Impiego topico della “capsaicina” nel trattamento del Dolore

Impiego topico della “capsaicina” nel trattamento del Dolore Neuropatico
G. Maltese; R.Pisano; B. Amantea
Introduzione
La “capsaicina”, principale componente del peperoncino, nell’antichità è stata impiegata per il
controllo di varie forme di dolore; di particolare interesse è il trattamento topico di capsaicina sia
nel dolore infiammatorio, sia nel dolore neuropatico.
Meccanismo d’azione
La capsaicina, è un potente agonista del recettore TRPV1 (transient receptor potential vanilloid).
Tale recettore è un canale cationico non selettivo, espresso prevalentemente sui neuroni sensoriali,
ma è stato localizzato anche in altri tessuti non neuronali; viene attivato da molteplici stimoli, sia
endogeni che esogeni (resiniferatossina, anandamide, mediatori dell’infiammazione, alta
temperatura >43°C, ph acido <5.3). L’esposizione alla capsaicina determina una risposta bifasica.
La prima fase è eccitativa, dovuta al legame della capsaicina con il TRPV1 con conseguente
apertura del canale che permette il passaggio di ioni Na+ e Ca++ depolarizzando la membrana; gli
impulsi elettrici risultanti raggiungono il cervello e sono responsabili della tipica sensazione di
bruciore locale. Segue una fase di analgesia che dura nel tempo, in cui le fibre dolorifiche diventano
insensibili agli stimoli nocicettivi di qualsiasi natura. La refrattarietà agli stimoli dolorosi, non è
dovuta solo alla desensibilizzazione recettoriale ma ad una condizione più complessa denominata
“Defunzionalizzazione” che consiste in cambiamenti funzionali e strutturali della fibra nervosa (1).
I meccanismi sono molteplici e possono essere riassunti nei seguenti punti:
I.
Inattivazione recettoriale.
II.
Aumento dell’afflusso intracellulare di Ca++; questo essendo un secondo messaggero porta
all’attivazione di proteasi Ca dipendenti con conseguente attivazione di ulteriori vie
biologiche come la depolimerizzazione dei microtubuli che bloccano il trasporto assonale
determinando una disfunzione della fibra nervosa.
III.
Disfunzione mitocondriale con difetto di sintesi dei neurotrasmettitori
Attuale ruolo terapeutico
Il primo riconoscimento formale delle proprietà analgesiche della capsaicina risalgono al 1850
quando venne raccomandato l’uso di un estratto di peperoncino per alleviare il dolore alle estremità.
I primi prodotti commerciali di capsaicina per uso topico sono disponibili in diversi Paesi dal 1980.
Si tratta di prodotti contenenti basse concentrazioni di capsaicina (0.025/0.1%) che richiedono
applicazioni multiple giornaliere (3-5) per un periodo di 2/6 settimane. I trials clinici controllati
hanno dimostrato un’efficacia molto modesta di tali preparati, nel trattamento del dolore
neuropatico cronico, rispetto al placebo. Oltre al lieve effetto analgesico, la fastidiosa irritazione
locale, la necessità di applicazioni multiple, la contaminazione dell’ambiente personale (mucose,
abiti, strumenti, lenti a contatto, etc.) hanno determinato una scarsa compliance terapeutica ed un
conseguente insuccesso nella pratica algologica (2). Per far fronte a tali problematiche è stata
realizzata una preparazione contenente capsaicina ad alte dosi; l’obiettivo era quello di avere lo
stesso, o meglio, un maggiore effetto analgesico attraverso una singola somministrazione di breve
durata (3).
Gli studi di fase 1 hanno rivelato che una singola somministrazione di un patch ad alta
concentrazione di capsaicina determinava una riduzione della densità delle fibre nervose
intraepidermiche (4). I trials clinici sono stati realizzati impiegando una preparazione denominata
NGX-4010 consistente in un patch impregnato di capsaicina all’8% (5-7). I pazienti, affetti da
nevralgia posterpetica o neuropatia dolorosa associata all’HIV, venivano randomizzati a ricevere il
trattamento con NGX-4010 o il trattamento controllo (capsaicina 0.04%). In tutti gli studi, i risultati
sono stati positivi. Una singola somministrazione di NGX-4010 della durata di 60 min determinava
una riduzione del dolore, quantificato dal NPRS, significativamente più ampia rispetto al controllo,
e l’effetto analgesico durò sino alla fine del periodo di osservazione (12 sett.). Le reazioni avverse
erano rappresentate, prevalentemente, dagli effetti irritanti locali di intensità lieve/moderata ma più
tollerati per la breve durata dell’esposizione. Nel 2009 l’NGX-4010, sotto il nome di Qutenza®,
venne approvato in Europa per il trattamento del dolore neuropatico nei pazienti non diabetici ed in
USA per la nevralgia posterpetica. Per il suo lieve effetto analgesico, molto simile ad altri farmaci,
l’alto costo e gli effetti irritanti, tale farmaco è utilizzabile solo in caso di fallimento di altri farmaci
(8).
