ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA Sebbene le conseguenze dell’infiammazione acuta dipendano dalla natura e intensità del danno, dal sito e tipo di tessuto colpiti, e dall’abilità di montare una risposta, l’infiammazione acuta ha in genere uno di questi 3 esiti: INFIAMMAZIONE CRONICA L’infiammazione cronica può essere considerata un’infiammazione prolungata nel tempo (settimane, mesi, anni…) in cui • l’infiammazione attiva, • il danno e • la riparazione tessutale avvengono contemporaneamente. Anche se l’infiammazione cronica può seguire quella acuta, quando la risposta acuta non può essere risolta (per la persistenza dell’agente dannoso o per interferenze nel normale processo di guarigione), frequentemente l’I.C. ha un esordio insidioso, manifestandosi come una debole risposta persistente, spesso asintomatica (tipico di alcune delle malattie umane più comuni: aterosclerosi, tubercolosi, artrite reumatoide…). Mentre altre forme di danno (es. infezioni virali) coinvolgono l’infiammazione cronica già dall’inizio. L’infiammazione cronica insorge nelle seguenti situazioni: • Infezioni persistenti, caratteristiche di particolari batteri (es. Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum) e di certi funghi. Questi microrganismi sono di bassa patogenicità diretta, ma suscitano risposte immunitarie dette di ipersensibilità ritardata, che culminano nella formazione di un granuloma. • Esposizione prolungata ad agenti potenzialmente tossici esogeni (es. particelle di silice, un materiale inerte non degradabile, le quali se inalate possono indurre una risposta infiammatoria cronica nei polmoni=silicosi), oppure endogeni (es. elevati livelli di colesterolo plasmatico ed aterosclerosi). • Malattie autoimmuni: la malattia infiammatoria cronica è dovuta ad una reazione immunitaria nei confronti di autoantigeni (persistenti in quanto self). LE CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA: MONOCITI/MACTROFAGI (Mφ ) I Mφ non sono che una componente del sistema dei fagociti mononucleati, cellule strettamente correlate, di origine midollare, che comprendono i monociti circolanti e i Mφ tissutali. I Mφ sono sparsi nel tessuto conettivo, oppure raggruppati in organi: cellule di Kupffer nel fegato, istiociti nei linfonodi, microglia nel SNC, macrofagi alveolari nei polmoni. I MФ sono importanti nel mediare la distruzione tessutale, l’angiogenesi e la fibrosi caratteristiche dell’infiammazione cronica. Segnali di attivazione dei Mφ φ proteine matrice extracellulare MONOCITI/MACTROFAGI (Mφ φ) Nei siti di infiammazione dove l’agente irritante viene rimosso e il processo si risolve, i Mφ φ muoiono o eventualmente migrano nei linfatici. Nell’I.C. tuttavia l’accumulo di Mφ φ persiste: il costante rilascio di fattori derivati dai linfociti è un importante meccanismo mediante il quale i Mφ φ sono reclutati o immobilizzati nel sito infiammatorio. L’IL-4 o l’IFN-γγ possono inoltre indurre i Mφ a fondersi in grandi cellule multinucleate, dette cellule giganti. Gli altri tipi di cellule presenti nell’I.C. sono I LINFOCITI, le plasmacellule…. I linfociti T hanno una relazione reciproca con i Mφ φ nell’I.C. Essi vengono attivati dall’interazione con cellule presentanti l’antigene (soprattutto Mφ e cellule dendritiche), che esprimono frammenti parzialmente degradati sulla loro superficie in associazione con gli antigeni di istocompatibilità (MHC). I linfociti T attivati a loro volta producono citochine, incluso l’IFN-γγ, uno dei >i stimolatori per Mφ e monociti. Il risultato finale è un sito infiammatorio dove Mφ φe linfociti T si stimolano continuamente l’un l’altro finché lo stimolo iniziale non viene rimosso o avvengono alcuni eventi modulatori. CITOCHINE Le citochine sono polipeptidi prodotti da molti tipi cellulari (ma soprattutto linfociti e MΦ Φ attivati) che modulano la funzione di altri tipi cellulari. Le citochine possono agire -sulla stessa cellula che le ha prodotte -su altre cellule nelle immediate vicinanze -o sistemicamente Sebbene storicamente associate alla risposta immunitaria, alcune citochine (IL-1, TNF-α α e TNF-β β= tumor necrosis factor α e β, IFN-γγ=interferon γ e le chemochine) hanno effetti addizionali e sono importanti nella risposta infiammatoria. Le citochine possono esercitare effetti locali sull’endotelio, leucociti, fibroblasti