COOH - Dipartimento di Farmacia

Sistema Renina-Angiotensina
Successione complessa di eventi in grado di controllare il volume del sangue, il bilancio
elettrolitico e la pressione arteriosa. Due enzimi principali - renina e l’enzima di conversione
dell’angiotensina (ACE) – catalizzano la formazione dell’angiotensina II dal suo precursore
endogeno, l’angiotensinogeno.
Angiotensina II è un potente vasocostrittore, che agisce sulla resistenza periferica dei vasi,
sulla funzione renale e sulla struttura cardiovascolare.
I sistemi renina-angiotensina e
callicreina-chinina
Angiotensinogeno
Chininogeno
Renina
Callicreina
Angiotensina I
( 10 aa)
Bradichinina
( 9 aa, vasodilat)
Enzima di conversione
Angiotensina II
( 8 aa)
Eptapeptide
inattivo
ACE catalizza due reazioni che giocano un importante ruolo nella regolazione
della pressione arteriosa: (1) conversione di angiotensina I (decapeptide inattivo)
in angiotensina II (potente ottapeptide vasocostrittore); (2) inattivazione del
nonapeptide bradichinina (potente vasodilatatore).
Ormoni - corticosteroidi, ormoni tiroidei e la stessa angiotensina II - stimolano la sintesi
di angiotensinogeno. La parte più importante di questa globulina è quella N-terminale
(Leu10-Val11 è il legame scisso dalla renina).
452 aa, 58000-61000 D;
abbondante nel plasma,
continuamente sintetizzato
e secreto dal fegato
Angiotensinogeno
(a2-globulina)
 Inibitori della renina
 Blocco liberazione
della renina
Renina (aspartil-proteasi)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensina I
ACE (Zn-proteasi)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Inibitori ACE
Angiotensina II
Antagonisti
AT1
Interferenza con la renina
 Inibitori della liberazione di renina: -Bloccanti
 Inibitori della renina:
Peptidi che incorporano nel sito di idrolisi unità non idrolizzabili
R
H2N
F
COOH
H2N
OH
Statina
F
COOH
NH2
H2N
OH
O
Difluorostatone
Diamminoalcoli
La renina è molto più specifica dell’ACE; scinde il legame Leu10-Val11 dell’angiotensinogeno.
Alcuni peptidomimetici sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica per varie motivazioni.
ALISKIREN (Tekturna, Rasilez)
 Co-sviluppato da Novartis-Speedel; approvato da FDA
(2007) per il trattamento dell’ipertensione primaria
 Disponibile anche in associazione con idroclortiazide
 Effetti avversi: angioedema, iperkaliemia
(particolarmente in associazione con inibitori ACE in
pazienti diabetici), ipotensione; diarrea e altri sintomi
GI; rash, gotta, calcoli renali. Raramente: allergie,
difficoltà respiratorie.
 Controindicazioni: gravidanza, conc. nel latte (studi
animali).
 Interazioni: furosemide (riduzione conc. plasmatica);
atorvastatina (aumento conc. plasmatica); ciclosporina.
Cautela nella somministrazione con inibitori moderati di
P-gp (chetoconazolo, itraconazolo, eritromicina,
amiodarone)
REMIKIREN
(Hoffmann-La Roche, 1996))
6
ACE (Angiotensin Converting Enzyme)
• Zn-proteasi. Dipeptidil-carbossipeptidasi non specifica.
• Il primo inibitore sviluppato fu il teprotide, un nonapeptide avente la
stessa sequenza di alcuni peptidi isolati dal veleno di Bothropos
jacaraca, una vipera brasiliana.
pGlu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OH
• Similarità con la carbossipeptidasi A bovina (R&D Squibb). La sola
caratteristica necessaria per l’azione dell’ACE è che il penultimo
amminoacido non deve essere Pro.
• Catalizza l’inattivazione per idrolisi della bradichinina (9aa), potente
vasodilatatore, a peptidi inattivi. La bradichinina agisce localmente
producendo, oltre che vasodilatazione, incremento della permeabilità
vascolare e stimolo della sintesi di prostaglandine.
