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Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II più comunemente noti come
Sartani (losartan, valsartan, irbesartan, candesartan e telmisartan) rappresentano
una classe di farmaci ad azione antiipertensiva che agiscono sul sistema renina
angiotensina con meccanismo diverso rispetto agli ace inibitori. Gli ACE inibitori
pur rappresentando una classe di composti dotati di grande efficacia e
manegevolezza presentano alcuni inconvenienti, il primo dei quali riguarda la
scarsa specificità della loro azione. L’altro riguarda l’esistenza di possibili vie
alternative alla formazione di angiotensina II, diversi enzimi infatti possono
convertire l’angiotensina I o direttamente l’angiotensinogeno indipendentemente
dall’ACE.
Sulla base di queste considerazioni è nato l’interesse per gli antagonisti
recettoriali dell’angiotensina II che bloccano direttamente il recettore
all’Angiotensina II, indipendentemente dalla via metabolica di formazione del
peptide. La elevata specificità di questi composti dovrebbe superare i problemi
conseguenti all’accumulo di peptidi bioattivi che possono manifestarsi con gli
ACE inibitori.
1
Il Sistema Renina Angiotensina (SRA)
Renina
APPARATO IUXTAGLOMERULARE
Angiotensinogeno
Bradichinina
Angiotensina I
Chimasi
Angiotensina III
ACE
AMINOPEPTIDASI
TISSUTALI E
PLASMATICHE
Angiotensina II
AMINOPEPTIDASI
Prodotti di
degradazione
CARBOSSIPEPTIDASI
ENDOPEPTIDASI
Recettore AT1
Recettore AT2
Frammenti inattivi
Il Sistema Renina Angiotensina (SRA) rappresenta uno dei principali sistemi
regolatori dell’omeostasi cardiovascolare e ricopre un ruolo importante nella
regolazione della pressione arteriosa sia a lungo che a breve termine. I farmaci in
grado di interferire con tale sistema vengono attualmente considerati tra i più
importanti agenti terapeutici.
La renina è un enzima proteolitico sintetizzato a livello renale ( apparato
iuxtaglomerulare) il cui substrato naturale è rappresentato dall’angiotensinogeno
una glicoproteina sintetizzata a livello epatico. L’Angiotensina I è un decapeptide
prodotto dall’ azione proteolitica della renina sull’angiotensinogeno ma è
fisiologicamente inattiva.
L’angiotensina II è un octapeptide prodotto dalla azione proteolitica dell’enzima di
conversione dell’angiotensina I (ACE) sull’angiotensina I durante il suo passaggio
attraverso il letto capillare, in particolare a livello polmonare. L’Angiotensina II a
sua volta viene degradata sia a livello plasmatico che nell’endotelio capillare in
piccoli frammenti peptidici il primo dei quali è l’angiotensina III, ormone attivo in
grado di stimolare la secrezione di aldosterone.
L’Angiotensina II esplica i suoi effetti attraverso l’occupazione di recettori specifici
per questo peptide (AT1 E AT2).
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Angiotensina II:Effetti
ANGIOTENSINA II
AT1
Vasocostrizione
Ritenzione di
Na+ e acqua
Attivazione
simpatica
Proliferazione
cellulare
Ipertensione
L’Angiotensina II esplica i propri effetti biologici interagendo con recettori specifici
denominati AT1 e AT2 localizzati sulle membrane cellulari di diversi tessuti.
Quasi tutti gli effetti biologici conosciuti dell’Angiotensina II sono mediati dalla
stimolazione dei recettori AT1 per i quali mostra maggiore affinità. La funzione
dei recettori AT2 non è stata ancora completamente chiarita.
L’Angiotensina II esplica un potente effetto vasocostrittore sulla muscolatura
liscia vascolare, modula la liberazione dai terminali sinaptici di noradrenalina con
conseguente effetto vasocostrittivo per stimolazione dei recettori alfa 1 e alfa 2
adrenergici, stimola la crescita delle cellule della muscolatura liscia vascolare
effetto in grado di determinare importanti conseguenze sulle resistenze
sistemiche arteriolari e conseguentemente sulla pressione sanguigna.
