Rev. 04.05.2012
COLENORM PLUS E CONCORRENTI
COLENORMPLUS
Integratore alimentare a base di Riso rosso fermentato, Resveratrolo e Policosanoli ad
azione antiossidante con Cromo, indicato per favorire il corretto metabolismo del
colesterolo.
Confezione: 30 compresse
Prezzo al pubblico: 25 €
Dosaggio: 1 cpr/die
Costo terapia giornaliera: 83 centesimi
Apporto degli ingredienti nutrizionali
Resveratrolo
Policosanoli
Octacosanolo
Riso rosso fermentato
Monacolina K
Cromo picolinato
Per dose (1 cpr)
20 mg
20 mg
12 mg
200 mg
3 mg
50 mcg
%RDA
125
ARMOLIPID
INDICAZIONI: i nutrienti di armolipid esercitano effetti favorenti il controllo del colesterolo plasmatico
ad integrazione di una dieta globalmente adeguata a tal fine.
CONFEZIONE: 30 CPR e 20 CPR
PREZZO: 21 EURO - 15 EURO - costo terapia giornaliera: 0.70€/0.75€
DOSAGGIO: 1 CPR/DIE
INFORMAZIONI NUTRIZIONALI
POLICOSANOLI
Riso rosso fermentato titolato al 1.5% in
MONACOLINA
ACIDO FOLICO
COENZIMA Q10
MICROALGHE e.s titolate a 2.5% in
ASTAXANTINA
1 COMPRESSA
10 mg
3 mg
200 mcg
2 mg
0.5 mg
VANTAGGI DI COLENORM PLUS RISPETTO A ARMOLIPID
1. Colenorm plus contiene 20 mg di Resveratrolo un potente antiossidante per il quale è stato
dimostrato che:
contrasta i primi stadi della formazione della placca aterosclerotica e pertanto gli
vengono attribuite proprietà cardio protettive.
Favorisce la produzione di ossido nitrico che rilassa e dilata le arterie
Previene l’aggregazione piastrinica
rallenta le malattie tumorali
possiede attività antivirale
1
Rev. 04.05.2012
inibisce il deposito di colesterolo e trigliceridi
è considerato un fitoestrogeno
anti-aging
antinfiammatorio
neuro protettore
infine il resveratrolo è una molecola che viene ben assorbita, rapidamente metabolizzata (i suoi
metaboliti vengono poi eliminati con le urine) e per la quale non è stata riscontrata alcuna
tossicità.
2. il quantitativo di policosanoli è doppio in colenormplus quindi avrò una maggiore azione
sulla riduzione della sintesi del colesterolo (per carenza dell’enzima HMGCOA reduttasi)
3. in colenorm plus è presente il cromo picolinato per il quale è stato dimostrato che la
carenza provoca:
aumento dei livelli plasmatici di colesterolo e di trigliceridi
aumento di incidenza di placche aterosclerotiche nell’aorta
lesioni corneali
diminuzione della fertilità
il cromo inoltre:
diminuisce il glucosio ematico
diminuisce l’insulino resistenza
diminuisce la quantità dei grassi nel sangue (lipidi)
indirettamente ha quindi una influenza su:
riduzione del colesterolo plasmatico
contrasta la sindrome metabolica
riduce il rischio di patologie cardiovascolari
In armolipid è presente come antiossidante l’Astaxantina e il coenzima Q10 che è un catalizzatore per
le reazioni energetiche.
“SVANTAGGI” DI COLENORM PLUS RISPETTO A ARMOLIPID
Il medico potrebbe dire che in Armolipid è presente anche l’acido folico… a che scopo aggiungere l’acido
folico in un prodotto ipocolesterolemizzante? È stato messo per ridurre/controllare l’omocisteina
plasmatica! Ricordiamo al medico che l’omocisteina plasmatica non si controlla solo con l’acido folico
ma anche con la vitamina B12 B6 B2 e che quindi in questo caso conviene dare al paziente il
NORMOCIS400!
COLENORM PLUS è più caro, 0.88 €. Colenorm-20 invece è meno caro, 0.55 €.
ARMOLIPID PLUS
INDICAZIONI: i nutrienti di armolipid plus esercitano effetti favorenti il controllo del colesterolo e dei
trigliceridi plasmatici ad integrazione di una dieta globalmente adeguata a tal fine.
CONFEZIONE: 20 CPR
PREZZO: 21,50 EURO - costo terapia giornaliera 1.075 €
DOSAGGIO: 1 CPR/DIE
INFORMAZIONI NUTRIZIONALI
Berberis aristata estratto secco titolato al 85% in berberina
Riso rosso fermentato titolato al 1.5% in
MONACOLINA K
MICROALGHE e.s titolate a 2.5% in
ASTAXANTINA
2
1 COMPRESSA
588 mg
500 mg
200 mg
3mg
20 mg
0.5 mg
Rev. 04.05.2012
Saccharum officina rum estratto secco titolato in
POLICOSANOLO
ACIDO FOLICO
COENZIMA Q10
11.2 mg
10 mg
200 mcg
2 mg
VANTAGGI/”SVANTAGGI” DI COLENORM PLUS RISPETTO A ARMOLIPID PLUS
Vale quanto detto sopra per Armolipid ma c’è un vantaggio in più, colenormplus è meno caro di
Armolipid plus…IL 23 % IN MENO!
