Premessa
Il presente documento fornisce una serie di raccomandazioni che il Coordinamento regionale
scientifico ed organizzativo per le attività di genetica medica ha predisposto, attraverso uno
specifico gruppo di lavoro su “test genetici e malattia tromboembolica”, con riferimento all’uso dei
test genetici per questa malattia, alla loro appropriatezza anche riguardo alle categorie a rischio
interessate. Queste raccomandazioni si richiamano, per la malattia tromboembolica, alle linee guida
sui servizi di Genetica Medica, emanate dal Ministero della Salute il 14 luglio 2004 e recepite dalla
Regione Toscana nel novembre del 2005, oltre che a linee guida e raccomandazioni pubblicate su
riviste internazionali da società internazionali e nazionali negli ultimi 5 anni quali, in particolare:
American College of Chest Physicians
European Communities Confederation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine
Società Italiana Emostasi e Trombosi
British Society of Hematology
WHO : www emro.who.int
La popolazione toscana interessata allo screening in seguito a tromboembolismo venoso è stata valutata
prendendo in considerazione :
- eventi/anno in rapporto all’età ( da letteratura) sulla popolazione toscana (ISTAT) n= 1150 circa
- prevalenza delle forme idiopatiche (60%)
-probabilità delle due mutazioni genetiche nella popolazione affetta da trombosi
-estensione dello studio genetico a 2 familiari per paziente con trombosi venosa idiopatica sotto i 60
anni.con trombofilia.
Da questa valutazione teorica l’impegno sarebbe di circa 2000 test genetici / anno
Lo studio per patologia ostetrica dal calcolo di 25000 gravidanze anno evidenzia le seguenti percentuali
:
- Poliabortività 2%
-Preeclampsia 5%
-Ritardo di crescita intrauterina 5%
Donne da screenare 3000 circa / anno
-estensione dello studio genetico a 2 familiari di donne in cui sia documentata trombofilia
considerando che mutazione del F V e II sono presenti nel 13% e nel 18% rispettivamente- 700
Familiari a cui eseguire test = 1400
Totale per gravidanze patologiche 4400 test genetici / anno
Totale generale: 6400.
Il costo per esame è intorno a 145 euro per un totale a screening di 290 euro, suscettibili di riduzione se
l’estrazione del dna è unica. Per la Toscana si tratterebbe complessivamente di 1.856.000 euro/anno.
Attualmente il livello di inappropriatezza è abbastanza ampio, sia nella selezione dei casi sia nell’uso di
test non ancora idonei per l’applicazione clinica.
Si suggerisce, pertanto di dare disposizioni perché a fini assistenziali ed a carico del SSN si eseguano i soli
due test sopra indicati, sulle popolazioni selezionate, acquisendo a tale scopo i relativi Kit in alternativa
ad altri presenti sul mercato finalizzati ad indagare anche su altri polimorfismi.
Linee Guida per la Diagnosi, la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo venoso. Gruppo di
lavoro per le linee guida sul tromboembolismo venoso della Società Italiana per lo Studio
dell’Emostasi e della Trombosi. Haematologica 2003; 88(s18),27-28.
Laboratory testing for heritable thombophilia: impact on clinical management of thrombotic
disease. British Journal of Haematology 2000; 109,699-703.
The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-Based
Guidelines. Chest 2004; 126, 401S-428S.
Thrombophilic alterations in VTE Italian pts
Prevalence
Risk
Antithrombin
1%
5-50
Protein C
3%
7-10
Protein S
1-2%
6-10
15-20%
7-10
Mut. G20210A (FII)
6%
2-3
Hyperhomocisteinemia
10%
2
Increased F. VIII level
25%
4
LAC
5%
9
Mut. R506Q (FV Leiden)
Appropriatezza nell’utilizzo dei test genetici nella malattia tromboembolica. Indirizzi operativi
La Malattia
La malattia tromboembolica venosa è una malattia a patogenesi multifattoriale, dove fattori genetici,
unitamente a fattori ambientali e comportamentali, sono responsabili della comparsa delle manifestazioni
cliniche. Alcuni di questi fattori di rischio sono comuni, e possono quindi spiegare la gran parte degli
eventi tromboembolici nella popolazione generale, quali l’età, l’immobilizzazione, gli interventi
chirurgici, le neoplasie, l’uso di estroprogestinici, la gravidanza, mentre il ruolo e il peso di altri è ancora
oggetto di studio.
L’esistenza di una trombofilia (sia congenita che acquisita) aumenta in misura importante il rischio di
tromboembolismo venoso nei pazienti che hanno già uno o diversi fattori di rischio clinici.
L’incidenza della trombosi venosa è fortemente influenzata dall’età e si calcola che sia pari a 1 caso ogni
10,000/anno nei soggetti fino a 40 anni, 1:1,000/anno nei soggetti fra 40 e 60 anni e 1:100/anno nei
soggetti con età maggiore di 75 anni.