L’angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone, ormone risparmiatore di
sodio ed esercita una potente azione di feedback inibendo direttamente il rilascio
di renina dalle cellule iuxtaglomerulari e indirettamente attraverso la ritenzione di
sodio associata ad aumentati livelli di aldosterone.
3
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA II
meccanismo d’azione
RENINA
Angiotensina
Angiotensina II
Angiotensinogeno
Angiotensinogeno
ACE
ACE
CHIMASI
CHIMASI
ANGIOTENSINA
ANGIOTENSINA IIII
Antagonisti
Antagonisti dei
dei
Recettori
Recettori
dell’angiotensina
dell’angiotensina IIII
AT1
Vasocostrizione
Vasocostrizione
RECETTORI
Proliferazione
Proliferazione
cellulare
cellulare
AT2
Vasodilatazione
Vasodilatazione
effetto
effetto
antiproliferativo
antiproliferativo
Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II agiscono sul sistema
renina angiotensina con meccanismo diverso rispetto agli ACE inibitori
esplicando le proprie azioni attraverso il blocco selettivo dei recettori AT1
verso i quali mostrano una più elevata affinità e sui quali esercitano un
“antagonismo insormontabile” ossia mantengono occupato il recettore
anche se i livelli di ligando endogeno aumentano e con dosi incomplete di
farmaco
Attraverso questo meccanismo sono in grado di inibire la maggior parte
degli effetti biologici dell’angiotensina II, tra cui: la contrazione delle cellule
muscolari liscie, le risposte pressorie sia rapide che a lenta insorgenza, la
secrezione di aldosterone, l’aumento del tono simpatico, variazioni della
funzione renale, iperplasia e ipertrofia cellulare.
4
•
•
•
Biodisponibilità per os bassa(< 50%, ibersartan 70%)
Elevato legame proteico(> 90%)
Escrezione renale e biliare
•
Losartan: metabolismo epatico(14%) mediato dai citocromi:
CYP2C9 E 3A4. EXP 3174( metabolita attivo)
Ibersartan: metabolismo epatico
Valsartan, eprosartan e candesartan: scarsamente metabolizzati e
eliminati per lo più immodificati per via urinaria e biliare
Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II si caratterizzano da un punto di
vista farmacocinetico per una bassa biodisponibilità per os, un elevato legame
proteico e una prevalente escrezione renale e biliare.
La farmacocinetica del losartan è caratterizzata dalla produzione di un metabolita
attivo l’EXP 3174, circa 40 volte più potente del composto progenitore. Il losartan
è substrato dei citocromi CYP2C9 e 3A4 ciò implica la possibilità di potenziali
interazioni con composti metabolizzati dalle stesse isoforme enzimatiche.
Losartan e Ibersartan hanno un metabolismo epatico, tutti gli altri sono
scarsamente metabolizzati ed escreti prevalentemente immodificati per via biliare
e urinaria.
5
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Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II sono stati approvati per il
trattamento dell’ipertensione arteriosa e la loro efficacia in questo senso è
paragonabile a quella di altri noti farmaci antipertensivi con un profilo di eventi
avversi simili a quelli del placebo.
In uno studio clinico randomizzato di ampie dimensioni e di lunga durata
(STUDIO LIFE 2002) condotto vs. atenololo su oltre 9100 pazienti ipertesi con
ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'
ECG, losartan ha dimostrato un
effetto protettivo a livello cardiovascolare, riducendo il rischio di mortalità e
morbilità cardiovascolari, rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus.
Raccomandazioni correnti suggeriscono l’uso di antagonisti dei recettori
dell’angiotensina nel trattamento dello scompenso cardiaco in pazienti che non
tollerano l’ACE-inibitore, in pazienti il cui uso è controindicato e quando la
risposta agli ACE-inibitori risulti insoddisfacente.
Alcuni studi hanno dimostrato che ibersartan diminuisce la progressione della
malattia renale in pazienti con insufficienza renale cronica e proteinuria franca.
