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OSATO CHIEDERE SU …
Incontri Pediatrici Serali
del San Camillo 2014
24 settembre 2014
USO E ABUSO DEI CORTISONICI INALATORI
Dott.ssa B. Paggi
U.O.C. Pediatria ed Ematologia Pediatrica
Il cortisolo endogeno attraversa la membrana cellulare e si lega con elevata affinità al recettore citoplasmatico dei glucocorticoidi (GCR) per formare un complesso che si sposta rapidamente all’interno del nucleo.
Il complesso cortisolo‐GCR esercita la propria azione attraverso tre meccanismi molecolari:
y effetto genomico diretto interagisce con specifiche sequenze di DNA e influenza l’espressione genica aumentando o riducendo la trascrizione di geni y effetto genomico indiretto blocca l’attività del fattore nucleare‐kB (NF‐kB) che normalmente regola la trascrizione di citochine, chemochine, molecole di adesione cellulare e loro recettori y effetto non genomico attiva un segnale di membrana e la successiva cascata di secondi messaggeri MECCANISMO DI AZIONE
Meccanismi molecolari
e antinfiammatori
Effetti cellulari
• aumentano la produzione di annessina 1 (o lipocortina 1), che inibisce la sintesi della fosfolipasi A2‐alfa citosolica e blocca il rilascio dell’acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana e la successiva trasformazione in eicosanoidi (prostaglandine, trombossani, prostacicline e leucotrieni)
•inducono la MAPK (Mitogen‐Activated Protein Kinases) fosfatasi 1,
che inibisce direttamente la trascrizione di proteine infiammatorie e
indirettamente l’attività della fosfolipasi A2‐alfa;
• antagonizzano l’attività trascrizionale del NF‐kB e conseguentemente riducono l’espressione della ciclossigenasi 2, enzima essenziale per la produzione di prostaglandine2
Effetti cellulari
proprietà antinfiammatorie e immunosoppressive dei CS legate a un effetto inibitorio sulle citochine e al conseguente blocco dell’interazione tra le diverse cellule del sistema immune y effetto diretto su molte cellule coinvolte nell’infiammazione
delle vie aeree ( neutrofili, macrofagi, linfociti T, eosinofili,
basofili e cellule epiteliali). y non inibiscono il rilascio dei mediatori dai mastociti nella reazione allergica, ma l’assunzione regolare riduce il numero dei mastociti nelle vie aeree.
y accelerano l’apoptosi degli eosinofili nell’asma. Oltre agli effetti antinfiammatori possono
ridurre la permeabilità microvascolare
e l’eccesso di produzione di muco
cortisone
Recettore glucocorticoide
NF‐kB
c‐Jun
Annessina 1
Meccanismi dell’azione
antinfiammatoria dei corticosteroidi
Citochine
Recettori di citochine
Proteine chemiotattiche
Molecole di adesione
MAPKs
Fosfatasi 1
Citochine
Recettori di citochine
Proteine chemiotattiche
Molecole di adesione
Fosfolipidi
PLA2
MAPKs
Acido arachidonico
COX‐2
5‐LOX
Prostaglandine Leucotrieni
Fattore di trascrizione
infiammatorio
Proteina inibitrice
Proteina fosfatasi
Proteina chinasi
Infiammazione
Enzimi
NF‐kB: fattore nucleare‐kB; MAPKs: mitogen‐activated protein kinases; 5‐LOX: 5‐
lipossigenasi;
COX‐2: ciclossigenasi 2; PLA2: fosfolipasi A2;
Freccia: attivazione; doppia linea: inibizione
EFFETTI AVVERSI
y effetti collaterali legati alla somministrazione sistemica sono stati ridotti, con introduzione dei CSI, ma non completamente eliminati. Tali effetti dipendono in larga parte dal sistema di erogazione, dalla dose y studi per la valutazione degli effetti sistemici dei CSI effettuati in bambini in età scolare e in adolescenti y pochi dati relativi ai bambini in età prescolare
I benefici e i potenziali rischi dei CS dovrebbero essere sempre valutati con attenzione al momento della prescrizione y
y
Le manifestazioni cliniche legate alla soppressione surrenalica rare e quasi sempre correlate alla somministrazione di dosi elevate per periodi prolungati. Dosi medio‐basse dei CSI per lunghi periodi possono indurre un lieve rallentamento della crescita staturale, anche senza un’evidente alterazione dell’asse IIS. Tuttavia l’altezza finale in età
adulta, è sostanzialmente paragonabile a quella di pazienti non trattati con CSI
y Gli effetti collaterali dei CSI sul metabolismo osseo sembrano essere dose‐correlati. Né la mineralometria né i biomarker specifici hanno evidenziato un’alterazione della densità ossea o un incremento del rischio di fratture y L’uso regolare dei CSI nel bambino
non risulta associato allo sviluppo di cataratta, a effetti sul sistema nervoso centrale e all’incidenza di carie.
