione cronica da HCV, 73
(32.5%) soddisfacevano i criteri precedentemente indicati
per la diagnosi di diabete mellito. Vi era familiarità per diabete mellito di tipo 2 (almeno un familiare di primo grado) in 32 soggetti diabetici e in 52 soggetti non diabetici. In particolare, nel gruppo dei pazienti con epatite cronica HCV-correlata i diabetici erano 31/112 (27.6%); nel
gruppo con cirrosi HCV-correlata erano 42/112 (37.5%).
Distinguendo i pazienti con cirrosi secondo lo stadio del-
32
Rosario Brischetto et al.
la malattia in base alla classificazione di Child-Pugh, è risultato quanto segue:
• fra i cirrotici in classe A il diabete ha presentato una prevalenza del 41.6% (15/36);
• fra i cirrotici in classe B la prevalenza di diabete era del
22.2% (6/27);
• fra i cirrotici in classe C era del 43% (21/49).
Fra i soggetti con epatopatia cronica HBV-correlata, positiva per antigene di superficie dell’epatite B, la prevalenza di diabete mellito era del 6.6% (2/30). Un soggetto
diabetico su 14 con epatite cronica attiva (7.1%), un diabetico su 16 con cirrosi epatica (6.25%).
Nel gruppo dei pazienti con cirrosi alcolica la prevalenza
di diabete era del 27.2% (6/22; Tab. I).
quelli con epatite cronica da HBV, ma tale differenza è statisticamente non significativa (χ2 1.8; p = 0.17), mentre i
soggetti con cirrosi da HCV presentano una maggiore
prevalenza del diabete rispetto ai soggetti con cirrosi da
HBV, e tale differenza è statisticamente significativa (χ2
4.8; p = 0.028).
Ruolo del grado di severità della malattia da virus
dell’epatite C
All’interno del gruppo di soggetti con malattia cronica
da HCV la prevalenza del diabete mellito non ha presentato differenze significative stratificando la casistica in base alla gravità della malattia. Infatti, stratificando i soggetti
con epatite cronica HCV-correlata a seconda del grading
istologico secondo Ishak, la prevalenza di diabete mellito risultava del 22.2% nel gruppo dei pazienti con grading
fra 4 e 9; del 28% nei soggetti con grading fra 10 e 15 e
del 31.5% fra i soggetti con grading compreso fra 16 e 18
(χ2 0.41; p = 0.8; Tab. II).
Il confronto fra soggetti con epatite cronica e soggetti
con cirrosi ha evidenziato una maggiore prevalenza di diabete nel gruppo dei cirrotici con un valore di χ2 non significativo (1.96; p = 0.16); similmente il confronto fra soggetti in classe A e soggetti in classe C di Child-Pugh ha
esitato un χ2 di 0.013 (p = 0.9).
TABELLA I. Prevalenza di diabete mellito di tipo 2 nei gruppi di
pazienti considerati.
Prevalenza (%)
Epatite cronica HCV-correlata
Cirrosi HCV-correlata
Epatopatia cronica evolutiva HBV-correlata
Cirrosi alcolica
27.6
37.5
6.6
27.2
HCV = virus dell’epatite C; HBV = virus dell’epatite B.
Confronto fra i gruppi
Abbiamo confrontato, ricorrendo al test del χ2, la differenza della prevalenza del diabete mellito nei vari gruppi di epatopatici presi in considerazione. Dal confronto è
risultato che i soggetti con malattia cronica da HCV presentavano una prevalenza di diabete mellito del 32.5%
(73/224), mentre i pazienti con epatopatia cronica non
HCV-correlata presentavano una prevalenza di diabete
mellito del 15.3% (8/52). La differenza fra i due gruppi è
risultata significativa (χ2 4.3; p = 0.03).