Meccanismo di idrolisi catalizzata da Zn-proteasi
P1
N
H
H
N
O
2+
Zn
O
H
O
P1
H
N
O
N
H -O O P '
1
H
2+
Zn
O H
O
Glu
P1'
H
O
O
Glu
P1
N
H
O
OH
H2N
O
P1'
2+
Zn
O
O
Glu
Modelli di interazione enzima substrato
Carbossipeptidasi A
La carbossipeptidasi A pancreatica è
un’esopeptidasi contenente zinco
ACE
ACE-inibitori contenenti gruppi –SH
(captopril)
OH
N
O
COOH
O
Succinil-L-Pro
Acido D-2benzilsuccinico
Effetti collaterali: eritemi della pelle, disturbi del gusto
OH
CH3
CH3
HS
N
O
O
COOH
D-2-Metilsuccinil-L-Pro
N
O
HS
COOH
N
O
COOH
3-Mercaptopropionil-L-Pro
Captopril
(IC50 = 200 nM)
(IC50 = 1.7 nM)
carboxypeptidase A
carboxypeptidase A
Zn++
O
Zn++
O-
H2C
HN
H2C
O
O
N
R
O
H
O
O
inhibitor
substrate
non-scissile bond
scissile bond
angiotensin-converting enzyme (ACE)
angiotensin-converting enzyme (ACE)
Zn++
Zn++
H
O
O-
R2
N
N
N
O
N
O
R3
H
R2
O
O
O
O
O
inhibitors
substrate
scissile bond
S-
R2
R1
O
Inibitori di metallo proteasi:
gruppi leganti lo zinco
O
SH
O
P
O
OH
OH
O
N
H
OH
N
O
H
Inibitori ACE
EtOOC
HS
N
O
N
N
H
COOH
Captopril (Acepress, Capoten)
O
COOH
Enalapril (Enapren, Naprilene)
NH2
EtOOC
HOOC
N
H
N
N
H
COOH
O
Lisinopril (Alapril, Zestril)
N
O
COOH
Ramipril (Quark, Triatec, Unipril)
EtOOC
N
P
O
O
O O
COOH
N
N
H
N
O
COOH
O
Fosinopril (Eliten, Fosipress)
Cilazapril (Inibace, Initiss)
ACE-inibitori contenenti gruppi –COOH
(enalapril)
(Ki = 0.2 nM)
Nonostante l’eccellente attività e.v. l’enalaprilato presenta scarsa biodisponibilità orale.
L’esterificazione ad enalapril migliora la biodisponibilità per os.
epatiche
ACE-inibitori contenenti gruppi –PO2(fosinopril)
Bioattivato dalla
parete intestinale e
dal fegato
Fosinoprilato
Fosinopril
Captopril < Fosinoprilato < Enalaprilato
Tasca idrofobica
Relazioni struttura-attività ACE-inibitori
Gruppi leganti lo Zn2+
(CH2)n
Gruppi
leganti
Zn2+
O
COOH
N-anello
HS
X
A
N
H
B
OH
P
O
C
• L’anello azotato deve contenere un COOH per mimare il C-terminale del
substrato dell’ACE
• Anelli eterociclici idrofobici sull’anello azotato incrementano la potenza e
modulano la farmacocinetica
• Gruppi –SH mostrano la migliore affinità per Zn (il gruppo fenil-alchilico nei
carbossilati e nei fosfinati compensa la minore affinità dei gruppi Zn-leganti)
• Composti contenenti gruppi -SH producono incidenza di esantemi della pelle e
disturbi del gusto
• Composti contenenti gruppi -SH possono formare disolfuri che abbreviano la
durata d’azione
Gruppi leganti lo Zn2+
(CH2)n
Gruppi
leganti
Zn2+
O
COOH
N-anello
HS
X
A
N
H
B
OH
P
O
C
• Sia i carbossilati che i fosfinati, legandosi allo Zn, mimano lo stato di
transizione dell’idrolisi dei peptidi
• L’esterificazione dei carbossilati o dei fosfinati produce profarmaci
biodisponibili per os
• X di norma è un Me (mima la catena laterale Ala). Nella serie dei carbossilati,
quando X = n-butilammina (catena laterale della Lys) si ottiene un composto
attivo per os (pur non essendo un profarmaco)
• Attività ottimale quando la stereochimica degli inibitori è compatibile con quella
degli L-aa
ACE inibitori
Usi terapeutici
Effetti collaterali
 Ipertensione
Ipotensione, iperkaliemia, tosse
(conseguenza dell’aumentata conc. di
bradichinina e PG), esantemi
maculopapulari (tipici con i derivati –
SH), disturbi del gusto, mal di testa,
vertigini, affaticamento, nausea,
vomito, diarrea, insufficienza renale
acuta, neutropenia, proteinuria,
angioedema
 Insufficienza cardiaca congestizia
(CHF)
 Disfunzione o ipertrofia ventricolare
 Infarto miocardico acuto
 Nefropatie da diabete
Associazioni
 ACE-inibitori/diuretici: idroclortiazide associata a benazepril,
captopril, enalapril, lisinopril
 ACE-inibitori/calcio-bloccanti: benazepril/amlodipina;
enalapril/felodipina; enalapril/diltiazem
Analoghi di angiotensina II
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina II (8 a.a.)