y Gli effetti avversi locali dei CSI (es.raucedine, candidosi orale) sono poco frequenti nel bambino Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2003;112:469‐ Kelly HW et al.
Safety of inhaled corticosteroids in children. Pediatr Pulmonol 2002;33: 208‐20. Allen DB. Et al.
Gulliver T et al.. Inhaled corticosteroidsin children with asthma. Pharmacology, determinants of safety and efficacy and other clinical considerations. Paediatr Drugs 2007;9:185‐94.
Beclomethasone 200‐500
Budesonide
200‐600
200
Budesonide‐Neb Inhalation Suspension
100‐200 100‐
>500‐1000
>200‐400
600‐1000
>200‐400
250‐500
>1000
>1000
>500‐1000
>400
>400
>1000
Ciclesonide
80 – 160
80‐160
>160‐320
>160‐320 >320‐1280
>320
Flunisolide
500‐1000
500‐750
>1000‐2000
>750‐1250
>2000
>1250
Fluticasone
100‐250
100‐200
>250‐500
>200‐500
>500
>500
Mometasone furoate
200‐400
200
100‐
> 400‐800
>200‐400
>800‐1200
>400
Triamcinolone acetonide
400‐1000
800
400‐
>1000‐2000
>800‐1200
>2000
>1200
Corticosteroidi inalatori
y Tutti i CSI agiscono legandosi allo stesso recettore, per cui sono in grado di determinare gli stessi effetti clinici, anche se con dosi (µg) diverse.
Barnes PJ. N Engl J Med 1995;332:868‐875
La biodisponibilità sistemica di un CSI è la somma della: •quota direttamente assorbita dal sistema vascolare polmonare senza che sia stata inattivata
•frazione orale biodisponibile (quota deglutita ,metabolizzata al primo passaggio epatico e assorbita dall’intestino)
CORTICOSTEROIDE INALATORIO IDEALE
MASSIMA EFFICACIA:
y Elevato deposito polmonare y Lunga permanenza nel polmone
MASSIMA SICUREZZA:
y Biodisponibilità sistemica bassa
y Rapida clearance sistemica
Corticosteroidi inalatori
Beclometasone dipropionato
Budesonide
Mometasone
Flunisolide
Fluticasone Propionato
Ciclesonide/des‐Ciclesonide (metabolita attivo)
Triamcinolone
Parametri
BDP
BUD
MF
FL
FP
CIC/des-CIC
(metabolita
attivo)
Formula
Soluzione
(HFA)
Sospens
Sospen
sione
(HFA)
Soluzion
Sospensione
Soluzione
Forma Inalatoria
Composto
principale
inattivo
Attivo :
17-BMP
Compo
sto attivo
Compo
sto attivo
Compo
sto attivo
Composto
attivo
Composto
principale
inattivo
Misura delle
particelle inalate
(MMDA)
1.1 (HFA)
3.5 – 4
(CFC)
2.4 - 4
Non ci
sono dati
1.2
(HFA)
2.8-2.6 (HFA)
2.8-3.2 (CFC)
1.1 – 2.1
Deposito
Polmonare (%)
60 (HFA) 47 (CFC)
28
(HFA)
13.9
(HFA)
39
(HFA)
16 (HFA)
12-13 (CFC)
10 (DPI)
52 (HFA)
Affinità di
legame per il
Recettore
(Relativa al
Dexamet)
[RRA=100]
53 (BDP)
1345
(17-BMP)
935
2200
180
1800
12 / 1200
(inattivo/metabol
ita attivo)
Systemic Effect Comparisons of Six Inhaled CorticosteroidPreparations
Martin RJ et al Am J Respir Crit Care Med 2002
Lo studio definisce la dose
(µg) dei CSI che è in grado
di produrre lo stesso grado
di soppressione del cortisolo
sistemico.