Se si escludono dal confronto i pazienti con cirrosi alcolica, nei quali, come precedentemente discusso, il diabete
mellito risulta più frequente, e si confrontano solo i gruppi di pazienti con malattia epatica da HCV e quelli con malattia epatica da HBV la differenza riguardo alla prevalenza di diabete si fa ancora più marcata (χ2 7.3; p = 0.007).
TABELLA II. Prevalenza di diabete nei soggetti con epatite cronica
correlata al virus dell’epatite C con diverso grado di compromissione
istologica (secondo Ishak).
Grado Ishak
Prevalenza (%)
Fra 4 e 9
Fra 10 e 15
Fra 16 e 18
22.2
28
31.5
Ruolo dell’età
Poiché è noto che la frequenza del diabete mellito si incrementa con l’età, nei soggetti con malattia epatica cronica da HCV abbiamo valutato il ruolo dell’età anagrafica nell’incidenza del diabete. I pazienti con diabete sono
risultati più anziani (età media 66 ± 8.8 anni) rispetto ai
non diabetici (età media 59.9 ± 13.5 anni) e tale differenza
è risultata statisticamente significativa (test t di Student 3.5;
p < 0.001).
Tale significatività è attribuibile tuttavia solo ai pazienti con epatite cronica e non a quelli con cirrosi: si evidenzia infatti che l’età più avanzata è associata ad una maggior frequenza di diabete solo nel gruppo dei soggetti
con epatite cronica, in cui i diabetici presentano un’età me-
Confronto fra pazienti con malattia cronica da virus
dell’epatite C e B in base allo stadio della malattia
Allo scopo di stratificare i pazienti secondo lo stadio della malattia abbiamo distinto il gruppo di soggetti con epatite cronica da quello con cirrosi epatica; dal confronto è
risultato che i soggetti con epatite cronica da HCV presentano una maggiore prevalenza del diabete rispetto a
33
Ann Ital Med Int Vol 18, N 1 Gennaio-Marzo 2003
dia di 59.9 ± 6.7 anni, contro 52.3 ± 11.5 anni dei non diabetici, con test t di Student 3.4 e p < 0.01. Nel gruppo dei
cirrotici HCV-correlati, invece, la differenza di età fra diabetici e non diabetici appare non significativa: diabetici
69.9 ± 8 anni, non diabetici 67.2 ± 9.9 anni; test t di
Student 1.5; p = 0.12.
no recenti segnalazioni che suggeriscono la possibile presenza e replicazione di HCV nel pancreas30-33; viene in effetti suggerito che HCV possa infettare ubiquitariamente
gli organi extraepatici34,35.
Una chiave interpretativa può essere trovata nelle recenti
segnalazioni che richiamano l’attenzione sulle alterazioni ultrastrutturali delle cellule epatiche in corso di infezione cronica da HCV, in particolare a carico dei mitocondri36-38. Esaminando infatti al microscopio elettronico i mitocondri di epatociti di pazienti con infezione cronica da
HCV sono stati riscontrati irregolarità del profilo mitocondriale, assottigliamento e frammentazione delle cristae,
inclusioni paracristalline intramitocondriali, granuli densi nella matrice mitocondriale39-42; tali reperti sono più frequenti nei pazienti con infezione da genotipo 1b43,44.
È ipotizzabile che un’alterazione mitocondriale, una
ridotta funzione della catena respiratoria, un danno funzionale dei mitocondri, dimostrato in corso di epatite C cronica36,45 possano ridurre l’attività della esochinasi e la
capacità della cellula di fosforilare il glucosio e quindi di
attivarne le vie metaboliche. La conseguenza ultima della ridotta attività esochinasica sarà l’iperglicemia.