ed inoltre indurre le reazioni sistemiche della fase acuta. IL-1 e TNF Le principali citochine dell’infiammazione sono l’IL-1 e il TNF (α α e β) e che condividono molte proprietà biologiche. TNF-α α e IL-1 e il sono prodotti dai MΦ Φ attivati, (l’IL-1 anche da altri tipi di cellule) TNF-β β è secreto dai linfociti T. Gli effetti più importanti nell’infiammazione sono quelli sulle cellule endoteliali, sui leucociti, sui fibroblasti e l’induzione delle risposte sistemiche dell’infiammazione (della fase acuta). IL-1 e TNF •Sull’endotelio IL-1 e TNF inducono uno spettro di cambiamenti: attivazione endoteliale: -↑ espressione di molecole di adesione, -inducono la sintesi di mediatori chimici: (citochine, chemochine e fattori di crescita, eicosanoidi …), -↑trombogenicità endoteliale. •Gli effetti di queste citochine sui fibroblasti sono importanti nel processo di fibrosi. •IL-1 e TNF (e anche IL-6) inducono inoltre le reazioni sistemiche della fase acuta tipicamente associate all’infezione o al danno. Esse includono: -febbre e letargia, -sintesi epatica di varie proteine, -cachessia. •Il TNF-α α ha un ruolo fondamentale nel normale controllo del peso corporeo (nella cachessia neoplastica si ha sovra produzione di TNF-α, mentre nell’obesità si ha un’alterazione nella azione fisiologica del TNF-α sul controllo dell’assunzione di cibo). ….Gli altri tipi di cellule presenti nell’I.C. sono GLI EOSINOFILI Gli eosinofili si trovano nei siti infiammatori attorno a infezioni da parassiti o come parte di una risposta immunitaria mediata dalle IgE, tipicamente associate alle allergie. La loro migrazione è mediata da molecole di adesione simili a quelle usate dai neutrofili e da specifiche chemochine (es. eotassina), derivate da leucociti o cellule epiteliali. I granuli spscifici degli eosinofili contengono la major basic protein (MBP), una proteina altamente cationica tossica per i parassiti (larve), ma anche per le cellule epiteliali (lisi). Allergie! CLASSIFICAZIONE DEL PROCESSO INFIAMMATORIO FASE CRONICA •Fase diffusa: arrivo di monociti e Mφ (di solito come evoluzione dall’acuta); •Fase granulomatosa è un tipo particolare di infiammazione cronica caratterizzata dall’accumulo di Mφ modificati (cellule epitelioidi) innescata da una varietà di agenti infettivi e non. Il granuloma è un’area circoscritta di infiammazione granulomatosa. Esso è formato da una raccolta microscopica di macrofagi, che hanno acquisito un aspetto caratterizzato da maggiori dimensioni [simile ad una cellula epiteliale (cellule epitelioidi)], circondata da leucociti mononucleati, soprattutto linfociti, in qualche caso plasmacellule. Per la formazione di un granuloma sembrano necessari: la presenza di materiale scarsamente digeribile e/o una risposta immunitaria mediata dai linfociti T Fase granulomatosa: classificazione I granulomi possono essere classificati in base alla patogenesi: I granulomi da corpo estraneo I granulomi di tipo immunologico I granulomi da corpo estraneo si formano in presenza di materiale estraneo (es. spina)che non stimola una reazione infiammatoria o una reazione immunitaria ed ha dimensioni tali da impedire la fagocitosi ad opera di un singolo Mφ. I linfociti sono assenti! Le cellule epitelioidi e le cellule giganti circondano il corpo estraneo aderendo alla sua superficie. I granulomi di tipo immunologico sono causati da particelle insolubili che sono in grado di stimolare una risposta immunitaria cellulo-mediata . In questi casi i Mφ inglobano il materiale estraneo, lo processano e presentano parte di esso ai linfociti T determinandone l’attivazione. I linfociti T producono citochine, come l’IL-2, che attiva altri linfociti T (amplificando la risposta) e IFN-γγ, che è importante per la trasformazione dei Mφ in cellule epitelioidi e in cellule giganti polinucleate. GRANULOMA TUBERCOLARE I granulomi si trovano in relativamente pochi stati patologici. Il prototipo di una reazione granulomatosa di tipo immunologico è il granuloma tubercolare (tubercolo) caratterizzato dalla presenza di necrosi caseosa centrale. Nella risposta immunitaria mediate da cellule T nei confronti di bacilli tubercolari,le citochine derivate dalle cellule T sono responsabili della trasformazione dei Mφ φ in cellule attivate epitelioidi giganti. Caseating granuloma (H & E, 200X).