A Dose–risposta al placebo,
BDP-CFC, BUD, e FLU-CFC.
B Dose–risposta al placebo,
FP-DPI, FP-CFC MDI, e
TAA-CFC.
La curva dose-risposta è
statisticamente significativa
per tutti i CSI, ma non per
il placebo.
Deposito polmonare
y Proprietà fisiche del CSI
y Apparecchio per l’erogazione
y Misura delle particelle (MMDA)
y Caratteristiche del paziente quali: età, gravità
dell’asma, capacità di collaborazione
Un CSI con prolungata permanenza nel
polmone è un vantaggio per l’efficacia e la
sicurezza:
y esercita l’ effetto antinfiammatorio per un
periodo di tempo più prolungato
y viene assorbito più lentamente nel sistema
circolatorio
I CSI lipofili passano facilmente
all’interno della cellula dove sono
presenti i recettori per i CS;
questo permette una maggiore
permanenza polmonare,
una
durata d’azione più lunga, ma un
maggior accumulo nei
tessuti
dell’organismo
LIPOFILIA y Alta lipofilia
Prolungamento della permanenza nei polmoni
Elevata ritenzione nei tessuti
Libera diffusione sulle membrane cellulari
Prolungata occupazione dei recettori
Grande volume di distribuzione
y Bassa lipofilia
Aumentata dissoluzione
Ridotta ritenzione tessutale
Aumentata eliminazione
Rapida azione
Gradi di Lipofilia dei CSI:
y
y
y
y
y
y
Ciclesonide
Fluticasone propionato
Beclometasone
Budesonide
Flunisolide
Triamcinolone
La Budesonide e la
des-Ciclesonide si
coniugano agli acidi grassi
intracellulari, questa
reazione permette
una riserva a lento rilascio
del farmaco nel tessuto
polmonare e ne migliora
l’efficacia.
CORTICOSTEROIDE INALATORIO IDEALE
MASSIMA EFFICACIA:
y Elevato deposito polmonare
y Lunga permanenza nel polmone
y MASSIMA SICUREZZA:
y Biodisponibilità sistemica bassa
y Rapida clearance sistemica
Parametri
Legame alle
proteine
plasmatiche (%)
MF
FL
FP
CIC/des-CIC
(metabolita
attivo)
BDP
BUD
87
88
98 - 99
80
90
99 / 99
174
318
- / 1190
69
- / 396
Volume di
distribuzione
(L)
400
(BMP)
183
332
Clearance
(L/h)
120
(BMP)
84
892
87 109
Tempo di
emivita (h)
0.5
(BDP)
2.7
(BMP)
2.8
4.5
1.6
7.8 (IV)
14 (INH)
0.7 / 3.5
11 - 14
<1
7
<1
<1
Biodisponibilità
orale (%)
26
y Il Fluticasone, la Ciclesonide e il Mometasone
vengono quasi completamente inattivati dal
primo passaggio epatico
y Il BDP viene inattivato dal fegato
per circa l’85%
y Solo il farmaco non legato è in grado di agire con il
recettore, il legame dei CSI all’albumina pertanto
può diminuire gli effetti dei farmaci al di fuori del
polmone.