Prospettive future
Il peperoncino contiene più di 20 capsacinoidi (9), i più importanti sono riportati in tabella 1. Ogni
molecola è formata da tre regioni: A anello aromatico, B legame amidico, C catena laterale
idrofobica. I capsacinoidi differiscono per la catena laterale (n° di atomi di C, presenza assenza di
doppi legami); la diversa struttura è responsabile dei differenti effetti biologici, relativi all’affinità
di legame al TRPV1, all’azione agonista o antagonista, al potere piccante. Tutti i capsacinoidi
possiedono proprietà analgesiche, i cui meccanismi sono molto differenti tra le varie molecole. La
capsaicina e diidrocapsaicina sono i più potenti agonisti del TRPV1 con effetto eccitativo,
responsabili di un intenso effetto piccante e irritante. Altre forme come la homocapsaicina hanno
deboli attività sul TRPV1 con effetti più inibitori, determinando un minimo effetto irritante, ma
comunque un adeguato effetto analgesico.
Il differente meccanismo analgesico può essere sfruttato per una maggiore adeguatezza nel
trattamento di diverse condizioni dolorose; infatti l’impiego di preparati Galenici di capsacinoidi
estratti da peperoncini ad alto contenuto di capsaicina, idrocapsaicina e diidrocapsaicina
(appartenenti alla famiglia dei Chinensi: Abba Nero ecc.) sono utili in forme di dolore neuropatico
caratterizzate dalla presenza di anestesia dolorosa. I preparati Galenici estratti da peperoncini ricchi
in forme di homocapsaicina (peperoncino Cileno) sono utili nel controllo delle condizioni dolorose
caratterizzate da iperalgesia e allodinia in quanto, in accordo con i meccanismi d’azione,
l’homocapsaicina in modo selettivo provoca il blocco recettoriale per tempi prolungati.
L’impiego di capsaicina sintetica ad alte concentrazioni negli studi preclinici non hanno dato
risultati tali da iniziare sperimentazioni cliniche. Le osservazioni effettuate con preparazioni
Galeniche apre reali prospettive per il buon uso dei capsacinoidi ed in particolare preparazioni a
basso dosaggio di capsacinoidi possono essere di supporto alle forme di dolore infiammatorio o di
dolore neuropatico in tutte quelle condizioni dove non sono presenti ne allodinia ne iperalgesia.
Preparazioni a basse concentrazioni di homocapsaicina sintetica, in corso di valutazione preclinica,
si spera possa essere molto utile nel controllo delle forme di dolore neuropatico caratterizzato da
iperalgesia e allodinia.
Tabella 1
Bibliografia
1. Anand P. Bley K. Topical capsaicin for pain management: therapeutic potential and mechanisms of
action of the new high-concentration capsaicin 8% patch. Br J Anaesth. 2011 Oct;107(4):490-502
2. Derry S. Moore R. A. Topical capsaicin (low concentration) for chronic neuropathic pain in adults.
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;9:CD010111
3. Robbins WR, Staats PS, Levine J et al. Treatment of Intractable Pain with Topical Large-Dose
Capsaicin: Preliminary Report Anesth Analg 1998;86:579-83.
4. Mcalberg et al. reduced heat sensitivity and apidermal nerve fiber immunostaining following single
application of a high-concentration capsaicin patch. Pain 2004
5. Backonja M, Wallace MS, Blonsky ER, et al. NGX-4010, a high concentration capsaicin patch, for
the treatment of postherpetic neuralgia: a randomised, double-blind study. Lancet Neurol 2008
6. Irving G, Irving GA, Backonja, et al. A multicenter , randomized, double-blind, controlled study of
NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch, for the treatment of postherpetic neuralgia. Pain
Med 2011
7. Simpson DM, Brown S, Tobias J. Controlled trial of high-concentration capsaicin patch for
treatment of painful HIV neuropaty. Neurology 2008
8. Derry et al. Topical capsaicin (high concentration) for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane
Database Syst Rev. 2013 Feb 28;2:CD007393
9. Mazourek M, et al. A dynamic interface for capsaicinoid systems biology. Plant Physiol. 2009
Aug;150(4):1806-21