La via di
somministrazione Orale
Francesco Lai
Tecnologia Farmaceutica Applicata
Dipartimento di Scienze della Vita e dell’Ambiente
Università degli Studi di Cagliari
Fasi
Principali vie di somministrazione
Via topica
Enterali
Sublinguale
Orale
rettale
Via Sistemica
Parenterali
Intravascolare (endovenosa, endoarteriosa)
Intramuscolare
Sottocutanea
BARRIERE BIOLOGICHE-vie di Somministrazione
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
BARRIERE BIOLOGICHE
Orale (o enterale o gastrointestinale)
Membrane mucose del tratto Gastroenterico
Sublinguale
Nasale
Rettale
Membrane mucose
Respiratoria
Membrane mucose del tratto respiratorio
Epidermide
Epitelio cheratinizzato
Sottocutanea
Intramuscolare
Endotelio dei capillari
Endovenosa
-
Via Orale
Perché un farmaco, somministrato per orale, raggiunga la circolazione
sistemica deve:
•
Essere liberato dalla forma farmaceutica
•
Sciogliersi nel tratto gastrointestinale
•
Essere stabile in soluzione nei fluidi gastrointestinali
•
Passare attraverso la barriera gastrointestinale nel circolo mesenterico senza venire
metabolizzato
•
Passare immodificato attraverso il fegato nel circolo sistemico
Curva di concentrazione plasmatica –via orale
Struttura del tratto gastrointestinale
Antro pilorico
Fondo
Intestino tenue
Secrezioni
Esofago
•
Muco
•
HCl
•
Gastrina (cellule G)
•
Pepsinogeno
•
Muco
Stomaco
Intestino tenue
•
Bicarbonato (ghiandole di Brunner)
•
Muco e enzimi (idrolas,i proteasi)
•
Secrezioni pancreatiche (bicarbonato, proteasi, lipasi, amilasi)
•
Bile (Sali biliari, fosfolipidi, colesterolo, bilirubina, composti organici)
•
Batteri (idrolisi esteri, polisaccaridi, farmaci coniugati)
Colon
Membrane biologiche
PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE
MEMBRANE BIOLOGICHE
PROCESSO PASSIVO
• Diffusione semplice o Diffusione passiva
• Diffusione attraverso canale acquoso (attraverso i pori)
• Diffusione o Trasporto facilitato (senza dispendio energetico- Utilizzo di un trasportatore o carrier)
PROCESSO ATTIVO
• Trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore ATPasi dipendente
FAGOCITOSI ed ENDOCITOSI
• Trasporto vescicolare
Diffusione semplice
Sostanze
liposolubili
penetrano
le
membrane cellulari liberamente mediante
processo di diffusione.
Esterno
Il numero di molecole che attraversano la
membrana è data:
1) dal coefficiente di permeabilità
2) dalla differenza di concentrazione ai
due lati della membrana (Δc)
3)
Interno
Cinetica del primo ordine
Dal
grado
sostanza e dal pH
di
ionizzazione
della
Legge di Fick
v= dQ = DAK (Ce - Ci)
dT
h
Esterno
D= Coefficiente di diffusione (cm2/s) del farmaco nella membrana
A= Area della membrana
K= Coefficiente di ripartizione (o/a) del farmaco (log k ideale -1..5)
Interno
h= Spessore della membrana
Ce – Ci= differenza di concentrazione ai due lati della membrana
P= DAK Costante di Permeabilità o Coefficiente globale
h
Legge di Fick
Legge di Fick
Log P (Log K) ottimali per diverse vie di
somministrazione
Legge di Fick
P= DAK Costante di Permeabilità o Coefficiente globale
h
Ce＞＞Ci
v
v= dQ = PCe
dT
Ce
Diffusione semplice
Fluidi gastrointestinali
citoplasma
K2
K1
CGI
Sangue
K3
CP
Cm
h
PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE
MEMBRANE BIOLOGICHE
Trasporto mediato da carrier
Endocitosi
Meccanismi di trasporto di farmaci
Struttura del tratto gastrointestinale
Antro pilorico
Fondo
Intestino tenue
Stomaco-struttura
Cellule colonnari
Fossette gastriche
Muco struttura
Funzione protettiva e lubrificante
Glicoproteina
Muco disposizione nel GIT
outer loose mucus layer
inner stratified
firmly attached mucus layer
Villi
Microvilli
Orletto a spazzola
Muco
Villi
mm2
10-40
05-1,5 mm
Microvilli
10-3 mm
6000-24000 mm2
Orletto a Spazzola
Dati
500 g di solidi ingeriti/die
2,5 litri di liquidi ingeriti/die
1500 ml di succhi gastrici/die
Intestino tenue (3000 microvilli per cellula)
Cellule M
particelle colloidali –virus-batteri
Via Orale
Vantaggi
Semplice
Economica
Ben accetta dal paziente
Possibilità di intervenire in caso di errore