y Il Fluticasone ha un legame con le proteine
inferiore al 90%
y La Ciclesonide, la des-Ciclesonide ed il
Mometasone hanno il più alto legame con le
proteine plasmatiche pari al 98-99%
Rohatagi S. J Clin Pharmacol 2003
Gulliver T. Pediatr Drugs 2007
Clearance dei CSI
y Rapidi sistemi di clearence dei CSI minimizzano gli
effetti sistemici avversi:
des-CIC 228 L/h
17-BMP 120 L/h
BUD
84 L/h
FP
69 L/h
-EFFICACIA-
RAPIDITA’
DELL’AZIONE
TERAPEUTICA
VIA
INALATORIA
RIDOTTI
EFFETTI
COLLATERALI
ALTE CONCENTRAZIONI FARMACOLOGICHE
A LIVELLO
DELLE VIE AEREE
//
BASSE CONCENTRAZIONI SISTEMICHE
La via inalatoria
Sono disponibili diversi dispositivi per far inalare i
farmaci al bambino asmatico
y nebulizzatore (il classico “aerosol”)
y spray dosato (eventualmente con distanziatore)
y inalatore di polvere secca
NEBULIZZATORI
VANTAGGI
9
Utilizzo in crisi asmatica
9
Associazione di più
farmaci
9
9
SVANTAGGI
9
Costo
9
Attacco a rete
elettrica
Utilizzo nei bambini più
piccoli
9
Manutenzione
complessa
Possibilità di
somministrare
contemporaneamente
ossigeno (in ospedale)
9
Tempo di erogazione
lungo
INALALATORE PREDOSATO
PRESURIZZATO
- METERED DOSE INHALER (MDI) -
VANTAGGI
• Facilità d’uso
• Comodità di trasporto
• Economicità
SVANTAGGI
• Coordinazione
erogazione-inalazione
• Eccessivo impatto
nell’orofaringe
• Nei bambini + grandi
• Non ecologico
Coordinazione erogazione‐inalazione
1.
AGITARE
ESPIRARE
AEROSOL IN
BOCCA
INSPIRARE
LENTAMENTE
TRATTENERE IL
RESPIRO per 10
SECONDI
IL DISTANZIATORE
•
•
•
•
Migliora l’incoordinazione erogazione – inalazione
Diminuisce la deposizione del farmaco nell’orofaringe
Aumenta la dose del farmaco che raggiunge i polmoni
Diminuisce il diametro aeromediano di massa (DAMM) 40 μm ……...… DAMM …....… 2 μm
30-50 m/sec ….… velocità …… 10 m/sec
INALATORE DI POLVERE SECCA
y dispositivi poco ingombranti, multi‐dose, senza propellenti. y discreta cooperazione che li rende adatti solo a bambini in età scolare.
y percentuale del farmaco depositata nelle vie aeree periferiche è circa 15‐20%
I corticosterodi per via inalatoria ( CSI) sono utilizzati nel trattamento di molte malattie respiratorie, l’efficacia non è per tutte ampiamente accertata
TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE DELL’ASMA
•I CSI sono i farmaci antinfiammatori di
prima scelta nel trattamento dell’asma
persistente.
• Nella maggior parte dei casi l’asma
può essere controllata con dosi mediobasse
di CSI.
• I diversi CSI in commercio hanno
un’efficacia identica, a dosi equipotenti.
• Lo schema SMART è una strategia promettente,
ma da validare ulteriormente
in età pediatrica.
• In pazienti con asma stabile l’uso combinato
di beclometasone e salbutamolo
in occasione delle riacutizzazioni
può essere considerato una strategia step‐down efficace e sicura.
•Ampia variabilità tra i diversi
CSI in termini di lipofilia, deposito
polmonare e caratteristiche farmacodinamiche
•La curva dose‐risposta dei CSI è
relativamente piatta •benefici significativi si osservano già con dosi mediobasse
• un aumento del dosaggio comporta in genere solo un minimo miglioramento aggiuntivo
Effetto terapeutico
Attività sistemica
0 50 100 200 400 800 Dose di corticosteroidi (mcg) (beclometasone o equivalente
Kelly HW . Ann Pharmacother 2009; 43:519‐27.
Zhang L et A systematic review. Pediatrics 2011;127;129‐38.
CORTICOSTEROIDI INALATORI: DOSI EQUIVALENTI (mcg)
corticosteroidi
Dose bassa
Dose media Dose elevata
Beclometasone
100‐200
> 200‐400
>400
Budesonide
100‐200
> 200‐400
>400
Ciclesanide
100‐200
>200‐400
>400
Flunisolide
500‐750
>750‐1250
>1250
Fluticasone
100‐200
> 200‐400
>400
Mometasone
100‐200
> 200‐400
>400
Le dosi equivalenti dovrebbero essere valutate in base alle caratteristiche fisiche del farmaco, del sistema di erogazione e del tipo di propellente utilizzato nei pMDI.