Il medico potrebbe obiettare dicendo che Armolipid plus è più efficace perché contiene in più la
berberina. La berberina infatti stimola l’espressione dei recettori LDL aumentando i livelli di RNA
messaggero. La maggiore disponibilità di questi recettori determina un maggiore uptake epatico del
colesterolo plasmatico e quindi di conseguenza una sua riduzione. Inoltre la berberina inibisce la biosintesi
dei trigliceridi.
Anche colenorm plus agisce sulla riduzione dei trigliceridi grazie al resveratrolo, al cromo plicolinato e ai
policosanoli e la sua efficacia nella riduzione del colesterolo plasmatico sta nell’avere un maggior
quantitativo di policosanoli in più rispetto a armolipid plus (quindi può compensare l’attività di aggiunta di
un altro ingrediente).
ARMOLIPID PREV
INDICAZIONI: i nutrienti di armolipidprev esercitano effetti favorenti il controllo del colesterolo e dei
trigliceridi plasmatici ad integrazione di una dieta globalmente adeguata a tal fine. Armolipid prev aiuta
l’eliminazione dei liquidi in eccesso e contribuisce a mantenere nella norma la pressione arteriosa.
CONFEZIONE: 20 CPR
PREZZO: 23 EURO – costo terapia giornaliera: 1.15€
DOSAGGIO: 1 CPR/DIE
INFORMAZIONI NUTRIZIONALI
Berberis aristata estratto secco titolato al 85% in berberina
Orthosiphon stamineus estratto secco titolato 0.2%
SINENSETINA
Riso rosso fermentato titolato al 5% in
Monacolina k
Saccharum officinarum estratto secco titolato in
POLICOSANOLO
ACIDO FOLICO
COENZIMA Q10
1 COMPRESSA
588 mg
500 mg
300 mg
0.6
60 mg
3mg
11.2 mg
10 mg
200 mcg
15 mg
VANTAGGI/”SVANTAGGI” DI COLENORM PLUS RISPETTO A ARMOLIPID PREV
Vale quanto detto sopra per Armolipid e armolipid plus con anche sempre il vantaggio in più che
colenormplus è meno caro.
In Armolipid prev è presente in più l’Orthosiphon stamineus che ha una azione favorente l’eliminazione
dei liquidi in eccesso. Favorisce l’eliminazione di acqua, scorie azotate e acido urico attraverso le urine.
3
Rev. 04.05.2012
COLESTAT - DIFASS
Confezione da 30 capsule prezzo 18.50 – costo terapia giornaliera: 0.61
DOSAGGIO: 1 CPS/DIE
ingredienti
Niacina (VITPP)
Acido folico
Vitamina E
Vitamina B6
Vitamina B12
Monascus purpureus titolato al 1.5% in mevinolina
Alcoli alifatici lineari titolati all’60% in octacosanolo
Camelia sinensis titolata al 40% in polifenoli
Per capsula
27 mg
300 mcg
20 mg
2 mg
1 mg
200 mg
10 mg
144 mg
VANTAGGI/”SVANTAGGI” DI COLENORM PLUS
Colestat contiene vitamine per il controllo dell’omocisteina ma di dosaggio nettamente inferiore rispetto
a Normocis400
Per l’azione ipocolesterolemizzante contiene il riso rosso fermentato titolato mevinolina che è simile alle
levostatina (3 mg) ma un quantitativo inferiore di octacosanolo (solo 6 mg). Come azione antiossidante
contiene il tè verde ma sotto dosato.
COLESTAT è più caro di colenorm-20; meno caro di colenorm plus
ANTILIP – BRACCO
Integratore alimentare a base di poliglucosammina, fitosteroli e monacolina K
Poliglucosamina (fibra alimentare)
Glucosamina
Brassica campestris
Pari a fitosteroli
Monascus purpureus
Pari a monakolina K
Vitamina C (acido ascorbico)
Per 100 g
29,335 g
Inferiore a 10 ppm
25.468 g
24.194 g
24.194 g
0.363 g
1.935 g
Per dose (1cpr)
182 mg
Inferiore a 10 ppm
157.9 mg
150 mg
150 mg
2.25 mg
12 mg
%RDA/dose
15%
Confezione da 20 - prezzo 20€ - costo terapia giornaliera: 1 €
Proprietà: favorisce il controllo dei livelli di colesterolo nel sangue nell’ambito di una dieta adeguata
Modalità d’uso: 1 cpr/die mezz’ora prima del pasto serale. È consigliabile dopo l’assunzione bere molti
liquidi, per facilitare la progressione della fibra nel tratto gastrointestinale
VANTAGGI/”SVANTAGGI” DI COLENORM PLUS
contiene un quantitativo inferiore a colenorm di monakolina k; come antiossidante contiene la vitamina C
ma a basso dosaggio.
