Seminario multitematico di farmacovigilanza
La farmacovigilanza negli studi
osservazionali
Dr. Saverio Santachiara - Direzione Assistenza Farmaceutica Azienda Ospedaliero - Universitaria di Modena
Bologna 18 giugno 2010
Studi osservazionali sui farmaci
Linee guida per la classificazione e conduzione
degli studi osservazionali sui farmaci
3. Segnalazione Reazioni Avverse
Le reazioni avverse dovranno essere segnalate analogamente a
quanto previsto dalle norme in vigore per le segnalazioni
spontanee (post-marketing)
Seminario multitematico di farmacovigilanza
Contenuti della presentazione:
Sperimentazione clinica e registrazione dei
farmaci
Studi osservazionali sui farmaci
La farmacovigilanza negli studi osservazionali
Alcuni esempi
Dr. Saverio Santachiara - Direzione Assistenza Farmaceutica Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
Bologna 18 giugno 2010
Sperimentazione clinica
Lo sviluppo di un farmaco segue un iter logico e a tappe
successive in cui le informazioni ottenute negli studi
clinici vengono usate come base razionale per la
pianificazione dei successivi.
E' importante poter identificare le principali
caratteristiche della sostanza nello stadio più precoce
possibile, in modo da poter pianificare correttamente il
suo sviluppo sulla base di un corretto profilo di efficacia
e tollerabilità/sicurezza
Sperimentazione clinica
La ricerca clinica è articolata in quattro fasi che
rispondono ciascuna a domande ben precise poste in
sequenza, volte ad approfondire sempre di più le
conoscenze sul farmaco.
Non si passa alla fase successiva se il piano di studio
della fase precedente non è stato sviluppato appieno e
se i dati non concordano con le aspettative di efficacia e
di tollerabilità che giustifichino il procedere dell'iter del
farmaco verso la registrazione e quindi l'immissione in
commercio
Fase 1
Per avviare la sperimentazione sull'uomo, il farmaco
deve avere superato il vaglio di tossicità pre-clinica e di
sviluppo farmaceutico.
Gli obiettivi di questa fase sono la farmacocinetica e la
tollerabilità.
La dose massima senza effetto nocivo del farmaco,
nella specie animale più idonea, divisa per un fattore di
sicurezza che va da 10 a 100, a seconda del tipo di
farmaco e del tipo di patologia, viene somministrata a un
gruppo esiguo, generalmente di volontari sani.
Oltre alla farmacocinetica, viene saggiato il profilo di
tollerabilità prevedibile in base al meccanismo d'azione
del farmaco, attraverso opportuni esami biochimici e test
strumentali.
Fase 2
Se dalla fase 1 risulta un profilo farmacocinetico
sufficientemente chiaro e la tollerabilità, in termini clinici
ed etici, accettabile, il farmaco passa in Fase 2.
In questa fase l'obiettivo principale è il saggio
dell'attività farmacologica in pazienti selezionati.
Viene misurata come entità e durata dell'effetto
biologico in pazienti affetti dalla malattia per la quale il
farmaco è indicato.
Altri dati che si raccolgono sono la dose e lo schema
terapeutico ottimali, oltre alla conferma della sicurezza
nel paziente
Fase 3
L'obiettivo primario di questa fase è lo studio
dell'efficacia clinica in pazienti rappresentativi della
popolazione per la quale il farmaco è indicato.
L'efficacia di un farmaco in Fase 3 va evidenziata
inequivocabilmente su criteri di valutazione significativi
dal punto di vista clinico. Questo mediante studi
comparativi verso lo standard di riferimento per quella
patologia, randomizzati e in doppio cieco (quando
possibile).
Sono utilizzati a fini registrativi del farmaco
Fase 4
E' la fase di studio post-registrativa.
Obiettivo della Fase 4 è la verifica dell'efficacia, ma
soprattutto della tollerabilità in un campione più
numeroso e più aderente alla realtà della
popolazione di pazienti.
La Fase 4 studia tutti i pazienti, compresi i cronici, gli
anziani, quelli che assumono più terapie concomitanti.
Sperimentazione clinica
Fase 1 = farmacologia umana
Fase 2 = trials terapeutici esplorativi
Fase 3 = trials terapeutici confermativi
Fase 4 = uso terapeutico
Principali riferimenti etico-normativi per le sperimentazioni cliniche:
Dichiarazione di Helsinki
Convenzione di Oviedo del 04/04/1997 (convenzione del Consiglio d’Europa per la protezione dei
diritti dell’uomo e della dignità dell’essere umano nell’applicazione della biologia e della medicina)
Good Clinical Practice (1995) (G.C.P.)