Asma acuto
y La somministrazione dei CSI ad alte dosi in alternativa o in associazione ai CSS non è raccomandata.
y I CSI dovrebbero essere sempre prescritti in fase di dimissione per asma acuto, in quanto riduce il rischio di recidiva.
Blais L et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;158:126‐32.
Classificazione sulla frequenza dei
sintomi
• SEVERITA’
9 Intermittente
9 Persistente
o Lieve
o Moderata
o Grave
Quando l’asma merita una terapia di fondo
Quando è Persistente
CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’
Caratteristiche cliniche in assenza di terapia
Sintomi
STEP 4
Grave Persistente
STEP 3
Moderato Persistente
STEP 2
Lieve Persistente
STEP 1
Intermittente
Sintomi notturni
Continui
Attività fisica limitata
Frequenti
Quotidiani
Attacchi che limitano
L’attività
¾1 volta
Alla settimana
> 2 volte al mese
> 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno
< 1 volta/settimana
Asintomatico e con normale PEF tra gli attacchi
≤ 2 volte al mese
FEV1 o PEF
≤ 60% predetto
Variabilità > 30%
60 ‐ 80% predetto Variabilità > 30%
≥ 80% predetto
Variabilità 20 ‐ 30%
≥ 80% predetto
Variabilita < 20%
La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un
paziente in un determinato livello di gravità
Quando l’asma merita una terapia di fondo
In a child with intermittent wheezing episodes… If a detailed history suggests the diagnosis of asthma, and wheezing episodes are LG GINA 2011
frequent (eg 3 in a season) regular controller treatment should be initiated (EVIDENCE D). Regular controller treatment may also be
indicated in a child with less frequent but more severe episodes of viral induced wheeze (EVIDENCE D)
Fabbisogno di O2
ospedalizzazione
?
LG BTS 2012
Il Follow Up: come scendere o salire
Dopo la valutazione iniziale, il trattamento farmacologico si fonda
su diversi “scalini” a seconda del livello di controllo dei sintomi
asmatici
Se il controllo dei sintomi non è raggiunto dopo 1-3 mesi di
terapia è necessario passare allo scalino successivo, dopo
ovviamente essersi accertati della corretta modalità di assunzione
della terapia in atto e della adesione del paziente
Se nell’arco di almeno 3 mesi si è raggiunto un controllo
soddisfacente della sintomatologia è possibile considerare di
passare allo scalino inferiore di trattamento
Dopo un’esacerbazione della sintomatologia clinica è preferibile un
intervallo più breve di tempo
Il monitoraggio dovrebbe esser proseguito/intensificato anche
dopo aver eseguito uno «stepping down» o dopo la sospensione
della terapia
WHEEZING PRESCOLARE
y La somministrazione intermittente di CSI ad alte dosi va considerata su base individuale, particolarmente ai
bambini con API positivo (indice predittivo per asma) y Il trattamento regolare con CSI non è efficace nel prevenire il wheezing virale episodico.
y Il trattamento regolare con CSI ha una buona efficacia nel prevenire il wheezing da fattori multipli
McKean MC et al.Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhodd
Cochrane Database of Systematic Reviews 2009.
Studio ENBe : Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale in età
prescolare
y Lo studio finanziato dall'Agenzia Italiana del Farmaco promosso dal Laboratorio per la Salute Materno Infantile dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri (ACP)
y beclometasone terzo farmaco più prescritto ai bambini italiani: si stima, infatti, che venga prescritto ogni anno ad almeno il 18% dei bambini in età prescolare. Una percentuale 3 volte più elevata di quella descritta in altri paesi europei.