Utile nelle terapie protratte
Svantaggi
Non adatta per farmaci distrutti dall’acidità gastrica o dagli enzimi digestivi
Possibile interazione con il cibo
Assorbimento variabile sia come entità che velocità
Effetto di primo passaggio epatico
Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano
Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto immediato
Effetto di primo passaggio epatico
Effetto di primo passaggio epatico
Correlazione tra pH e Solubilità
CS CSi 1 10 pH pK a
nello stomaco pH= 1
pH-pKa= 1-3= -2
(
)
æ
1 ö
CS =CSi (1+10 pH-pK a ) = CSi 1+10 -2 = CSi ç1+
÷ =CSi (1,01) @ CSi
è 100 ø
Acido salicilico pKa = 3
nell'intestino pH=5,5
pH-pKa= 5,5-3= 2,5
CS =CSi (1+10 pH-pK a ) = CSi (1+10 2,5 ) = CSi (1+316,22 ) = CSi ( 317,22 ) @ 317,22 CSi
nel plama pH= 7,4
pH-pKa= 7,4-3= 4,4
CS =CSi (1+10 pH-pK a ) = CSi (1+10 4,4 ) = CSi (1+25118,86 ) = CSi ( 26118,86) @ 27118,86 CSi
Equazione di Henderson-Hasselbalch
éA - ù
ë û
log
= pH- pK a
[ HA]
nello stomaco pH= 1
éëA - ùû
log
= 1-3= -2
[ HA ]
éA - ù
ë û
= anti log (-2)= 0,01
[ HA]
Acido salicilico pKa = 3
éA - ù
1
ë û
=
[ HA] 100
nell'intestino pH=5,5
éA - ù
ë û
log
= 5,5-3= 2,5
[ HA ]
éA - ù
ë û
= anti log (2,5) @ 316
[ HA]
éA - ù 316
ë û
@
[ HA] 1
nel plama pH= 7,4
éëA - ùû
log
= 7,4-3= 4,4
[ HA]
éA - ù
ë û
= anti log (4,4) @ 27000
[ HA]
éA - ù 27000
ë û
@
1
[ HA]
Percentuale non ionizzata-teorico
Acido acetil salicilico pKa = 3,5
A pH = 5
3,07%
A pH = 7
0,0316%
Percentuale non ionizzata-reale
Quindi……
la teoria della ripartizione in funzione del pH non può essere applicata quantitativamente in situazioni pratiche
Legge di Fick
v= dQ = DAK (Ce - Ci)
dT
h
Esterno
D= Coefficiente di diffusione (cm2/s) del farmaco nella membrana
A= Area della membrana
K= Coefficiente di ripartizione (o/a) del farmaco (log k ideale -1..5)
Interno
H= Spessore della membrana
Ce – Ci= differenza di concentrazione ai due lati della membrana
P= DAK Costante di Permeabilità o Coefficiente globale
h
Fattori che influenzano l’assorbimento orale
• Variabili Fisiologiche
• Variabili Chimico-Fisiche
• Variabili Formulative
Variabili Fisiologiche
o pH
•pH superficiale delle membrane
•variazioni durante le 24 h
•Sesso, età, razza
o Presenza Sali biliari
•pasti ricchi di grassi-griseofulvina
•Formazione complessi insolubili
oStrati stazionari
o Diarrea, vomito, stress
o Svuotamento Gastrico ( 5 min/3-6 ore)
•Volume del pasto
•Forma di dosaggio
•Presenza di acidi
•Pressione osmotica
•Farmaci
•Posizione del corpo
•Stati emozionali
•Sali biliari
•Stati di malattia
•Esercizio fisico
•Interventi chirurgici
o Transito attraverso l’intestino
•Mescolamento
•Aumento superficie di contatto farmaco/parete intestinale
•Cibo (aumentano mescolamento ma aumentano
viscosità)
o Flusso Sanguigno (28%)
•First-pass effect
•Entità del flusso (aspirina/paziente svenuto)
o Alimenti (in generale riduco l’assorbimento)
•< velocità svuotamento gastrico < assorbimento
•> viscosità < assorbimento
• > competizione con i carrier di membrana <
assorbimento (L-dopa)
o Metabolismo
First-pass effect
Microrganismi
o Stati di malattia (iper-ipotiroidismo, acloria gastrica ecc.)
Variabili Chimico-Fisiche
o
o
o
o
o
o
o
Stabilità chimica nel tratto GI
Coefficiente di ripartizione (ma glicoproteina P!)
Grado di ionizzazione del farmaco
Formazioni di Complessi (tetracicline –Ca2+ latticini)
Adsorbimento
Tensioattivi (effetto bagnante e micelle)
Interazioni Farmaco-Farmaco (influenza su pH, svuotamento dello stomaco, adsorbimento, formazione di
complessi solubili o insolubili)
Variabili formulative
biodisponibilità:
soluzioni>sospensioni acquose>forme solide (capsule, compresse)
Variazione pH/antiacidi
Accoppiamento ionico
Clorpromaziona
dQ = DAK (Ce - Ci)
dT
h
Velocità dello svuotamento gastrico
Dipende da:
• Volume del pasto
• Viscosità del pasto
• Tipo di cibo ingerito ( acidi e trigliceridi rallentano lo svuotamento gastrico
Cibo/variazione pH/variazione concentrazione
Dimensioni stomaco/ Variazione concentrazione