È più caro di colenorm plus
Contiene: la poliglucosamina che è una fibra naturale, che si ricava dal guscio dei crostacei marini,
dotata di particolari caratteristiche che le consentono di legare a sé i lipidi con i quali
4
Rev. 04.05.2012
entra in contatto quindi anche il colesterolo; I fitosteroli che sono composti naturali presenti negli oli
vegetali, nei cereali, nella frutta e nella verdura. I fitosteroli interessano i nutrizionisti perché hanno
delle notevoli analogie strutturali con il colesterolo, al punto da poterlo sostituire, con un effetto
competitivo, a livello dei recettori intestinali o nelle micelle che permettono l’assorbimento dei grassi
nell’intestino. Per la riduzione del colesterolo gli studi scientifici consigliano però l’assunzione di 2g/die
per abbassare del 10% il livello di LDL quindi nel prodotto sono sotto dosati.
TOKABER – POLIFARMA
Integratore alimentare per favorire il metabolismo del colesterolo, trigliceridi e carboidrati. Controlla i
lipidi plasmatici, favorisce la riduzione del glucosio ematico, azione antiossidante a livello endoteliale
Dose per 2 cpr
180 mg
1300 mg
100 mg
Polverizzato di foglie di Olea Europea L.
Essicato di succo di Bergamotto
Vitamina C (acido ascorbico)
%RDA
125
Confezione da 30 cpr da 1 gr – prezzo: 20 € - costo terapia giornaliera: 1,33€
Modalità d’uso: 2 cpr/die 10-20 minuti prima dei pasti principali
VANTAGGI/”SVANTAGGI” DI COLENORM PLUS
Più caro di colenorm plus. Non contiene la monacolina K!
Il bergamotto favorisce il controllo di colesterolo e trigliceridi. Ha una attività antiossidante. Il ministerò
però non gli attribuisce claim salutistici quindi probabilmente queste attività devono essere ancora
dimostrate.
L’ulivo ha un’azione sul metabolismo di lipidi e carboidrati, normalizza la circolazione ematica, ha attività
antiossidante.
COLESTERASE – WP srl –healtcare products
Integratore alimentare, a base di RISO ROSSO FERMENTATO, POLICOSANOLI e VITAMINA E.
DOSAGGIO: 1 CPS/DIE
Confezione da 30 capsule prezzo 16.50 – costo terapia giornaliera: 0.55€
Stesso prezzo di di colenorm-20; meno caro di colenorm plus
REDULIP – For Farma
Per favorire il fisiologico controllo ematico del colesterolo e trigliceridi ad integrazione di una
dieta globalmente adeguata. Integratore alimentare ad azione antiossidante a base di:
ingredienti
Per capsula
200 mg
200 mcg
3 mg
2 mg
1 mg
400 mg
10 mg
200 mcg
Riso Rosso fermentato
Acido folico
Estratto di carciofo
Vitamina B6
Vitamina B12
Resveratrolo
Coenzima Q10
cromo
5
Rev. 04.05.2012
ESTRATTO DI CARCIOFO: Sostanza naturale che agisce come epatoprotettore, regolatore della
funzionalità epatica e quindi contribuisce al fisiologico mantenimento dei livelli di colesterolo.
ACIDO FOLICO, VITAMINA B12 E B6: Vitamine che, in associazione, controllano il livello di omocisteina, il
cui accumulo rappresenta un importante fattore di rischio nelle patologie cardiovascolari.
COENZIMA Q10: L’adeguato apporto (mg10) di Coenzima Q10 contenuto nel Redulip, consente di
sopperire alla carenza di tale sostanza, indispensabile per gli scambi energetici a livello cellulare, che si
manifesta in presenza di disturbi cardiovascolari e in caso di assunzione di prodotti ipolipidemizzanti.
DOSAGGIO: una compressa al giorno
Confezione da 30 cpr prezzo 25 €
BERBEROL – PHARMAEXTRACTA
Consigliato in caso di ipercolesterolemia, diabete, sindrome metabolica
ingredienti
Berberina
Silimarina
Per compressa
500 mg
105 mg
La berberina stimola l’espressione dei recettori LDL aumentando i livelli di RNA messaggero. La maggiore
disponibilità di questi recettori determina un maggiore uptake epatico del colesterolo plasmatico e quindi
di conseguenza una sua riduzione. Inoltre la berberina inibisce la biosintesi dei trigliceridi e ha proprietà
ipoglicemizzanti.
La silimarina serve per aumentare la biodisponibilità della berberina
Non contenendo molecole statino simili può essere utilizzato come coadiuvante alla terapia con statine.