y spesso prescritto per il raffreddore, la tosse o il mal di gola
Studio ENBe : Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale in età
prescolare Prima sperimentazione formale (randomizzata e in doppio cieco) condotta in Italia nella pediatria di famiglia
y Scopo : valutare l’efficacia del beclometasone nella profilassi del broncospasmo dovuto a infezioni virali delle vie aeree
y Iniziato a ottobre 2010 concluso ottobre 2012
y
Effectiveness of Nebulized Beclomethasone
in Preventing Viral Wheezing
METHODS:
The study was designed as a randomized, double‐blind,
placebo‐controlled trial. Outpatient children aged 1 to 5 years with
at least 1 episode of viral wheezing in the last 12 months, presenting
to any of 40 Italian pediatricians for an upper respiratory tract
infection, were randomly allocated to receive beclomethasone 400 mg
or placebo twice daily for 10 days. Medications were administered
through a nebulizer. A clinical evaluation was performed by the
pediatrician at the start and end of the treatment period. A subjective
evaluation of symptoms and efficacy of treatment was performed by the
parents. The primary endpoint was the incidence of viral wheezing
diagnosed by the pediatricians during the 10‐day treatment period.
Antonio Clavenna, MD et al. Pediatrics 2014;133:e505–e512
Effectiveness of Nebulized Beclomethasone
in Preventing Viral Wheezing
RESULTS:
A total of 525 children were enrolled in the study, 521 of
whom were visited at the end of the treatment period. Wheezing was diagnosed by the pediatricians in 47 children (9.0% [95% confidence interval: 6.7 to 11.3]), with no statistically significant differences between treatment groups (beclomethasone versus placebo relative risk: 0.61 [95% confidence interval: 0.35 to 1.08]).The treatment was considered helpful by 63% of parents (64% in the beclomethasone group vs 61% in the placebo group). In all, 46% of children still had infection symptoms at the end of the treatment period, with no differences between groups.
Day‐by‐day overall asthma‐like symptom score (mean and 95% CI).
Proportion of children with symptoms of URTI (viral respiratory tract infections )
during the 10‐day treatment period.
Effectiveness of Nebulized Beclomethasone
in Preventing Viral Wheezing
CONCLUSIONS: The findings from this study confirm that inhaled steroids are not effective in preventing recurrence of viral wheezing. Moreover, no benefits were found in reducing symptoms of respiratory tract infections.
Persistent nocturnal cough: randomised controlled trial of high dose inhaled corticosteroid
y Disegno: studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo
y Soggetti: bambini, età 1‐10 anni, con tosse persistente notturna
y Intervento: placebo o fluticasone propionato 1 mg due volte al giorno per 3 notti e 500 mcg due volte al giorno per 11 notti. Videoregistrazione durante la notte
y Principale esito misurato: riduzione del 75% della tosse rispetto alla condizione di base
y Conclusioni: miglioramento della tosse durante due settimane anche nel gruppo di controllo; i cortisonici inalatori, anche a dosi molto alte, offrono un beneficio modesto
M J Davies et al. Arch Dis Child 1999;81:38–44
A randomized, placebo controlled trial of inhaled salbutamol and beclomethasone for recurrent cough
y Scopi: valutare l’ipotesi che il salbutamolo inalatorio o il beclometasone siano in grado di ridurre la frequenza della tosse in bambini con tosse ricorrente
y Disegno: randomizzato in doppio cieco controllato con placebo
y Soggetti: 43 bambini, 6‐17 anni, con tosse ricorrente
y Intervento: placebo o salbutamolo (5‐7 giorni, fase I) e placebo o beclometasone (4‐5 sett., fase II) y Risultati: né il salbutamolo né il beclometasone avevano effetto sulla frequenza e sul punteggio della tosse, a prescindere dalla
presenza di iperreattività bronchiale (AHR)
y Conclusioni: la maggior parte dei bambini con tosse ricorrente senza altri segni di ostruzione delle vie aeree non ha asma e non trae benefici dall’uso di salbutamolo o beclometasone per via inalatoria
Chang AB et al. Arch Dis Child 1998;79:6‐11
Honey for acute cough in children
y Randomised controlled trials (RCTs) comparing honey given alone, or in combination with antibiotics, versus nothing, placebo or other over‐the‐counter (OTC) cough medications to participants aged from two to 18 years for acute cough in ambulatory settings
y Included two RCTs of high risk of bias involving 265 children
y Honey was better than ’no treatment’ in reducing frequency of cough. Moderate quality evidence suggests honey did not differ significantly from dextromethorphan. Low quality evidence suggests honey may be slightly better than diphenhydramine.