6
controindicazioni
&
&
&
I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se
somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono
causare danni o addirittura morte del feto. Una volta accertato lo stato di
gravidanza, questi farmaci vanno sospesi il più presto possibile. Il loro uso è
anche controindicato durante l'
allattamento. Seppure non nota nell'
uomo una
escrezione nel latte materno ciò è stato riscontrato nell’animale. A causa dei
potenziali effetti indesiderati nel neonato durante l'
allattamento, va deciso se
sospendere l'
allattamento o la terapia, tenendo conto dell'
importanza del farmaco
per la madre.
Riguardo al rischio teratogeno l’FDA classifica i sartani in classe C se assunti
durante il 1°trimestre di gravidanza, In classe D se assunti durante il 2°
trimestre.
C [definizione FDA: studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto
(teratogenico, letale o altro) e non ci sono studi controllati in donne oppure non
sono disponibili studi né sull'
uomo né sull'
animale. Il farmaco dovrebbe essere
dato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto]
D [definizione FDA: c'
è un evidenza di rischio fetale nell'
uomo, ma i benefici
dell'
uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es.
se il farmaco è necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una
grave malattia per la quale farmaci più sicuri non possono essere usati o sono
inefficaci)]
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Sartani: Interazioni Farmacologiche
FARMACO
EFFETTO
CONSIGLI TERAPEUTICI
iperpotassiemia
Monitorare potassiemia
ACE-INIBITORI + LITIO
Inibizione escrezione renale
aumento litiemia
Monitorare litiemia
ALTRI ANTIIPERTENSIVI
Potenziamento effetti antiipertensivi
Potenziale ipotensione
Monitoraggio pressorio
FANS
Riduzione effetto antiipertensivo
Monitoraggio pressorio
LOSARTAN ( substrato CYP2C9-CYP3A4)
+
RIFAMPICINA (induttore CYP2C9-CYP3A4)
FLUCONAZOLO (induttore CYP2C9-CYP3A4)
Riduzione dei liveli di metabolita
attivo con fluconazolo
Riduzione di efficacia di losartan
Monitoraggio pressorio
Aggiustamento dosaggio
losartan
DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO
INTEGRATORI DI POTASSIO
SOSTITUTI DEL SALE DA CUCINA CONTENENTI POTASSIO
FARMACI IN GRADO DI AUMENTARE I LIVELLI DI POTASSIO
(es. eparina)
I sartani così come tanti altri composti possono essere responsabili di reazioni
avverse quando somministrati in contemporanea ad altri farmaci
Qui sono riportate le più frequenti interazioni rappresentate per lo più da
interazioni di tipo farmacocinetico.
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Eventi avversi
Cefalea
Infezioni delle alte vie respiratorie
Vertigini
Astenia/fatica
tosse
•
•
•
•
•
L’ incidenza di eventi avversi che hanno richiesto interruzione del
trattamento con gli antagonisti dell’angiotensina II è paragonabile al
placebo
Rispetto agli ACE inibitori i sartani provocano meno frequentemente
tosse e l’incidenza di angioedema è inferiore
Potenziale tossicita fetale
sospensione al primo trimestre di
gravidanza
Ipotensione, oliguria, azotemia progressiva o insufficienza renale
acuta
iperkaliemia
Ad eccezione delle vertigini che possiamo considerare l’unico effetto
potenzialmente attribuibile al farmaco tutti gli altri effetti descritti si presentano
con una incidenza simile al placebo.
Per quanto riguarda l’effetto tussigeno gli studi confermano che gli antagonisti
recettoriali dell’angiotensina II siano meno frequentemente soggetti rispetto agli
ACE inibitori a provocare tosse secca. L’incidenza di angioedema associato
all’uso di tali farmaci è molto più bassa rispetto a quella associata all’uso di
ACEinibitori.
Questi farmaci possono provocare iperkaliemia in pazienti nefropatici o in
pazienti che assumpno supplementi di potassio o farmaci risparmiatori di K.
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