Tyr, Pro e Phe sono importanti per l’attività pressoria
 Angiotensinamide: agonista
Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
 Saralasina: antagonista ipotensivo e diagnostico
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile
RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA II
Sottotipi Localizzazione
AT1
AT2
Funzione
Cervello, tessuti neuronale,
epatico, miocardio
Mediano gli effetti
cardiovascolari, renali e sul
SNC dell’angiotensina II
(non ben caratterizzata)
Proposti quali mediatori di
processi di crescita,
differenziazione e sviluppo
Antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (AT1)
Peptidomimetici. Farmaci anti-ipertensivi (lunga durata d’azione).
Rispetto agli inibitori ACE, non provocano tosse, ma sono privi di effetti cardio- e
nefroprotettivi.
Cl
OH
N
HN
N
N
HN
N
N
N
O
N
N
N
N
Losartan (Lortaan,Cozaar)
Irbesartan (Aprovel, Karvea)
N
HN
N
N
N
O
N
N
N
RO C
N
O
O
Candesartan R=H
Candesartan Cilexetil
R= cicloesil carbossietil (profarmaco)
N
HO
Telmisartan (Micardis)
Due brevetti (1982) descrissero
l’effetto anti-ipertensivo di una
serie di analoghi dell’acido 5imidazolilacetico
Sviluppo del Losartan
Cl
N
S-8308
O
O
N
(IC50 = 15 M)
NO2
N
O
N
O
H
N
H3N
O
H
N
N
H
O
O
O
N
H
H
N
O
N
O
O
HN
NH
H
N
N
Cl
O
OH
O
HN N
N
N
OH
H2N
NH2
Angiotensina II
Losartan
(IC50 = 0.019 M)
Metabolismo del losartan
N
N
N
Cl
OH
Cl
N
CYP2C9
OH
O
HN N
N
N
Losartan
CYP3A4
HN N
N
N
EXP-3174
Antagonista non-competitivo di AT1;
10-40 volte più potente del losartan
La totalità degli effetti cardiovascolari è dovuta agli effetti combinati del farmaco
parente e del metabolita attivo, per cui losartan non deve essere considerato
profarmaco.
Struttura generale analoghi
N
N
R
Tetrazolo più lipofilo di COOH; maggiore
distribuzione di carica rispetto al carbossile.
Gruppo acido
-COOH
HN N
N
N
HOOC
pKa ≈ 6
(90% ionizzato a pH fisiol.)
pKa = 3-4
Analoghi del losartan
Azilsartan
Candesartan e telmisartan sono due derivati benzimidazolici con migliori proprietà
idrofobiche e maggiore potenza
Antagonisti del recettore dell’angiotensina II
Applicazioni terpeutiche
Trattamento dell’ipertensione, da
soli o in associazione
Usi non approvati: insufficienza
cardiaca, nefropatie diabetica
Associazioni
 Losartan/idroclortiazide
 Irbesartan/idroclortiazide
Effetti collaterali
Mal di testa, vertigini, affaticamento, ipotensione, ipokaliemia, disturbi
gastrointestinali, infezioni del tratto respiratorio superiore, mialgie, ecc.
Assenza di tosse secca e angioedemi (caratteristici degli ACEinibitori); nessuna interferenza con i livelli di bradichinina e
prostaglandine.
Ormoni del Timo
Ghiandola del sistema immunitario;
situata nella parte superiore del torace
dietro lo sterno. Formato da due lobi che
si uniscono davanti alla trachea. Si
atrofizza nell’età adulta.