Oduwole O et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, 3.No.: CD007094
CROUP
y
Infiammazione acuta delle strutture sottoglottiche caratterizzata da: tosse abbaiante (Seal’s bark), stridore inspiratorio (cornage), sibili inspiratori ed eventuale distress respiratorio (tirage).
y Colpisce prevalentemente bambini di età compresa tra 6 mesi e 3 anni.
La gravità clinica viene stabilita in base allo score di Westley
CROUP: DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Laringite ipoglottica Laringospasmo
Eziologia
virus
respirazione orale
Età
6m‐3aa
1‐5aa (ricorrente)
Esordio
ingravescente
repentino nel sonno
Febbre
si
no o ±
Tosse
abbaiante
metallica
Evoluzione
qualche giorno
poche ore
POSSIBILITÀ TERAPEUTICHE
Steroidi per os
Inalatori: BUDESONIDE
(Pulmaxan ®): 2 mg nebulizzati oppure 1 mg nebulizzato ogni 30 minuti fino a 2 dosi (inizio azione dopo 30 minuti dalla somministrazione, max efficacia 1‐2 ore, durata d’azione 12‐24 ore) BECLOMETASONE
(Clenil ®): 1.6 mg nebulizzati oppure 0.8 mg nebulizzati ogni 30 minuti fino a 2 dosi. Orali/i.m./e.v.: DESAMETASONE o BETAMETASONE Dosaggio: 0,2‐0,6 mg/kg/dose per os, im, ev (max 20 mg).
Miglioramento dopo 2‐3 ore dalla somministrazione ed effetto per 24‐48 ore.
Adrenalina
(L‐epinefrina 1:1000, epinefrina racemica): 0,25 mg/kg in 3 ml di soluzione fisiologica per via aerosolica (dose max 2,5 mg per i bambini ≤4 anni, 5 mg per i bambini > 4 anni).
Agisce in pochi minuti, l’effetto comincia a diminuire dopo un’ora e termina dopo 2.
(max efficacia 15’ – 30’, ripetibile in massimo 2 dosi; possibile rebound Ossigeno
Schema di Trattamento
y Croup Lieve (Westley score ≤ 3)
Budesonide 2 mg per via aerosolica o Beclometasone 1,6mg per via aerosolica
OPPURE Desametasone o Betametasone (0,2‐0,6 mg/kg/dose, dose max 20 mg) per os
y Croup Moderato (Westley score 4‐7)
O2 se necessario.
Adrenalina 0,25 mg/kg (max 5 mg) IN ASSOCIAZIONE a una delle due seguenti scelte: Budesonide (2 mg) per aerosol OPPURE Desametasone o betametasone (0,2‐0.6 mg/kg/dose) per os, im , ev
y Croup Grave (Westley score ≥ 8)
O2 umidificato
Budesonide (2 mg) IN ASSOCIAZIONE A Adrenalina (0,25 mg/kg , max 5 mg) per via aerosolica IN ASSOCIAZIONE A
Desametasone o betametasone (0,2‐0,6 mg/kg/dose) im o ev .
Glucocorticoids for croup.Russel K et al.
MAIN RESULTS: Thirty‐one studies were deemed relevant for inclusion (N = 3736
REVIEWER'S CONCLUSIONS: Dexamethasone and budesonide are effective in relieving the symptoms of croup as early as six hours after treatment.
Cochrane Database Syst. Rev. 2004
Glucocorticoids for croup. Russel K et al.
MAIN RESULTS: Thirty‐eight studies were included (n = 4299) AUTHORS' CONCLUSIONS: Dexamethasone and budesonide are effective in relieving the symptoms of croup as early as six hours after treatment. Fewer return visits and/or (re)admissions are required and the length of time spent in hospital is decreased. Research is required to examine the most beneficial method for disseminating croup practice guidelines and to increase the uptake of evidence.
Cochrane Database Syst. Rev. 2011 •Gli steroidi inalatori sperimentati con dimostrata efficacia sono prima di tutto la budesonide e, più limitatamente, il beclometasone dipropionato, ma è
ragionevole
pensare che siano tutti efficaci. •La dose utilizzatanei primi lavori è quella di 2 mg per la budesonide (2 fiale da 2 ml, da 0,5
mg/ml, o anche 1 fiala da 1 mg ripetuta).
