Infiammazione cronica File

ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA
Sebbene le conseguenze dell’infiammazione acuta dipendano dalla natura e intensità del
danno, dal sito e tipo di tessuto colpiti, e dall’abilità di montare una risposta,
l’infiammazione acuta ha in genere uno di questi 3 esiti:
INFIAMMAZIONE CRONICA
L’infiammazione
cronica
può
essere
considerata
un’infiammazione prolungata nel tempo (settimane, mesi,
anni…) in cui
• l’infiammazione attiva,
• il danno e
• la riparazione tessutale
avvengono contemporaneamente.
Anche se l’infiammazione cronica può seguire quella acuta, quando la
risposta acuta non può essere risolta (per la persistenza dell’agente dannoso
o per interferenze nel normale processo di guarigione),
frequentemente l’I.C. ha un esordio insidioso, manifestandosi come una
debole risposta persistente, spesso asintomatica (tipico di alcune delle
malattie umane più comuni: aterosclerosi, tubercolosi, artrite
reumatoide…).
Mentre altre forme di danno (es. infezioni virali) coinvolgono
l’infiammazione cronica già dall’inizio.
L’infiammazione cronica insorge nelle seguenti situazioni:
• Infezioni persistenti, caratteristiche di particolari batteri
(es. Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum) e
di certi funghi. Questi microrganismi sono di bassa
patogenicità diretta, ma suscitano risposte immunitarie
dette di ipersensibilità ritardata, che culminano nella
formazione di un granuloma.
• Esposizione prolungata ad agenti potenzialmente tossici
esogeni (es. particelle di silice, un materiale inerte non
degradabile, le quali se inalate possono indurre una
risposta infiammatoria cronica nei polmoni=silicosi),
oppure endogeni (es. elevati livelli di colesterolo
plasmatico ed aterosclerosi).
• Malattie autoimmuni: la malattia infiammatoria cronica è
dovuta ad una reazione immunitaria nei confronti di
autoantigeni (persistenti in quanto self).
LE CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA: MONOCITI/MACTROFAGI (Mφ )
I Mφ non sono che una componente del
sistema dei fagociti mononucleati, cellule
strettamente correlate, di origine midollare,
che comprendono i monociti circolanti e i
Mφ tissutali.
I Mφ sono sparsi nel tessuto conettivo,
oppure raggruppati in organi: cellule di
Kupffer nel fegato, istiociti nei linfonodi,
microglia nel SNC, macrofagi alveolari nei
polmoni.
I MФ sono importanti nel
mediare la distruzione
tessutale, l’angiogenesi e
la fibrosi caratteristiche
dell’infiammazione
cronica.
Segnali di attivazione
dei Mφ
φ
proteine matrice
extracellulare
MONOCITI/MACTROFAGI (Mφ
φ)
Nei siti di infiammazione dove
l’agente irritante viene
rimosso e il processo si risolve,
i Mφ
φ muoiono o eventualmente
migrano nei linfatici.
Nell’I.C. tuttavia
l’accumulo di Mφ
φ
persiste:
il costante rilascio di fattori derivati
dai linfociti è un importante
meccanismo mediante il quale i Mφ
φ
sono reclutati o immobilizzati nel
sito infiammatorio.
L’IL-4 o l’IFN-γγ possono inoltre
indurre i Mφ a fondersi in grandi
cellule multinucleate, dette cellule
giganti.
Gli altri tipi di cellule presenti nell’I.C. sono
I LINFOCITI, le plasmacellule….
I linfociti T hanno una relazione
reciproca con i Mφ
φ nell’I.C.
Essi vengono attivati dall’interazione con
cellule presentanti l’antigene (soprattutto Mφ
e cellule dendritiche), che esprimono
frammenti parzialmente degradati sulla loro
superficie in associazione con gli antigeni di
istocompatibilità (MHC).
I linfociti T attivati a loro volta producono
citochine, incluso l’IFN-γγ, uno dei >i
stimolatori per Mφ e monociti.
Il risultato finale è
un sito infiammatorio dove Mφ
φe
linfociti T si stimolano continuamente
l’un l’altro finché lo stimolo iniziale
non viene rimosso o avvengono alcuni
eventi modulatori.
CITOCHINE
Le citochine sono polipeptidi prodotti da molti tipi cellulari (ma
soprattutto linfociti e MΦ
Φ attivati) che modulano la
funzione di altri tipi cellulari.
Le citochine possono agire
-sulla stessa cellula che le ha prodotte
-su altre cellule nelle immediate vicinanze
-o sistemicamente
Sebbene storicamente associate alla risposta immunitaria, alcune
citochine (IL-1, TNF-α
α e TNF-β
β= tumor necrosis factor α e
β, IFN-γγ=interferon γ e le chemochine) hanno effetti
addizionali e sono importanti nella risposta infiammatoria.
Le citochine possono esercitare effetti locali sull’endotelio,
leucociti, fibroblasti ed inoltre indurre le reazioni
sistemiche della fase acuta.