D.M.18/03/1998: linee guida di riferimento per l’istituzione ed il funzionamento dei C.E.
Circolare Ministeriale n. 6 del 02/09/2001 (studi osservazionali)
DM 8 maggio 2003: Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica
D.L. 24/06/2003 n. 211 (attuazione direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica
clinica nell’esecuzione delle sperimentazione clinica dei medicinali per uso clinico)
D.M. Salute del 17 dicembre 2004 sulla sperimentazione clinica no-profit
D.M. Salute 12 maggio 2006 GU n 194 del 22 agosto 2006: Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento
dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche
D.M. 21/12/2007, n.51 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’Autorità Competente, per la comunicazione di
emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione e per la richiesta di parere al Comitato Etico.
Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci
Le fasi di studio dei farmaci
tipo di
studio
obiettivi
su chi?
Studio del meccanismo d’azione
Esperimenti su animali
Fase I
Studio sulla farmacocinetica, farmacodinamica,
tollerabilità preliminare
Volontari sani oppure pazienti
selezionati (5-50)
Conduzione in strutture
specializzate ed autorizzate
Fase II
Studio dell’attività e della sicurezza, rapporto
dose-risposta, pianificazione di studi più estesi
Numero limitato di pazienti con la
malattia in studio (10-300);
conduzione in centri osp. ed
universitari, CP accreditati
Fase III
Studio dell’efficacia e delle reazioni avverse
(rapporto sicurezza – efficacia), valore
terapeutico relativo ed assoluto; condizioni
controllate e il più vicino possibile alle normali
condizioni d’uso
Numerosi pazienti (100-3000),
durata 1-3 anni; conduzione in
centri ospedalieri ed universitari,
CP accreditati, MMG e PLS
Fase IV
Migliorare l’utilizzo del nuovo farmaco (efficacia
e sicurezza); verificarne gli effetti sulla mortalità
e sulla storia naturale
Numerosi pazienti; condizioni di
utilizzo simili a quelli della pratica
clinica
fase preclinica
fasi prima
dell’immissione
in commercio
dopo la
immissione in
commercio
Sintesi (bio)chimica
10 sostanze
1 medicinale
10.000 sostanze
sperimentazione clinica
SEGNALAZIONE REAZIONI
AVVERSE (incidenti)
Test in vitro
(cellule organi
isolati)
ed in vivo
Studi su animali
dati clinici
Valutazione clinica
Evidenze cliniche
SVILUPPO
PRECLINICO
INDAGINI CLINICHE
MERCATO
Studi POST
REGISTRATIVI
Registrazione dei farmaci
Il contesto per la valutazione dei medicinali:
istituzioni e procedure
regolatorie
Processo di registrazione dei farmaci
Procedura centralizzata
Mutuo riconoscimento
AIFA
Procedura nazionale
EMA
Procedura centralizzata EMEA
obbligatoria per:
Prodotti biotecnologici
(dal 1995)
Anti-HIV
Antineoplastici
Farmaci per disordini neurodegenerativi (dal
Farmaci per il diabete
2004)
Farmaci orfani per patologie rare
Trattamenti per patologie autoimmuni (dal 2008)
Trattamenti per patologie virali ( in futuro)
Criteri generali di valutazione dei farmaci
Dichiarazione di Helsinki
29. Benefici, rischi, pesi ed efficacia di un
nuovo metodo dovrebbero essere testati verso
il miglior metodo profilattico, terapeutico,
diagnostico esistente.
Questo non esclude l'uso del placebo, o il
confronto vs nessun trattamento, negli studi in
cui nessun metodo di riconosciuta efficacia,
profilattica, diagnostica o terapeutica esiste.
Criteri generali di valutazione dei farmaci
EMA: la cornice regolatoria
“.....the authorisation process for medicines
must continue to focus on the key public
health criteria of safety, quality and efficacy”
Criteri di valutazione dei farmaci
Ipotesi dello studio
Criteri di valutazione:
superiorità vs placebo
non inferiorità vs comparatore attivo
superiorità vs comparatore attivo
Comparatore
Misure di esito
Eventi avversi cercati e non
Publication bias
Conflitto di interessi
Parzialità istituzionale
Criteri generali di valutazione dei farmaci
EMA: la cornice regolatoria
Linee guida EMA
Quality:
Pharmaceutical quality of the
product
Interpretato
da
industria
accettabile
Efficacy:
Pharmacodinamic,
pharmacokinetic, dosefinding,clinical efficacy,
clinical safety
Safety:
No toxicity: acute, repeated,
chronic, geno, perinatal,
environmental, etc
suggerita anche
se non
provata in
modo
definitivo
non
comporta
gravi
problemi
Alcuni limiti dell'EMA
Approva anche sulla base di studi di
equivalenza o di non inferiorità
non possono essere divulgati i pareri negativi
Non conosce il prezzo dei farmaci che
approva (stabilito a livello nazionale)
Non può pronunciarsi sulla rimborsabilità
(stabilito a livello nazionale)
I risultati degli studi.....