Funzione: trasforma i linfociti in linfociti T, i
quali svolgono un ruolo importante nelle
difese dell’organismo contro virus e
microrganismi infettivi
Ormoni del timo
 Timopoietina (49 aa)
Ser-Gln-Phe-Leu-Glu-Asp-Pro-Ser-Val-Leu-Thr-Lys-Glu-Lys-LeuLys-Ser-Glu-Leu-Val-Ala-Asn-Asn-Val-Thr-Leu-Pro-Ala-Gly-GluGln-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Val-Gln-Leu-Tyr-Leu-Gln-Thr-Leu-ThrAla-Val-Lys-Arg-COOH
 Timopentina (sequenza sintetica 32-36 della timopoietina
Arg-Lys-Asp-Val-Tyr
Attività: inducono la differenziazione Protimocita  Timocita
Uso: nella cura delle immunodeficienze primitive (aplasia timica
congenita – deficit di cellule T) e secondarie con compromissione della
immunità cellulo-mediata (malattie da virus: herpes simplex, varicella,
epatite cronica attiva); tumori: melanoma, linfogranuloma maligno (Morbo di
Hodgkin).
Estratti timici
 Timostimolina
Complesso di polipeptidi estratti da timo bovino.
Stimola e regola la risposta immunitaria cellulo-mediata, inducendo
maturazione e immunocompetenza dei linfociti T.
Usi: come Timopoietina e Timopentina
 Timomodulina
Complesso di polipeptidi, ottenuti da lisato parziale acido di Timo di vitello.
Attività immunomodulatrice e mielomodulatrice, azione radioprotettiva, protegge
il midollo osseo dal danno da radiazioni conservandone la funzionalità
(leucopoiesi, eritropoiesi).
Usi: Leucopenie primarie e secondarie a uso di farmaci, processi patologici,
irradiazione. Stimolazione della risposta immunitaria in soggetti anziani,
immunodepressi, in malattie infettive.
Farmaci immunomodulatori
 Pipotimod (Polimod, Pigitil)
S
O
N
N
H
O
COOH
Immunostimolante, utile nella immunodeficienza cellulo-mediata.
Attiva i linfocici T tramite IL-2 e i macrofagi per chemiotassi.
 Interleuchine
Fattori solubili, liberati dai macrofagi, attivano le cellule T, inducendole
a secernere una serie di altri fattori solubili (linfochine), che stimolano
tipi linfocitari diversi.
Farmaci immunosoppressori
 Ciclosporina (Sandimmun, Sandimmun Neoral)
Ciclo-endecapeptide estratto da un microrganismo.
Prevalenza di amminoacidi N-metilati (pochi legami idrogeno)
Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-MAHMOA-ABA
CH3
CH2
CH3
H
HO
CH3
HN
C
CH
H
H2N
C
ABA Ac. 2-ammino-butanoico
CH2
CH
CH
COOH
CH3
CH
COOH
MAHMOA Ac.2-metilammino-3idrossi-4-metil-6-E-ottenoico
Ciclosporina
Attività immunosoppressiva: inibisce l’immunità cellulo mediata (per blocco delle
interleuchine), senza influenzare eritropoiesi e fagocitosi.
Usi: Antirigetto nei trapianti d’organo e di midollo osseo. Utile anche nella GVHD
(Guest Versus Host Disease) (malattia dovuta al rigetto da parte dell’organo
trapiantato verso l’ospite).
Farmaci immunosoppressori
 TACROLIMUS (Prograf)
Struttura aza-macrolidica; isolato da
HO
Streptomices tsukubaensis.
Inibisce entrambi i tipi di risposta
CH3O
OH
immunitaria, cellulare e umorale; come la
ciclosporina si lega alle immunofiline.
O
Attività simile alla ciclosporina, ma più
Farmaco immunosoppressore usato
O
N
potente e con minori effetti collaterali.
O
O
O
OH
O
come antirigetto nel trapianto di organi.
Potenzialmente utile in malattie
autoimmuni (sclerosi multipla, psoriasi,
artrite reumatoide, etc.).
CH3O
OCH3
Farmaci immunosoppressori
42
 SIROLIMUS (rapamicin)
H
Aza-macrolide (C24NO); isolato da
O
Simile a tacrolimus.