DOSAGGIO: 2 compresse al giorno
Confezione da 30 cpr prezzo 15€
6
Rev. 04.05.2012
SCHEMA RIASSUNTIVO COLENORMPLUS/CONCORRENTI (DOSAGGI PER UNA COMPRESSA/CAPSULA DIE)
Apporto degli
ingredienti
nutrizionali
COLENORM
ARMOLIPID ARMOLIPID
ARMOLIPID
PLUS
PLUS
PREV
Resveratrolo
20 mg
Policosanoli
titolati in
20 mg*****
Octacosanolo
Monacolina K
Cromo picolinato
3 mg
ANTILIP
10 mg****
10 mg****
10 mg****
10 mg******
200 mg*
200 mg*
60 mg**
3 mg
3 mg
3mg
200 mg***
150 mg
200 mg
2,5 mg
50 mcg
200 mcg
acido folico
200 mcg
200 mcg
200 mcg
coenzima Q10
2 mg
2 mg
15 mg
microalghe
e.s
titolate a 2.5%
20 mg
20 mg
0.5 mg
0.5 mg
in astaxantina
REDULIP
Berberis aristata
estratto
secco
titolato al 85% in
berberina
588 mg
588 mg
500 mg
500 mg
Orthosiphon
stamineus
estratto
secco
titolato 0.2% in
300 mg
sinensetina
0,6 mg
300 mcg
200 mcg
10 mg
1000 mg
Niacina (VITPP)
27 mg
Vitamina E
20 mg
Vitamina B6
2 mg
2 mg
Vitamina B12
1 mg
1 mg
Camelia sinensis
titolata al 40% in
polifenoli
144 mg
Poliglucosamina
(fibra
alimentare)
182
mg*******
Brassica
campestris
157.9 mg
pari a fitosteroli
150 mg
Vitamina C (acido
ascorbico)
150 mg
Polverizzato
di
foglie di Olea
Europea L.
180 mg
Essicato di succo
di Bergamotto
1300 mg
Vitamina C (acido
ascorbico)
Estratto
carciofo
BERBEROL
(i dosaggi
indicati
sono per
2 cpr)
400 mg
12 mg
Riso
rosso
200 mg*
fermentato
COLESTAT
TOKABER
(i dosaggi
indicati
sono per 2
cpr)
12 mg
di
100 mg
3 mg
* titolato all'1,5% in monacolina K
**** da Saccharum officinarum titolato in policosanoli
** titolato al 5% in monacolina k
*****policosanoli da crusca di riso tit. al 60% in octacosanolo
7
Rev. 04.05.2012
*** titolato al 1.5% in mevinolina
****** Alcoli alifatici lineari titolati all’60% in octacosanolo
******* glucosamina inferiore a 10ppm
STATINE
Da www.farmacovigilanza.it
Effetti avversi associati alla terapia con statine
(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di
Messina)
PREMESSA
Numerosi trials clinici hanno chiaramente dimostrato che l’uso di statine è associato a notevoli benefici in
prevenzione primaria e secondaria cardiovascolare, in soggetti ad elevato rischio (1,2).
In Italia, la terapia ipolipemizzante con statine è soggetta a rimborso da parte del Sistema Sanitario
Nazionale nelle seguenti condizioni (NOTA 13):
dislipidemia familiare
in prevenzione primaria, nei soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare
maggiore
in prevenzione secondaria nei soggetti con coronaropatia documentata, pregresso ictus,
arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete, nei casi in cui
l’ipercolesterolemia non può essere corretta dalla sola dieta.
Il ritiro della cerivastatina (Baycol-Bayer) dal mercato degli Stati Uniti avvenuto nel 2001, ha richiamato
l’attenzione nei confronti della sicurezza delle statine. Un consultivo clinico del 2002 realizzato
American College of Cardiology/American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute
(ACC/AHA/NHLBI), ha fornito linee guida e raccomandazioni inerenti la selezione dei pazienti, la diagnosi
di
miopatia
ed
il
monitoraggio
appropriato
durante
la
terapia
con
statine.
Le conclusioni del consultivo sono state le seguenti: “le statine si sono dimostrate estremamente sicure
nella stragrande maggioranza dei pazienti che ne fanno uso, tuttavia esse non sono totalmente esenti da
effetti collaterali e come tutti i farmaci il loro uso dovrebbe essere effettuato in maniera appropriata e
con giudizio”(3).
Di seguito vengono discussi i principali effetti avversi associati all’uso di statine, puntando l’attenzione
in particolare alla prevalenza, ai meccanismi con cui questi si manifestano ed ai fattori di rischio ad essi
correlati.
DIFFERENZE TRA LE STATINE
Alterazioni nell’assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione delle statine possono essere
indotte da differenze farmacocinetiche intrinseche o da disfunzioni d’organo (4,5). Tre delle statine
attualmente disponibili (atorvastatina, simvastatina e fluvastatina) sono dei composti lipofili che
necessitano di essere metabolizzati a prodotti maggiormente polari prima di essere escrete dai reni (6,7).
La pravastatina e rosuvastatina sono statine idrofile caratterizzate da una minore distribuzione nelle
cellule non epatiche. In teoria tali statine dovrebbero più difficilmente causare miopatia (8).
INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
Circa 40 differenti citocromi P (CYP) sono presenti negli esseri umani, molti dei quali rappresentano degli
importanti mediatori del metabolismo dei farmaci (9). Ad esclusione della pravastatina, tutte le statine
sono soggette, a livello epatico, al metabolismo di fase 1 mediato dagli isoenzimi del CYP 450 (6,7).