Una lista di farmaci da cui:
Medici
Servizi sanitari
A volte pazienti
dovrebbero sciegliere i farmaci da usare
Come è possibile effettuare scelte informate, se
non c'è modo di fare validi confronti tra i principi
attivi disponibili e se non vi è una adeguata
ricerca clinica post registrativa che valuti su
grandi numeri il rapporto rischio/beneficio
Da qui l'importanza degli studi
post-registrativi
Studi clinici di fase IV (interventistici)
Studi osservazionali sui farmaci
La Farmacovigilanza negli studi
osservazionali
Il D.Lgs n.219/2006 e successive modifiche (in particolare il
D.Lgs 274 del 29/12/2007), definisce i compiti del sistema
nazionale di farmacovigilanza, che fa capo all'AIFA.
Tra gli adempimenti previsti vi è anche quello di:
promuovere e coordinare, anche in collaborazione
con l'Istituto Superiore di Sanità, studi e ricerche di
farmacoutiizzazione, farmacovigilanza attiva e
farmacoepidemiologia
studi no profit
Proponenti istituzionali:
– AIFA
– Regioni
– Aziende
sanitarie
studi no profit
La ricerca indipendente dell’AIFA
–
–
–
–
Popolazioni abitualmente poco coinvolte
nelle sperimentazioni cliniche (bambini,
donne in gravidanza, anziani)
Aree di studio nelle quali è minore
l’interessa di mercato (malattie rare,
gruppi di pazienti non responder)
Valutazione comparativa del profilo
beneficio-rischio dei farmaci e confronto
tra strategie farmacologiche e non
farmacologiche
Valutazione di interventi formativi e
informativi
AIFA, 20 nov. 2007
studi no profit
La ricerca indipendente dell’AIFA
Il bando di ricerca 2009
Il bando interessa 2 grandi aree di ricerca:
• l’area A si riferisce al confronto tra strategie
terapeutiche per problemi ad elevato impatto per la
salute pubblica e per il Servizio sanitario nazionale
• l’area B è dedicata ad approfondire le conoscenze
sulla sicurezza dei farmaci e sulle strategie di
miglioramento dell’appropriatezza delle cure.
Le politiche sanitarie regionali
Studi no-profit finanziati dal Programma Ricerca
Innovazione
della Regione Emilia-Romagna (PRIER):
confronti testa a testa di farmaci già in commercio,
valutazione di diversi schemi terapeutici ecc.
Studi osservazionali sui farmaci
Determinazione AIFA 20 marzo 2008:
Linee guida per la classificazione e conduzione
degli studi osservazionali sui farmaci:
Art.1: approvazione linee guida sugli studi
osservazionali: all. 1 e appendici 1 e 2
Art.2: istituisce il registro nazionale degli studi
osservazionali al fine di effettuare analisi descrittive e di
predisporre report periodici
Studi osservazionali sui farmaci
Linee guida per la classificazione e conduzione
degli studi osservazionali sui farmaci
1. Premessa
...Gli studi osservazionali sui farmaci sono di particolare
importanza per la valutazione del profilo di sicurezza nelle
normali condizioni di uso e su grandi numeri di soggetti, per
approfondimenti sull'efficacia nella pratica clinica,...
Per le loro caratteristiche, gli studi osservazionali non
comportano rischi aggiuntivi per i soggetti ai quali sono offerte le
migliori condizioni di assistenza clinica. Di conseguenza
richiedono procedure differenziate rispetto a quanto previsto
negli studi clinici sperimentali.
Linee guida per la classificazione e conduzione
degli studi osservazionali sui farmaci
1. Premessa
Una particolare cautela è richiesta per evitare che una
sperimentazione sia presentata come studio osservazionale.
A questo proposito va ricordato che ... per poter essere considerati
osservazionali gli studi riguardanti un farmaco devono soddisfare
le seguenti condizioni:
1. il farmaco deve essere prescritto nelle indicazioni d'uso
autorizzate all'immissione in commercio in Italia
2. la prescrizione del farmaco in esame deve essere parte della
normale pratica clinica
3. la decisione di prescrivere il farmaco al singolo soggetto deve
essere del tutto indipendente da quella di includere il soggetto
nello studio (ove applicabile)
4. le procedure diagnostiche e valutative devono corrispondere
alla pratica clinica corrente
Studi osservazionali sui farmaci
Linee guida per la classificazione e conduzione
degli studi osservazionali sui farmaci
3. Segnalazione Reazioni Avverse
Le reazioni avverse dovranno essere segnalate analogamente a
quanto previsto dalle norme in vigore per le segnalazioni
spontanee (post-marketing)
La Farmacovigilanza negli studi
osservazionali
Si tratta principalmente di farmacovigilanza attiva, intesa
come studi post registrativi, assolutamente auspicabili, che
dovrebbero aumentare le conoscenze dei medicinali anche
al fine di poter meglio definire il corretto rapporto
rischio/beneficio, correlato alle possibili indicazioni di utilizzo.