IL-1 e TNF
Le principali citochine
dell’infiammazione
sono l’IL-1 e il TNF
(α
α e β) e che
condividono molte
proprietà biologiche.
TNF-α
α e IL-1 e il sono
prodotti dai MΦ
Φ
attivati, (l’IL-1 anche
da altri tipi di cellule)
TNF-β
β è secreto dai
linfociti T.
Gli effetti più importanti
nell’infiammazione sono
quelli sulle cellule
endoteliali, sui leucociti,
sui fibroblasti e
l’induzione delle risposte
sistemiche
dell’infiammazione (della
fase acuta).
IL-1 e TNF
•Sull’endotelio IL-1 e TNF inducono uno spettro di cambiamenti:
attivazione endoteliale:
-↑ espressione di molecole di adesione,
-inducono la sintesi di mediatori chimici: (citochine, chemochine e
fattori di crescita, eicosanoidi …),
-↑trombogenicità endoteliale.
•Gli effetti di queste citochine sui fibroblasti sono importanti nel
processo di fibrosi.
•IL-1 e TNF (e anche IL-6) inducono inoltre le reazioni
sistemiche della fase acuta tipicamente associate all’infezione
o al danno.
Esse includono:
-febbre e letargia,
-sintesi epatica di varie proteine,
-cachessia.
•Il TNF-α
α ha un ruolo fondamentale nel normale controllo del peso
corporeo (nella cachessia neoplastica si ha sovra produzione di
TNF-α, mentre nell’obesità si ha un’alterazione nella azione
fisiologica del TNF-α sul controllo dell’assunzione di cibo).
….Gli altri tipi di cellule presenti nell’I.C. sono
GLI EOSINOFILI
Gli eosinofili si trovano nei siti infiammatori
attorno a infezioni da parassiti o come parte
di una risposta immunitaria mediata dalle
IgE, tipicamente associate alle allergie.
La loro migrazione è mediata da molecole di
adesione simili a quelle usate dai neutrofili e
da specifiche chemochine (es. eotassina),
derivate da leucociti o cellule epiteliali.
I granuli spscifici degli eosinofili contengono
la major basic protein (MBP), una proteina
altamente cationica tossica per i parassiti
(larve), ma anche per le cellule epiteliali
(lisi).
Allergie!
CLASSIFICAZIONE DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO
FASE CRONICA
•Fase diffusa: arrivo di monociti e Mφ (di solito come
evoluzione dall’acuta);
•Fase granulomatosa è un tipo particolare di
infiammazione cronica caratterizzata dall’accumulo di
Mφ modificati (cellule epitelioidi) innescata da una
varietà di agenti infettivi e non.
Il granuloma è un’area
circoscritta di
infiammazione granulomatosa.
Esso è formato da una raccolta
microscopica di macrofagi, che
hanno acquisito un aspetto
caratterizzato da maggiori
dimensioni [simile ad una cellula
epiteliale (cellule epitelioidi)],
circondata da leucociti
mononucleati, soprattutto
linfociti, in qualche caso
plasmacellule.
Per la formazione di un granuloma sembrano necessari:
la presenza di materiale scarsamente digeribile
e/o
una risposta immunitaria mediata dai linfociti T
Fase granulomatosa: classificazione
I granulomi possono essere classificati in base alla patogenesi:
I granulomi da corpo estraneo
I granulomi di tipo immunologico
I granulomi da corpo estraneo si
formano in presenza di materiale
estraneo (es. spina)che non stimola
una reazione infiammatoria o una
reazione immunitaria ed ha dimensioni
tali da impedire la fagocitosi ad opera
di un singolo Mφ. I linfociti sono
assenti!
Le cellule epitelioidi e le cellule
giganti circondano il corpo estraneo
aderendo alla sua superficie.
I granulomi di tipo immunologico
sono causati da particelle insolubili
che sono in grado di stimolare una
risposta immunitaria cellulo-mediata .
In questi casi i Mφ inglobano il
materiale estraneo, lo processano e
presentano parte di esso ai linfociti T
determinandone l’attivazione. I
linfociti T producono citochine, come
l’IL-2, che attiva altri linfociti T
(amplificando la risposta) e IFN-γγ, che
è importante per la trasformazione dei
Mφ in cellule epitelioidi e in cellule
giganti polinucleate.
GRANULOMA TUBERCOLARE
I granulomi si trovano in relativamente pochi stati patologici.
Il prototipo di una reazione granulomatosa di tipo immunologico
è il granuloma tubercolare (tubercolo) caratterizzato dalla
presenza di necrosi caseosa centrale.
Nella risposta immunitaria mediate da cellule T nei confronti di
bacilli tubercolari,le citochine derivate dalle cellule T sono
responsabili della trasformazione dei Mφ
φ in cellule attivate
epitelioidi giganti.
Caseating granuloma (H & E, 200X).