L’isoenzima CYP3A4 è responsabile del metabolismo di atorvastatina, lovastatina e simvastatina, mentre
fluvastatina e rosuvastatina vengono metabolizzate principalmente dall’isoenzima CYP2C9. Anche la
rosuvastatina viene metabolizzata dal CPY2C9, ma il suo metabolismo è minimo dato che solo il 10% della
dose somministrata viene ritrovata sottoforma di metaboliti.
Le interazioni farmacologiche che coinvolgono il sistema CYP possono manifestarsi sotto forma di (5,6):
inibizione del metabolismo.
induzione del metabolismo.
competizione di più substrati per lo stesso enzima con conseguente inibizione del metabolismo.
Se un isoenzima fondamentale per il metabolismo dei farmaci viene parzialmente o totalmente inibito, i
livelli plasmatici di una statina possono aumentare in maniera drammatica, ponendo i pazienti a rischio di
eventi avversi (10). Per contro, i farmaci che inducono l’attività enzimatica possono portare ad una
riduzione dei livelli plasmatici delle statine con conseguente riduzione della loro efficacia. Infine, se più
farmaci vengono metabolizzati dallo stesso isoenzima, questi possono competere per l’enzima e ciò può
8
Rev. 04.05.2012
comportare la riduzione del metabolismo e della clearance di uno o di entrambi i composti.
Alcuni degli isoenzimi del CYP 450 presentano dei polimorfismi ben documentati (per es. CYP2D6, 2C9 e
2C19) mentre altri ne sono privi (per es. CYP3A4 e CYP3A5). Quale sia l’importanza dal punto di vista
funzionale dei polimorfismi non è comunque chiaro (9,11,12).
Se un polimorfismo è chiaramente presente ed attivo, nell’ambito di una popolazione vi possono essere
individui che metabolizzano il farmaco in maniera estensiva ed individui che lo metabolizzano in maniera
ridotta.
Molti pazienti che assumono statine, oltre ad essere affetti da ipercolesterolemia, possono presentare
patologie cardiovascolari per le quali sono sottoposti a terapie farmacologiche. In questo senso,
particolarmente interessanti sono i calcio antagonisti non diidropiridinici quali verapamil e diltiazem che
agiscono da inibitori del CYP3A4 e che quindi possono causare un incremento dei livelli plasmatici di
statine. Diversamente da questi, le diidropiridine (per es. nifedipina o amlodipina) non alterano la
funzionalità di questo isoenzima e quindi non danno interazioni con le statine.
Altri farmaci comunemente prescritti che inibiscono il CYP3A4 comprendono: macrolidi (quali
eritromicina, claritromicina e telitromicina) e antimicotici azolici (per es. itraconazolo e ketoconazolo)
mentre azitromicina e fluconazolo non interferiscono col CYP3A4 (13-18).
Poiché la pravastatina e la rosuvastatina non vengono metabolizzate dal CYP3A4, queste statine danno più
raramente interazioni farmacologiche basate su questo meccanismo d’azione (10).
Rätz Bravo e coll. (19) hanno effettuato uno studio crociato su 2.742 pazienti ambulatoriali usando
uno screening elettronico per la valutazione delle interazioni farmacologiche delle statine. Gli
autori hanno osservato che 190 pazienti (6.9%) hanno manifestato un totale di 198 interazioni
farmacologiche potenzialmente pericolose tra una delle 4 statine studiate (simvastatina,
atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina) ed altri farmaci. I farmaci maggiormente coinvolti in
tali interazioni sono stati i fibrati o la niacina (il 9.5% dei pazienti che hanno manifestato
interazioni farmaci-statine), gli inibitori del CYP3A4 (70.5%), la digossina (22.6%) e la ciclosporina
(1.6%).
Un’analisi effettuata su un database canadese ha evidenziato che i farmaci maggiormente
associati ad incremento dei livelli plasmatici di statine sono l’eritromicina (8,2% dei pazienti),
l’omeprazolo (5,5%), la cimetidina (3,6%) e la claritromicina (3,5%).
E’ interessante notare come il gemfibrozil e il fenofibrato presentano un diverso rischio di interazioni con
le statine (20). Prueksaritanont e coll. (21), usando epatociti umani, hanno evidenziato che l’interazione
farmacocinetica tra il gemfibrozil e le statine non è dovuto all’effetto inibitorio del fibrato quanto
piuttosto alla sua capacità di influenzare l’ossidazione e la glucuronidazione delle statine, meccanismo
che non coinvolge il CYP3A4. La glucuronidazione è una reazione di coniugazione il cui scopo è quello di
incrementare l’idrosolubilità dei farmaci favorendone l’eliminazione attraverso l’emuntorio renale. Le
interazioni farmacologiche mediate dalla glucuronidazione coinvolgono principalmente le statine lipofile.
Le differenze in termini di rischio osservate per i fibrati potrebbero essere dovute al fatto che il
fenofibrato, diversamente dal gemfibrozil, non influenza il meccanismo della glucuronidazione.