C H3
N
Inibitore dell’ mTOR (mammalian
target of rapamycyn)
OCH3
H
H
streptomices hygroscopicus.
C H3
O
OH
O
OH
O
H
O
O
C H3
OH
C H3
C H3 O
C H3
O
C H3 O
C H3
C H3
EVEROLIMUS
42-O-(2-hydroxyethyl) derivato del Sirolimus
Everolimus (Afinitor) for treatment of benign brain tumors associated with
a rare genetic condition, called subependymal giant cell astrocytoma (SEGA).
FDA approval for advanced pancreatic neuroendocrine tumors, along with Sunitinib
35
In 2012 EMEA approved its use in combination with exemestane for advanced breast cancer
Farmaci immunosoppressori
 GUSPERIMUS
N
H
H
O
OH
N
N
N
H
H
H
H
N
O
N
N
H
H
H
Si usa la forma racemica
Farmaco immunosoppressore, derivato sintetico della SPERGUALINA
(antibiotico antitumorale prodotto da Bacillus lateosporus).
Inibisce entrambe la risposta immunitaria cellulare ed umorale.
Usato nella terapia antirigetto nei trapianti d’organo.
Utile anche nelle malattie autoimmuni (SM, LES, DM, Artrite reumatoide,
ecc.).
Altri ormoni
proteici e peptidici
Fattori di rilascio (reline, liberine)
dell’ormone della crescita
 Somatorelina (GHRH, SRH, SHRH,)
Somatoliberina umana: 44 amminoacidi
E’ stata isolata dal pancreas (isole di Langherans)
Cura del nanismo (stesso uso del GH)
 Sermorelina
Analogo di GHRH (sequenza 1-29) (Geref); gruppo carbossilico
terminale sotto forma di ammide. Diagnostico della funzione
ipofisaria nel nanismo.
Fattori inibitori del rilascio (statine)
dell’ormone della crescita
 Somatostatina (GHRIF)
Tetradecapeptide (Modustatin, Stilamin):
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe
S
Trp
S
Lys
Cys-Ser-Thr-Phe-Thr
Molto instabile, ha una emivita di 4 minuti.
Inibisce la liberazione dell’ormone della crescita (GH,STH) e la produzione di altri ormoni
(Gastrina, Secretina, Insulina, Glucagone, Colecistochinina-pancreozimina), essendo
presente anche nello stomaco, nell’intestino e nel pancreas.
Di conseguenza, riduce la motilità intestinale, il flusso ematico splancnico e le secrezioni
esterne gastrica e pancreatica.
Uso: come acetato per infusione endovena (flebo) nelle emorragie gastrointestinali,
nella chetoacidosi diabetica, negli interventi chirurgici sul pancreas, nella
radiodiagnostica dell’apparato digerente.
ANALOGHI della SOMATOSTATINA
Somatostatina
Pasireotide
Il Pareotide è un analogo della somatostatina . Blocca i recettori della somatostatina in
particolare il sottotipo 5 inibendo la secrezione della corticotropina dall’ ipofisi
E’ utilizzato in pazienti con il morbo di Cushing's disease (alti livelli di cortisolo)
40
Fattori inibitori del rilascio (statine)
dell’ormone della crescita
 Octreotide
Analogo di GHRIF, sequenza parziale (Sandostatina, Samilstin)
Phe-Cys-Phe
HO
HO
S
Trp
S
Lys
HN-Cys-Thr
Uso: antiulcera, emostasi gastrica, terapia di tumori endocrini, antimotilità intestinale,
acromegalia (come preventivo).
Gastrina e pentagastrina
 GASTRINA
SO3H
PiroGlu-Gly-Pro-Trp-Met-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-TyrGly-Trp-Met-Asp-PheNH2
Eptadecapeptide, isolato dalla mucosa gastrica prepilorica (proprietà acide).
Viene prodotta in seguito alla stimolazione colinergica e all’introduzione di cibo.
Stimola la produzione di HCl, pepsina e la secrezione pancreatica
L’attività risiede nelle sequenza C-terminale (4 a.a.)
 PENTAGASTRINA (sintetica)
BOC--Ala-Trp-Met-Asp-PheNH2
La sequenza C-terminale è identica a quella della Colecistochinina (33 a.a.)
Ormoni della mucosa duodenale:
Secretina
His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Gly-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-AspSer-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-ValNH2
Icosieptapeptide con notevole analogia di sequenza con il glucagone.
