kienle
Farmaci attivi sul sistema
cardiovascolare
Farmacologia Speciale
PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
- Ipertensione arteriosa
- Aritmia
- Cardiopatia ischemica
- Scompenso cardiocircolatorio
Titolo
1
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IPERTENSIONE
- MALATTIA SOCIALE
-20%
POPOLAZIONE
FATTORE DI RISCHIO (CORONAROPATIE,
ATEROSCLEROSI, EMORRAGIE CEREBRALI,
INSUFFICIENZA CARDIACA)
-
DIAGNOSI DI IPERTENSIONE
-
Titolo
VALORI PRESSORI (MASSIMA e MINIMA)
-
STABILITA’
-
CORRELAZIONE CON ETA’ (ANZIANI)
-
EZIOPATOGENESI (PRIMARIA e SECONDARIA)
2
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TERAPIA NON FARMACOLOGICA
-
CORREZIONE SITUAZIONI STRESS
FATTORI ALIMENTARI-DIETETICI
(DIMINUZIONE APPORTO DI SODIO,
DIMINUZIONE PESO CORPOREO)
-
OBIETTIVI DELLA TERAPIA
-
RIDURRE VALORI PRESSORI
-
AUMENTARE SOPRAVVIVENZA
-
MINIMA INCIDENZA EFFETTI COLLATERALI
RIDURRE EVENTUALI DANNI GIA’ PRESENTI
(IPERTROFIA CARDIACA, IPERTROFIA
MUSCOLATURA VASALE)
-
Titolo
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CORRETTA TERAPIA
-ASSOCIAZIONE
FARMACI ATTIVI SU PIU’
MECCANISMI DI CONTROLLO
DOSAGGI MINIMI PER MINIMIZZARE
EFFETTI COLLATERALI
-
NON SOSPENDERE BRUSCAMENTE LA
TERAPIA
-
EFFETTI INDESIDERATI
-AZIONE
-
SEDATIVA
IPOTENSIONE ORTOSTATICA
-RIALZI
PRESSORI DA BRUSCA
SOSPENSIONE
Titolo
4
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CLASSI DI FARMACI ANTIIPERTENSIVI
-
DIURETICI
-
SIMPATICOLITICI (α- e β-bloccanti)
-
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
-
ACE-INIBITORI
ANTAGONISTI DEI RECETTORI
DELL’ANGIOTENSINA
-
-
Titolo
INIBITORI DELLA RENINA
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Titolo
6
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DIURETICI
DIURETICI
Vengono divisi schematicamente in 4 gruppi in
rapporto al livello e al meccanismo d'azione:
- diuretici del tubulo prossimale
- diuretici del tratto ascendente dell'ansa di Henle
- diuretici del tubulo distale e del tubulo collettore
- diuretici del glomerulo e del circolo generale
Titolo
7
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Diuretici del tubulo prossimale
Comprendono sia molecole dotate di azione osmotica
(mannitolo, glicerolo, ecc.) sia farmaci ad azione non osmotica
(acetazolamide, butizide).
Diuretici del tubulo distale e del tubulo collettore
Questa classe comprende i cosiddetti "risparmiatori di
potassio" (antikaliuretici). Si oppongono all'azione
dell'aldosterone. Farmaci principali: spironolattone
(indicato
nell'iper-aldosteronismo
primario),
cancreonato di potassio, amiloride, triamterene.
Diuretici del glomerulo e del circolo generale
Sono rappresentati da sostanze puriniche come
caffeina, teofillina e teobromina.
Diuretici del tratto ascendente dell'ansa di
Henle
Si suddividono in agenti sul tratto corticale (tiazidici) e
agenti sul tratto midollare.
- Tiazidici: idroclorotiazide (è il più usato in assoluto),
clortalidone, indapamide (azione diuretica e
vasodilatatrice). Riducono il riassorbimento di Na+ e Cl- e
aumentano l'eliminazione di K+.
- Agenti sul tratto midollare: furosemide (indicata per
l'edema polmonare, cardiogeno, renale ed epatico),
bumetanide, torasemide (indicata per edema polmonare,
scompenso cardiaco, ascite in corso di cirrosi epatica e
ipertensione arteriosa grave), etozolina (poco potente
ma molto ben tollerata), acido etacrinico (efficace negli
edemi resistenti agli altri diuretici) e mercuriali.