Per quanto riguarda la farmacoviglianza passiva, questa non
si discosta da quanto previsto dalla attuale normativa per i
medicinali autorizzati all'immisione in commercio
La Farmacovigilanza negli studi
osservazionali
qualche esempio:
1) Studio osservazionale, non-interventistico,
post-autorizzazione per la valutazione della
sicurezza in soggetti sottoposti a trattamento
con lenalidomide
Obiettivi:
Primari
Caratterizzare e stabilire l’incidenza degli eventi avversi di particolare interesse,
nello specifico neutropenia, trombocitopenia, infezioni acute ed opportunistiche,
emorragie, tromboembolia venosa, disturbi cardiaci (insufficienza cardiaca, aritmia,
prolungamento dell’intervallo QT), neuropatia, rash, ipersensibilità, ipotiroidismo e
insufficienza renale in soggetti sottoposti a trattamento con lenalidomide in uno
scenario naturalistico, mettendola a confronto con l’incidenza globale di tali eventi
avversi in una coorte di soggetti affetti da mieloma multiplo non sottoposti a
trattamento con lenalidomide e che stiano iniziando un trattamento di 2a linea o linea
successiva per tale patologia.
Secondari
Monitorare l’evoluzione o la risoluzione della neuropatia nei soggetti sottoposti a
trattamento con lenalidomide con neuropatia pregressa al baseline.
Identificare nuovi segnali di sicurezza nei soggetti sottoposti a trattamento con
lenalidomide (con un intervallo di confidenza del 95% che l’evento non insorga ad
una frequenza maggiore di 1 su 500).
Monitorare la compliance relativa ai test di gravidanza e ad una contraccezione
efficace nelle donne in età fertile ed al counselling previsto per tutti i soggetti
sottoposti a trattamento con lenalidomide.
La Farmacovigilanza negli studi
osservazionali
2) STUDIO INTERNAZIONALE, MULTICENTRICO,
PROSPETTICO, OSSERVAZIONALE, SULLA SICUREZZA DI
MARAVIROC UTILIZZATO CON LA TERAPIA DI BASE
OTTIMIZZATA PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON
INFEZIONE DA HIV-1 PRETRATTATI
La Farmacovigilanza negli studi
osservazionali
Obiettivo di questo studio internazionale, multicentrico,
prospettico, osservazionale e comparativo è monitorare la
sicurezza dell’impiego a lungo termine di maraviroc in una
popolazione di pazienti più ampia ed eterogenea rispetto a
quella su cui sono stati condotti gli studi clinici di fase 2b/3.
Fornendo ulteriori dati sull’uso a lungo termine di maraviroc,
questo studio consentirà di delineare meglio il profilo di
sicurezza del farmaco.
La Farmacovigilanza negli studi
osservazionali
3) Studio Osservazionale P.A.S.S. (Post Authorization Safety
Study) per la valutazione prospettica del profilo di sicurezza e
tollerabilità del Rebif® New Formulation in pazienti naïve al
trattamento, affetti da Sclerosi Multipla Recidivante.
Obiettivi
Obiettivo primario:
Valutare la sicurezza e tollerabilità a lungo termine del Rebif® New Formulation
(RNF) al dosaggio di 22 e 44 mcg nei pazienti affetti da Sclerosi Multipla
Recidivante (SMR) naïve al trattamento con Disease Modifiyng Drugs (DMD).
Obiettivo secondario:
Valutare l’incidenza dello sviluppo di anticorpi anti-interferone beta, sia di tipo
legante (BAB), sia neutralizzante (NAB).
Obiettivo terziario:
Valutare l’impatto a lungo termine del RNF sul quadro clinico mediante la raccolta
dei dati sulle ricadute, la disabilità (EDSS); l’impatto sulla fatica mediante Fatigue
Severity Scale (FSS) e sulle variazioni della qualità della vita (MusiQoL) indotta
dal trattamento ed il livello di gradimento al device utilizzato. Infine, valutare
l’attività biologica del RNF monitorando i livelli di MxA-mRNA.
Grazie per l'attenzione