Un altro potenziale meccanismo alla base dell’interazione statine-fibrati potrebbe essere quello che
coinvolge un trasportatore epatico, l’Organic Anion Transporting Polypeptide 2 (OATP2 altrimenti noto
come OATP1B1). L’inibizione di questo trasportatore da parte del gemfibrozil potrebbe incrementare i
livelli plasmatici delle statine, in particolare di simvastatina, atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina,
che sono substrati del OATP2 (22-24). Inoltre, è possibile che mutazioni nel gene che controlla la produzione
del OATP2 possono essere responsabili della variabilità individuale nella risposta farmacocinetica e
farmacodinamica alle statine (24,25).
Un meccanismo d’azione simile potrebbe essere coinvolto nell’interazione tra ciclosporina e rosuvastatina
(26)
. Per contro, Martin e coll. (27) hanno osservato solo delle minime variazioni nella farmacocinetica della
rosuvastatina quando questa viene associata al fenofibrato.
Molte statine sono substrato della glicoproteina P, un trasportatore presente nell’intestino tenue che può
ridurre la biodisponibilità dei farmaci somministrati per via orale (28). La rosuvastatina è un noto substrato
della glicoproteina P. Gli inibitori della calcineurina (per es. la ciclosporina o il sirolimus) sono dei potenti
inibitori della glicoproteina P. Questi farmaci, che vengono solitamente utilizzati per prevenire il rigetto
d’organo nei pazienti trapiantati, possono causare alterazioni lipidiche ed accelerare la progressione
dell’aterosclerosi. I trapiantati sono perciò un gruppo di pazienti ad elevato rischio di patologie
cardiovascolari che spesso necessitano di effettuare terapie con statine, ma che, proprio per l’interazione
farmacologica statine-immunosoppressori, possono presentare un maggior rischio di miopatie, causate
dall’incremento dei livelli plasmatici delle statine (4,5,26,29,30). Tuttavia, con un opportuno monitoraggio e
aggiustando le dosi, la terapia con statine è raccomandata nei pazienti trapiantati, allo scopo di ridurne il
rischio cardiovascolare e aumentarne l’aspettativa di vita (31).
9
Rev. 04.05.2012
EPATOTOSSICITÀ
Prevalenza
Sulla base dei dati provenienti dai trials clinici e dalle review delle segnalazioni cliniche, l’incremento dei
livelli di transaminasi, valutati nei test di funzionalità epatica (TFE), a livelli clinicamente significativi
(generalmente definiti come 3 volte superiori alla norma), sono stati osservati in una percentuale variabile
tra lo 0,5% ed il 2% dei pazienti che assumono statine e sono risultate solitamente dose dipendenti (3,32,33).
La maggior parte delle alterazioni epatiche si manifestano generalmente entro i primi 3 mesi di terapia
(34)
.
L’incremento dei livelli di transaminasi ai TFE non sempre si manifesta al rechallenge o quando la statina
viene sostituita (35).
Nel caso delle tre principali statine, l’incremento dei valori di transaminasi a livelli 3 volte superiori alla
norma, osservato in due o più occasioni consecutive, è riportato nella tabella 1 (19-23):
Tabella 1
Statina
Dosaggio (mg) Incremento dei livelli di transaminasi (%)
Rosuvastatina
5
10
20
40
0,4
0
0
0,1
Atorvastatina
10
20
40
80
0,2
0,2
0,6
2,3
Simvastatina
40
80
0,9
2,1
Ezetimibe/simvastatina In
generale 1,7
10/80
2,6
Appare interessante notare come l’incremento dei valori di transaminasi a livelli significativi, in due o più
occasioni, si manifesti nel caso dell’associazione ezetimibe/simvastatina con un’incidenza superiore a
(36)
quella
delle
altre
statine
somministrate
in
monoterapia
.
Le disfunzioni epatiche indotte da statine sono solitamente rare e accompagnate da incrementi
asintomatici dei livelli di transaminasi o da colecistite acuta. Nella maggior parte dei casi comunque i
valori di transaminasi rientrano nella norma al momento in cui viene ridotta la dose di farmaco
somministrato mentre in casi rarissimi si può avere un peggioramento dei sintomi con comparsa di
insufficienza renale (3).
Meccanismo patogenetico
Alcuni test di funzionalità epatica sono aspecifici e dei risultati anormali possono essere indicativi di
un’interazione pericolosa tra un farmaco e le cellule epatiche, ma possono anche riflettere un quadro
patologico non correlato al farmaco, quale ad esempio un’infezione sistemica aspecifica (37). Un lieve
incremento dei livelli di transaminasi può essere presente prima di iniziare una terapia farmacologica; ciò
si è reso evidente nei pazienti trattati con placebo nei quali si è avuto uno 0,4% dei casi caratterizzati da
(38,39)
incremento
dei
livelli
di
ALT
a
valori
3
volte
superiori
alla
norma
.
Visto che lievi e precoci incrementi dei livelli di transaminasi non sono predittivi di un susseguente
maggiore rischio di innalzamenti persistenti e a valori 3 volte superiori alla norma, i medici non
dovrebbero preoccuparsi di utilizzare le statine nei pazienti con variazioni minori negli enzimi epatici,
sebbene questi necessitino di un monitoraggio costante e/o di un aggiustamento della dose nel caso in cui
i valori di transaminasi giungano a livelli significativi (38).