Titolo
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β-BLOCCANTI
Titolo
9
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β-bloccanti cardioselettivi (β1)
idrosolubili
Atenololo (Seles Beta, Tenormin, Tenomax, Atermin, Atenol,
Atenololo)
Acebutolo (Prent, Sectral)
Celiprololo (Cordiax)
liposolubili
Betaxolo (Betoptic, Kerlon)
Bisoprololo (Cardicor, Concor, Congescor, Pluscor, Sequacor)
Nebivololo (Lobivon, Nebilox)
Titolo
10
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β-bloccanti non selettivi (β1-β2)
Propranololo (Inderal)
Pindololo (Visken)
Nadololo (Corgard)
β-bloccanti non selettivi (α1-β1-β2)
Carvedilolo (Carvedilolo, Carvipress, Dilatrend)
Labetalolo (Ipolab, Trandate)
ACE-inibitori,
inibitori della renina
e
antagonisti dell’AT
Titolo
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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Angiotensinogeno
Renina
Angiotensina I ↑
ACE
Angiotensina II
↑
AT1
Titolo
AT2
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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Angiotensinogeno
Renina
Angiotensina I ↑
ACE
Angiotensina II
↑
Aldosterone ↑
Resistenze
periferiche ↑
Riass.
di Na ↑
Post-carico ↑
Riassorb.
di acqua ↑
Volume ↑
Pressione arteriosa
Lavoro cardiaco ↑
Titolo
Precarico ↑
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FARMACI
INIBITORI
DELL’ENZIMA
CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA I
DI
ACE INIBITORI
Il principio attivo è stato inizialmente identificato
nel veleno di vipera come un fattore potenziante
l’effetto della bradichinina. Studi successivi hanno
permesso di isolare e caratterizzare questo
fattore, fino allo sviluppo e alla messa in
commercio (1980 circa) del primo farmaco ACE
inibitore: CAPTOPRIL.
Da allora sono stati sviluppati numerosissimi ACE
inbitori, anche se sono solo una decina le molecole
attualmente in commercio.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Profarmaco
Angiotensinogeno
ACE-I
Renina
Idrolisi
Angiotensina I ↑
ACE
X
Angiotensina II
↑
X
X
Aldosterone ↑
Resistenze
periferiche ↑
X
Riass.
di Na ↑
X
Riassorb.
di acqua ↑
X
Post-carico ↑
Volume ↑
X
Titolo
X
Pressione arteriosa
Lavoro cardiaco ↑
X
X
Precarico ↑
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MOLTI ACE INIBITORI SONO PROFARMACI, con
una attività da 100 a 1000 volte minore rispetto
al metabolita attivo
Dal punto di vista dell’efficacia, le diverse
molecole sono sovrapponibili.
Differiscono fra loro in base a:
• potenza
• farmaco attivo o profarmaco
• caratteristiche farmacocinetiche
Titolo
CAPTOPRIL (Acepress, Capoten)
ENALAPRIL (Converten, Enapren, Naprilene)
FOSINOPRIL (Eliten, Fosipres, Tensogard)
CILAZAPRIL (Inibace, Initiss)
IMIDAPRIL cloridrato (Tanatril)
MOEXIPRIL cloridrato (Femipres)
PERINDOPRIL (Coversyl, Procaptan)
QUINAPRIL (Accuprin, Acequin, Quinazil)
RAMIPRIL (Quark, Triatec, Unipril)
TRANDOLAPRIL (Gopten)
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EFFETTI COLLATERALI ACE-I
TOSSE
9
9
9
9
9
5-20%
secca,persistente
non dose-correlata
compare 1 sett-6 mesi ; scompare alla sospensione
da accumulo di BK,PG e/o sostanza P
IPOTENSIONE
9
9
9
10%
più frequente dopo prima dose
Più frequente pazienti con insuff cardiaca,anziani,
deplezione idrosalina,concomitanti terapie antipertensive
EFFETTI COLLATERALI ACE-I
DISGEUSIA/AGEUSIA
9
9
9
9
8-13%
Più frequente con captopril
Dose-correlata
Reversibile
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
9
9
Titolo
Da inibizione della sintesi di Ang II nel rene
Dose-correlata
Stenosi bilaterale delle a.renali
Insufficienza cardiaca
Deplezione idrosalina
Terapia con FANS
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EFFETTI COLLATERALI ACE-I
• ANGIOEDEMA: si può sviluppare durante la prima
settimana di trattamento, a volte anche nelle prime
ore dopo la sommini-strazione. E’ un angioedema
della gola, della lingua, della bocca e della laringe.