I disordini complessi come la malattia tromboembolica, sono il risultato dell’effetto additivo di mutazioni
a bassa penetranza in loci multipli che, se presenti singolarmente, possono non avere effetto fenotipico,
ma quando sono presenti contemporaneamente nello stesso soggetto, possono contribuire alla
determinazione della malattia o aumentarne il rischio..
Negli ultimi anni, grazie alle nuove acquisizioni fisiopatologiche, nuovi test di laboratorio hanno
profondamente modificato lo studio del paziente trombofilico. L’alterazione in un gene associato a
trombofilia rappresenta soltanto uno dei possibili fattori implicati nella comparsa della manifestazione
clinica ed evidenzia quindi solo una predisposizione alla malattia. Il risultato del test genetico, per essere
di utilità clinica, dovrebbe pertanto consentire di ridurre la morbosità e/o mortalità di una data patologia,
qualora siano disponibili forme di prevenzione secondaria o adeguate terapie; tuttavia, non sempre la
disponibilità del test si accompagna ad una migliore capacità di gestione clinica, anche se, in questi casi, la
disponibilità di un test genetico può fornire indicazioni utili nell’effettuare scelte su alcuni importanti
aspetti della vita.
Lo screening genetico
Si ricorda che, in generale, per test di screening si intende l’applicazione su una popolazione
asintomatica di un test allo scopo di identificare soggetti a rischio di una determinata patologia o, se
trattasi di screening selettivo, lo studio di gruppi di popolazione a rischio aumentato, al fine di
identificare i portatori.. Perché un test di screening abbia una utilità e sia giustificato, dovrà
presentare una specificità / sensibilità tali da ridurre al minimo i falsi positivi e i falsi negativi e ,
quindi, valori quanto più possibile vicini a 100. Nel loro utilizzo, soprattutto come screening, è
importante stabilirne il valore predittivo nello sviluppo della malattia e verificare l’esistenza di
possibilità reali di intervento, comunque idoneo a modificarne la storia naturale.
Come indicato dalle linee guida nazionali ed internazionali, i test genetici devono essere
preceduti dalla consulenza legata al test , finalizzata a :
• Chiarire il significato , i limiti ,l’attendibilità, la specificità del test genetico
• Acquisire o integrare i dati sull’albero genealogico, quando questi non siano già forniti
• Ottenere il consenso alla esecuzione del test
I test genetici disponibili, relativi alla malattia tromboembolica, sono test di suscettibilità, cioè test
che consentono di individuare i genotipi, che di per sé non sono la causa di una malattia, ma
comportano un aumento del rischio di svilupparla, in seguito alla esposizione a fattori ambientali
favorenti, o alla presenza di altri fattori genetici scatenanti. (Linee Guida Nazionali; 25
raccomandazioni su i test genetici del Parlamento Europeo). L’esecuzione di un test di suscettibilità
deve essere consentito esclusivamente alle persone maggiorenni, capaci di autodeterminazione
Di conseguenza, i test genetici per il rischio di malattia tromboembolica, per essere utilizzati come
screening, dovranno essere selettivi ed eseguiti esclusivamente sulle seguenti categorie di
popolazione a rischio :
a) Soggetti sintomatici per tromboembolia venosa (TEV) in qualsiasi sede o/e per episodi di
trombosi venosa superficiale (TVS) con esclusione di:
a. secondarietà a neoplasia, interventi chirurgici, traumi gravi;
b. età superiore ai 60 anni
b) Pazienti con aborto ricorrente ( 3 sotto la 10a settimana , in assenza di : difetti congeniti,
aberrazioni cromosomiche , infezioni recenti da Citomegalovirus , abuso di alcool, uso di
farmaci), almeno una morte intrauterina al 2° o al 3°trimestre, preeclampsia, ritardo di crescita
fetale
c) Soggetti asintomatici con storia familiare positiva per TEV o TVS o porpora fulminante
neonatale o con familiarità per alterazioni trombofiliche documentate in presenza di almeno
una alterazione di un test per la ricerca della causa di trombofilia tra quelle indicate ( deficit
di antitrombina , proteina S , resistenza alla proteina C attivata , mutazione. Leiden, gene
fattore V, mutazione G20210A nel gene della protrombina , iperomocisteinemia , elevati
livelli fattore VIII).
In questi soggetti i test genetici attualmente indicati sono esclusivamente :
1. Ricerca della mutazione G20210A nel gene della protrombina
2. Ricerca della mutazione Leiden nel gene del fattore V nei soggetti con resistenza alla
proteina C attivata.
La valutazione di altri polimorfismi di questi geni e di polimorfismi di altri geni quali:
MTHFR
CBS
Fibrinogeno
Fatt XIII
PAI
HPA1
HFE
Glicoproteine piastriniche
Angiotensinogeno
ACE
Apo B
Apo E
è ancora riservata all’ambito della ricerca e non deve trovare allo stato attuale delle
conoscenze applicazione clinica.