Fattori di rischio
La colestasi e patologie epatiche attive rappresentano delle controindicazioni all’uso delle statine. Non
esistono comunque evidenze che indichino un’esacerbazione di patologie epatiche indotte dalle statine (3).
Le statine non sembrano peggiorare il quadro clinico nei pazienti con innalzamento cronico dei livelli di
transaminasi secondario ad epatite virale ed il trattamento dell’iperlipidemia nei pazienti con fegato
grasso può realmente migliorare l’alterazione dei livelli di transaminasi (3).
MIOPATIA E RABDOMIOLISI
Prevalenza
Le statine sono associate a disturbi muscolari che variano da debolezza muscolare e crampi a mialgia con
10
Rev. 04.05.2012
o senza innalzamento dei livelli di creatin kinasi (CK), lieve incremento dei livelli di CK o miosite e
rabdomiolisi (40). La mialgia è la meno grave, ma anche la più frequente manifestazione di tossicità
muscolare. La rabdomiolisi potenzialmente associata a insufficienza renale è invece la meno frequente,
ma anche la più grave di queste manifestazioni patologiche. La rabdomiolisi è una sindrome derivante da
un danno del sarcolemma che determina il rilascio nel circolo ematico di sostanze contenute nei miociti
scheletrici (mioglobina, acido urico ed elettroliti). Alla base di questa patologia vi possono essere
numerose cause tra le quali la terapia con statine (41).
Sulla base dei risultati provenienti da 30 trials clinici randomizzati, la mialgia è stata notata in una
percentuale compresa tra lo 0 ed il 32,9% dei pazienti (contro il 33,2% dei casi osservati nei gruppi di
controllo). Dai dati provenienti dalla pratica clinica si osserva che la mialgia è stata riportata in un range
compreso tra l’1% ed il 5% per la maggior parte dei pazienti trattati (42-46).
L’incremento dei livelli di CK è risultato compreso tra lo 0 ed il 4,9% dei casi (nella maggior parte degli
studi meno dell’1% dei pazienti trattati con statine ha manifestato tale evento avverso).
La miosite è stata osservata in 49 pazienti su 42.323 trattati (0,12%) e in 44 pazienti su 41.535 controlli
(0,11%). Infine, la rabdomiolisi è risultata un evento raro con soli 7 casi (0,02%) nei gruppi dei trattati con
statine e 5 casi (0,01%) nei gruppi di controllo (40). Queste osservazioni sono state confermate da Andrade
e coll. (47) che hanno riportato un’incidenza pari allo 0,01% di miopatia severa e di rabdomiolisi tra 200.000
pazienti ospedalizzati, nuovi utilizzatori di statine o fibrati.
Sulla base delle informazioni provenienti da questi studi e da numerose altre fonti (32,48-50), lo sviluppo di
miopatia e di rabdomiolisi è relativamente poco comune per tutte le statine attualmente disponibili (33).
Ciò è stato recentemente confermato per la rosuvastatina (la più potente statina attualmente disponibile
sul mercato). Da un’analisi post marketing condotta dall’FDA, la miopatia è stata riportata con
(51)
un’incidenza
dello
0,2%
e
la
rabdomiolisi
con
un’incidenza
dello
0,01%
.
Meccanismo patogenetico
Sebbene il preciso meccanismo con cui insorge la miopatia indotta da statine non sia stato ancora chiarito,
sembra che tali farmaci inducano una deficienza acquisita di ubichinone (coenzima Q10) riducendone i
livelli circolanti. Tale effetto conduce a sua volta all’inibizione della produzione di uno o più precursori
del colesterolo (40). Quali siano gli effetti delle statine sui livelli muscolari di ubichinone non è stato
ancora ben compreso e la somministrazione di supplementi di coenzima Q10 per ridurre il rischio di
miopatia rimane controverso (52,53).
Fattori di rischio
I principali fattori di rischio per le sindromi muscolari associate all’uso di statine sono catalogati nella
tabella 2.
Tabella 2. Principali fattori di rischio per le patologie muscolari associate all’uso di statine
Età avanzata (specialmente superiore agli 80 anni)
Sesso (le donne presentano maggiori rischi)
Ridotta massa corporea
Patologie multisistemiche
Insufficienza renale cronica
Diabete mellito
Ipotiroidismo
Epatopatie
Periodo post operatorio
Traumi maggiori
Ipotermia
Alterazioni elettrolitiche
Acidosi metabolica
Ipossia
Infezioni virali
Epstein-Barr
Influenza
Coxsackie
Infezioni batteriche
11
Rev. 04.05.2012
Staphylococcus
Assunzione di grosse quantità di succo di pompelmo (più di ¼ l al giorno)
Alcolismo
Assunzione di farmaci concomitanti
Molte sindromi miopatiche associate alla somministrazione di statine tendono a manifestarsi nei pazienti
che presentano uno o più di questi fattori di rischio (3). In questi pazienti, la terapia con statine dovrebbe
essere iniziata con cautela. Inoltre i pazienti dovrebbero essere messi al corrente riguardo il rischio di
miopatie e dovrebbero essere invitati a segnalare qualsiasi tipo di disturbo muscolare non correlato
all’esercizio fisico o ad eventuali traumi.