•Per il beclometasone dipropionato, dotato
di minore potenza, è praticamente sempre
sufficiente dare 2 flaconcini da 800 μg
(1600 μg in 2 flaconcini), ed eventualmente
ripetere .
Russell Ket al. Glucocorticoids for croup.
Cochrane Database Syst Rev 2011;(1)
y conferma della capacità dei CS, sia in forma sistemica
che per inalazione, di migliorare i sintomi e ridurre l’uso di adrenalina, i tempi di permanenza in PS, i ricoveri e le intubazioni
y la budesonide per nebulizzazione alla dose di 2 mg in unica somministrazione ha un’efficacia pari al desametasone;
y l’aggiunta della budesonide al desametasone non apporta ulteriori benefici.
y La budesonide è più costosa del desametasone, ma la somministrazione potrebbe essere preferibile in bambini con attacchi ricorrenti di croup allo scopo di ridurre i possibili effetti collaterali dei CSS.
BRONCHIOLITE La bronchiolite è una malattia self‐limited, pertanto il suo decorso è modificato in minima parte dalle terapie
( Kellner JD, Gadomski AM et al,Cochrane Review 2000)
Fernandes RM et al. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis
in infants and young children. Cochrane
Database Syst Rev 2010 metanalisi di 17 RCT
y I CSS non devono essere utilizzati nel trattamento di routine, ma vanno riservati solo a pazienti molto gravi o ventilati meccanicamente.
y La somministrazione dei CSS o CSI durante la fase acuta non previene la ricorrenza del wheezing post‐bronchiolite.
IPERTROFIA ADENOIDEA
Spray nasale con corticosteroide utile nel ridurre la dimensione delle adenoidi e la severità dei sintomi in bambini con ipertrofia adenoidea OBJECTIVE. We evaluated the efficacy of mometasone furoate aqueous nasal spray in decreasing adenoid size and reducing the severity of chronic nasal obstruction symptoms in children affected by adenoidal hypertrophy. METHODS. Sixty children were recruited in a 2‐stage, randomized, placebo‐
controlled trial. All patients complained of chronic nasal obstruction symptoms, and nasal endoscopy showed >75% choanal obstruction attributable to adenoid pads. In the first stage, 30 patients (group A) underwent mometasone treatment (50 μg per nostril per day) for 40 days, and 30 children (group B) received placebo. In the second stage, at the end of the first 40‐day treatment period, patients in group A who showed subjective and objective clinical improvement were divided into 2 subgroups; group A1 (11 children) received topical intranasal steroid treatment on alternate days for the first 2 weeks per month, whereas group A2 (10 children) continued daily mometasone treatment for the first 2 weeks per month. After 3 months, all children were reassessed. RESULTS. Fifty‐seven children completed the study according to the protocol. After the first treatment period, the severity of symptoms and adenoid size decreased for 21 patients (77.7%) in group A. No improvement was observed in the placebo group. After 3 months of additional therapy, group A2 patients demonstrated a more‐pronounced reduction in adenoid size compared with group A1 patients. No statistically significant change in symptoms was identified. Mometasone treatment was well tolerated by all patients. Berlucchi et al. Pediatrics 2007The Role of Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray in the Treatment of Adenoidal Hypertrophy in the Pediatric Age Group: Preliminary Results of a Prospective, Randomized Study La terapia inalatoria rappresenta una valida metodica terapeutica efficace, sicura e di facile uso, non invasiva tecniche inalatorie endonasali a disposizione:
•spray nasali predosati ( patologie rino‐sinusali) •terapia aerosolica pneumatica
• doccia nasale o device tradizionali (di prima scelta via aeree superiori) (doccia nasale micronizzata Rinowash) EFFETTO DEI FARMACI SUI SINTOMI DELLA RINITE
Absence of growth retardation in
children with perennial allergic
rhinitis after one year of
treatment with mometasone
furoate aqueous nasal spray.
z
Schenkel EJ ( Pediatrics 2000 Feb)
Long-term safety of fluticasone
furoate nasal spray in adults
and adolescents with perennial
allergic rhinitis
A. Roseblut‐ Allergy 2007