Alla luce di tali dati appare verosimile che nella patogenesi della maggior frequenza di diabete riscontrata nei
soggetti con malattia cronica da HCV un ruolo importante
venga svolto dalle alterazioni del metabolismo epatico del
glucosio, e che in tali alterazioni un ruolo rilevante sia svolto dalla patologia mitocondriale, intesa sia come danno delle membrane mitocondriali, sia come mutazione o alterazione del DNA mitocondriale, con consequenziale alterazione della fosforilazione ossidativa e dell’attivazione delle esochinasi. Le alterazioni mitocondriali sono più
frequenti nell’infezione con genotipo 1b, e questo potrebbe spiegare l’elevata prevalenza di diabete mellito
nella nostra casistica. Poiché tuttavia il diabete ha una patogenesi multifattoriale, è verosimile che in tali soggetti
si verifichi l’intervento di altri meccanismi patogenetici;
fra questi, un danno della cellula beta del pancreas46, per
azione citotossica virale diretta o mediata da citochine, verosimilmente con un analogo meccanismo di danno mitocondriale; inoltre una sofferenza del fegato e del pancreas
può essere secondaria all’alterato metabolismo del ferro,
spesso associato alle infezioni croniche da HCV. Sembra
invece da escludere la possibilità di un danno pancreatico con meccanismo autoimmune, da anticorpi anti-insulina, anti-ICA e anti-GAD47.
Il genotipo di HCV appare importante nel determinare
la frequenza e l’entità del danno ultrastrutturale dell’epatocita; tale danno è stato riscontrato più frequentemente,
in uno studio su popolazione italiana, nel genotipo 1b45.
Peraltro, viene segnalata, in uno studio condotto in Nord
Ruolo della familiarità per diabete mellito di tipo 2
nei pazienti con infezione da virus dell’epatite C
La familiarità per diabete mellito di tipo 2 nei pazienti
con epatopatia HCV-correlata è più frequente nei soggetti
diabetici rispetto ai non diabetici (43.8 vs 34.4%); tale differenza non appare tuttavia statisticamente significativa (χ2
1.47; p = 0.2).
Discussione
I risultati del nostro studio hanno confermato un’elevata
prevalenza di diabete mellito nei pazienti con malattia cronica da HCV, sia in termini assoluti che in confronto a soggetti con epatopatia cronica di eziologia diversa da HCV.
La prevalenza di diabete nei soggetti con malattia cronica da HCV si correla con l’età.
Non abbiamo invece riscontrato correlazioni né con la
gravità della malattia né con la familiarità per diabete
mellito. Questo dato contrasta con quanto riscontrato da
altri autori29 che avevano evidenziato una maggior prevalenza di diabete mellito nei pazienti con epatite cronica da HCV con più severa compromissione dell’istologia
epatica e in quelli con familiarità diabetica.
Alla luce di tali considerazioni e dei dati della letteratura più recente, è comprensibile che numerosi autori abbiano proposto di inserire il diabete mellito, a causa della sua elevata prevalenza nella malattia cronica da HCV,
fra le patologie extraepatiche da HCV; vi sono tuttavia alcune osservazioni dalle quali non si può prescindere per
tentare un’interpretazione dei fenomeni descritti:
• sia il diabete mellito che la malattia cronica di fegato
HCV-correlata hanno un’elevata prevalenza nella nostra
popolazione e pertanto la loro associazione non comporta necessariamente un rapporto causa-effetto, ma potrebbe essere attribuita a pura casualità; un rapporto eziologico
fra i due quadri clinici potrebbe essere dimostrato solo da
studi prospettici che potrebbero evidenziare un eventuale rapporto temporale fra le due condizioni morbose;
• anche se la maggior parte dei lavori più recenti conferma l’elevato grado di associazione fra diabete mellito e malattia cronica da HCV, non mancano le segnalazioni che
negano tale associazione26-28;
• non vi è in atto chiara dimostrazione che le cellule beta
del pancreas siano permissive per HCV, anche se vi so-
34
Rosario Brischetto et al.
America, un’elevata prevalenza del genotipo 2a in una
coorte di diabetici19. La variabilità del genotipo virale
potrebbe spiegare i risultati contraddittori degli studi di prevalenza del diabete mellito nella malattia cronica da HCV.