Se un disturbo muscolare non può essere spiegato con un semplice esame obiettivo, è necessario misurare
i livelli di CK e se questi risultano incrementati a valori almeno 10 volte superiori rispetto alla norma, la
terapia con statine deve essere immediatamente interrotta (3).
Come appare nella tabella 2, tra i fattori di rischio per la miopatia associata all’uso di statine bisogna
considerare infine le interazioni farmacologiche che coinvolgono gli isoenzimi del citocromo P450, la
glicoproteina P e l’OATP2.
PROTEINURIA
Un raro e transitorio effetto associato alla terapia con statine è una intermittente proteinuria tubulare
che ha suscitato inquietudine al momento in cui è stato osservato durante i trials clinici premarketing
della rosuvastatina. Questo effetto è stato osservato in meno dell’1-1,2% dei pazienti trattati con placebo,
rosuvastatina (5-40 mg/die), atorvastatina (10-80 mg/die), simvastatina (20-80 mg/die) e pravastatina
(20-40 mg/die). Nessuno dei casi di proteinuria osservati in questi trials clinici è stato associato a evidente
riduzione della funzionalità renale e tutti sono risultati reversibili, con o senza riduzione della dose (54).
Quest’anno l’FDA ha pubblicato una dichiarazione in cui sostiene che la proteinuria associata a statine non
è indicativa di un effetto tossico a livello renale (51). Infatti, alcuni ricercatori hanno osservato che l’uso di
statine può essere associato a riduzione dell’infiammazione e della fibrosi tubulo interstiziale, svolgendo
un effetto protettivo piuttosto che dannoso sulla funzionalità renale (55).
ALTRI EFFETTI AVVERSI
Altri sintomi che possono essere osservati nei pazienti trattati con statine comprendono dispepsia e, più
raramente, nausea, cefalea o malessere. I trials clinici solitamente evidenziano che tali effetti avversi si
manifestano con un’incidenza analoga a quella osservata nei pazienti trattati con placebo. Spesso
pertanto la relazione causale con la terapia rimane poco chiara.
La polineuropatia è un altro evento avverso presumibilmente associato alla terapia con statine. In uno
studio caso controllo Gaist e coll. (56) hanno osservato che l’odds ratio per la polineuropatia associata
all’uso di statine era pari a 3,7 (IC 95%, da 1,8 a 7,6) per tutti i casi e a 14,2 (IC 95%, da 5,3 a 38,0) per i
casi definiti. Il corrispondente odds ratio negli utilizzatori attuali era 4,6 (IC 95%, da 2,1 a 10,0) per tutti i
casi e 16,1 (IC 95%, da 5,7 a 45,4) per i casi definiti.
Alcuni autori hanno riportato disturbi del sonno, anche se in uno studio condotto con lovastatina,
pravastatina e placebo, non sono state osservate differenze statistiche nei parametri del sonno durante il
trattamento (57). Inoltre, poiché le statine alterano la biosintesi del colesterolo e dei composti ad esso
correlati, i livelli ormonali potrebbero essere alterati dal trattamento farmacologico. Studi relativi allo
status ormonale sono conflittuali e non suggeriscono un effetto maggiore (58,59).
CONSIDERAZIONI SULLA DOSE
Nella primavera del 2005, l’FDA ha redatto un documento circa le persone di discendenza asiatica alle
quali veniva suggerito di iniziare la somministrazione di rosuvastatina a 5 mg/die per il trattamento della
dislipidemia. Questo consiglio era basato su uno studio di farmacocinetica effettuato su volontari sani, nei
quali le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano risultate circa due volte superiori nei
partecipanti di origine asiatica, rispetto ai partecipanti di razza bianca ai quali venivano somministrate le
stesse dosi di farmaco.
Questo effetto può essere la risultante di differenze nella funzionalità o nell’espressione di uno o più
trasportatori (60). In Giappone tutte le statine approvate presentano dosaggi minori e la massima dose
raccomandata non è superiore alla metà della massima dose approvata per l’uso negli Stati Uniti. Inoltre,
negli Stati Uniti, l’FDA non ha approvato la dose di 80 mg per la rosuvastatina a causa del maggior rischio
di miopatia associato all’uso di questa statina.
12
Rev. 04.05.2012
RACCOMANDAZIONI DI SICUREZZA PER L’USO DELLE STATINE
Nei pazienti con gravi disfunzioni d’organo, in quelli che assumono farmaci potenzialmente interagenti e
negli anziani, la terapia con statine dovrebbe essere effettuata con i farmaci che danno il minor numero di
interazioni farmacologiche quali pravastatina e rosuvastatina (essendo quest’ultima più attiva della
prima). In ogni caso, i pazienti inclusi in queste categorie dovrebbero essere attentamente monitorati (13).
Durante le visite di follow up i medici dovrebbero porre particolare attenzione nella valutazione di segni e
sintomi correlati a danno muscolare o epatico così come dovrebbero indagare su sintomi non specifici che
potrebbero essere correlati alla terapia (3).
13