Gli amminoacidi n° 1-2-4-5-6-7-8-11-15-16-18-20-24-26 sono gli stessi
presenti nel glucagone.
Nessun frammento della molecola ne conserva l’attività.
Si inattiva anche togliendo solo la istidina ammino-terminale.
Analogia anche con GH (STH).
È la sostanza per la quale è stato coniato il termine ORMONE (1902).
La sua produzione è stimolata dall’ambiente acido nel duodeno.
Stimola la secrezione di succo pancreatico alcalino.
Ormoni della mucosa duodenale:
Colecistochinina - pancreozimina
Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Val-Ser-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-AspPro-Ser-His-Arg-Ile-Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-PheNH2
SO3H
Sequenza peptidica di 33 amminoacidi
I 5 amminoacidi C-terminali sono gli stessi della gastrina.
L’attività è ancora presente nell’eptapeptide C-terminale (non nel pentapeptide).
Particolarmente importante è il gruppo Tyr-SO3H e la sua posizione, diversa da
quella nella gastrina.
Come la gastrina, questo ormone viene liberato in seguito alla stimolazione
colinergica e all’introduzione di cibo.
E’ presente anche nel sistema nervoso, dove agisce bloccando l’assunzione del
cibo.
Provoca la contrazione della cistifellea con espulsione della bile.
Stimola la secrezione del succo pancreatico ricco di enzimi.
DIA
ADDIZIONALI
45
Analogie strutturali tra alcuni ormoni ipofisari
Le strutture primarie (sequenze di amminoacidi) di TSHa FSHa e LHa
sono identiche (96 a.a.). Le due sub. b sono completamente differenti.
Glicoproteine
% di carboidrati
Due subunità
TSH
2,5
TSHa
TSH
=
=
FSH
8,9
FSHa
FSH
LH (ICSH)
20
= LHa
= LH
Analogie strutturali tra alcuni ormoni ipofisari
L’STH (somatotropina) e l’LTH (prolattina, LMTH, ormone
luteomammotropo) sono molto difficili da separare; la sequenza 1-31 di
STH e la sequenza 10-40 di LTH presentano analogia.
Peso molecolare
N° amminoacidi
STH
21500
191
LTH
23000
200
Possiedono proprietà immunologiche simili; l’STH possiede debole
attività prolattinica.
ACTH bovino
ACTH suino
ACTH umano
ACTH ovino
Leu
Ser
. Ala
. Glu
. Lys
. Lys
. . Asp
. . Glu
. . Gly
.
.
.
.
.
. . Pro
Ser
Tyr . . . . . . . Tyr
Ser . . . . . . . Arg
Met . . . . . . . Met
Glu . . . . . . . Glu
His . . . . . . . His
Phe . . . . . . . Phe
Arg . . . . . . . Arg
Trp . . . . . . . Trp
Gly . . . . . . . Gly
Lys . . . . . . . Ser
Pro . . . . . . . Pro
Val . . . . . . . Pro
. . Lys
Gly . . . .
.
.
.
.
. . Asp
Lys
Lys . . . .
Arg . . . .
Arg . . . .
Pro . . . .
Val . . . .
Lys . . . .
Val . . . .
Tyr . . . .
Pro . . . .
Ala . . . .
Gly . . . .
Glu . . . .
Asp . . . .
Asp . . . .
Glu . . . .
Ala . . . .
Ser . . . .
Gln . . . .
Ala . . . .
Phe . . . .
Pro . . . .
Leu . . . .
Glu . . . .
Phe . . . .
Analogie strutturali tra alcuni ormoni ipofisari
 MSH umano
 MSH bovino
a MSH bovino
Tutti gli ACTH possiedono anche attività melanotropica.
Sequenze sintetiche che possiedono attività ACTH:
- Tetracosactride (sequenza 1-24 di ACTH)
- 17,18-Diornitin-tetracosactride
- 17,18-Dilisin-ottadecactride (sequenza 1-18)
- Tosactide (sequenza 1-28 di ACTH umana – tetracetato)
Sequenze sintetiche che possiedono attività MSH:
- Sequenze 1-8 di a-MSH (2500 volte meno attivo)
- Sequenze 6-10 di a-MSH (His-Phe-Arg-Trp-Gly) (106 volte meno attivo)