Una migliore comprensione del rapporto fra diabete e
HCV potrebbe scaturire da ulteriori studi che correlino incidenza e prevalenza di diabete con il genotipo di HCV.
In conclusione, le alterazioni del metabolismo glucidico che si riscontrano con maggior frequenza nei soggetti con epatopatia cronica HCV-correlata e che ci hanno indotto a chiederci se il diabete mellito possa essere una delle manifestazioni extraepatiche dell’infezione cronica da
HCV, vanno interpretate alla luce di considerazioni di
ordine generale attinenti alla definizione del diabete mellito. Il diabete mellito, per come è comunemente definito e diagnosticato, è una sindrome che comprende un
gruppo di malattie metaboliche, con diverse cause e diversa
patogenesi, caratterizzate da iperglicemia, determinata
da un deficit della secrezione insulinica o dell’azione periferica dell’insulina o da incontrollata neoglucogenesi
epatica o da tutti questi fattori che sembrano essere dimostrati, con maggiore o minore evidenza, nel diabete di
tipo 2 riscontrato in pazienti con infezione da HCV. I dati della letteratura recente, che richiamano maggiormente l’attenzione sulle alterazioni ultrastrutturali epatiche
in corso di infezione da HCV e sul ruolo dei depositi di
ferro nella patogenesi del diabete in corso di infezione da
HCV, non consentono di affermare che il diabete mellito di tipo 2 possa essere considerato una manifestazione
extraepatica dell’infezione cronica da HCV. Tale conclusione potrebbe essere sottoposta a revisione critica
qualora ulteriori studi dovessero dimostrare che l’HCV
possa determinare alterazione ultrastrutturale o funzionale
delle cellule beta del pancreas.
gruppi risulta statisticamente significativa (p = 0.03). Nei
pazienti con epatopatia cronica correlata al virus dell’epatite B, diabete mellito è stato riscontrato solo nel 6.6% dei
casi, e la differenza con i pazienti con malattia HCV-correlata è molto significativa (p = 0.007). Nel gruppo dei pazienti con malattia epatica cronica da HCV la prevalenza di diabete mellito non è condizionata dal grado di severità della malattia. Il nostro studio ha confermato una
più elevata prevalenza di diabete mellito di tipo 2 nei
soggetti con epatopatia cronica HCV-correlata rispetto a
soggetti con epatopatia cronica di diversa eziologia. In conclusione, riteniamo che l’insorgenza di diabete mellito di
tipo 2 in corso di infezione da HCV, pur riconoscendo vari momenti patogenetici, possa essere facilitata da peculiari alterazioni epatocellulari, quali l’accumulo di ferro e
il danno mitocondriale.
Parole chiave: Diabete mellito; Epatopatia cronica; Virus
dell’epatite C.
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Numerose sono le segnalazioni, in letteratura, di un’elevata prevalenza di diabete mellito di tipo 2 nei pazienti con
epatopatia cronica correlata al virus dell’epatite C (HCV).
Su tale fenomeno non vi è però unanimità di vedute, poiché in alcuni studi esso non è stato confermato. Abbiamo
voluto verificare la prevalenza di diabete mellito in una popolazione di epatopatici cronici della Sicilia Orientale,
giunti consecutivamente alla nostra osservazione in un periodo di circa 20 mesi. Su 276 pazienti affetti da malattia
cronica del fegato, 224 presentavano una patologia HCVcorrelata, 30 una malattia cronica da virus dell’epatite B,
22 una cirrosi epatica alcolica. Diabete mellito di tipo 2
è stato riscontrato nel 32.5% dei pazienti con malattia
cronica da HCV e nel 15.3% dei pazienti con malattia cronica di fegato di diversa eziologia e la differenza fra i due
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Manoscritto ricevuto il 19.7.2002, accettato il 12.12.2002.
Per la corrispondenza:
Dr.ssa Cristina Corno, Unità Operativa Complessa di Medicina, Presidio Ospedaliero, Via Sclafani, 95024 Acireale (CT).
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