• TERATOGENICITA’: pur non essendo teratogeni in
senso stretto,
gli ACE inibitori possono dare
gravissimi effetti a carico del feto (alterazioni del
cranio, oligoidramnios, alterazioni del controllo della
pressione fetale e neonatale e della funzione renale).
INDICAZIONI
• IPERTENSIONE: si osserva una riduzione dell’ipertrofia
ventricolare e del rimodellamento cardiaco che si verificano
nei pazienti ipertesi da lungo tempo.
•SCOMPENSO
CARDIACO
CONGESTIZIO:
il
•
miglioramento
sintomatologico è dovuto al miglioramento del
quadro emodinamico, con miglioramento della perfusione
renale, riduzione degli edemi, viene migliorata la gittata
cardiaca per riduzione delle resistenze periferiche e quindi si
riduce anche la frequenza cardiaca.
• INFARTO
MIOCARDICO E PREVENZIONE DEL
REINFARTO: l’uso degli ACE inibitori nelle prime fasi del
postinfarto riduce l’area di necrosi della zona infartuata.
Inoltre numerosi trials clinici dimostrano che si osserva una
significativa riduzione del reinfarto, anche per riduzione del
lavoro cardiaco.
• INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: rallentano la
progressione verso l’emodialisi.
Titolo
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ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGII:
I SARTANI o ARB
Il capostipite è il LOSARTAN, commercializzato
negli Stati Uniti dal 1995.
Attualmente sono 5 le molecole in commercio:
CANDESARTAN CILEXETIL (Blopress, Ratacand)
IRBESARTAN (Aprovel, Karvea)
LOSARTAN (Lortaan, Losaprex, Neo-lotan)
TELMISARTAN (Micardis, Pritor)
VALSARTAN (Tareg, Valpression)
Titolo
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Sono antagonisti competitivi ed in teoria
reversibili del recettore AT1.
Il legame al sito recettoriale, tuttavia, è
estremamente forte, probabilmente per una lenta
cinetica di dissociazione e in realtà non viene mai
superato da un aumento pur elevato delle
concentrazioni dell’agonista endogeno.
FARMACOCINETICA
• in genere è sufficiente un’unica somministrazione
giornaliera
• vengono eliminati sia per via renale che biliare
• il candesartan è un profarmaco, che deve essere
idrolizzato nella sua forma attiva
• il losartan è attivo, ma viene metabolizzato nel suo
acido carbossilico, che ha un’emivita più lunga
• gli effetti collaterali non sembrano essere
particolarmente gravi, non è presente tosse, mentre
sono stati osservati rari casi di angioedema. Sono
teratogeni
Titolo
19
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APPLICAZIONI TERAPEUTICHE
Attualmente è stato approvato l’uso solo per il
trattamento dell’ipertensione.
Sono in corso studi clinici per altre applicazioni
terapeutiche, come lo scompenso cardiaco e il
trattamento del post-infarto
CONTROINDICAZIONI
Stenosi bilaterale dell’arteria renale
Gravidanza
Titolo
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INIBITORI DELLA RENINA
Renina è rate-limiting step nella formazione di Ang II
Renina ha specificità per substrato¨riduzione eff
collaterali
Si legano in modo specifico alla renina
neutralizzando la conversione di AGT in Ang I e
riducendo la formazione di Ang II
Disponibile dal 1995 l’ ALISKIREN altamente
selettivo,non peptidico,basso p.m.,attivo per os. ben
tollerato
INIBITORI DELLA RENINA
Titolo
21
