Meccanismi periferici del dolore neuropatico P. Girlanda (Messina) Dolore neuropatico Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system. alcune definizioni……. Sintomi “positivi” Dolore neuropatico spontaneo: dolore bruciante, lancinante, a colpo di pugnale, tipo scossa elettrica; Disestesie: sensazioni abnormi sgradevoli; Parestesie: sensazioni abnormi ma non sgradevoli. Dolore neuropatico stimolo-prodotto: indotto da stimoli meccanici, termici o chimici. Iperalgesia:aumentata risposta al dolore per stimoli che normalmente sono nocicettivi. Allodinia: sensazione dolorosa indotta da uno stimolo che normalmente non induce dolore. Dolore neuropatico: sindromi Classificazione • Neuropatie periferiche – Neuropatie focali e multifocali – Polineuropatie – Neuronopatie • Patologie del SNC – Stroke, sclerosi multipla, traumi midollari, etc. • Sindromi dolorose regionali complesse – Tipo I: traumi senza lesioni nervose – Tipo II: traumi associati a lesioni nervose Perché parlare di meccanismi? Nella stessa malattia possono coesistere tipi di dolore neuropatico che hanno meccanismi differenti. Ragionare in termini di meccanismi può favorire un approccio terapeutico più razionale • Quali sono i meccanismi neurobiologici responsabili del dolore? • Come identificarli? • Sviluppare terapie mirate Il dolore neuropatico periferico Il carattere unificante del dolore neuropatico periferico è il dolore in presenza di una lesione o malfunzionamento dei neuroni sensitivi primari I sintomi positivi derivano da alterazioni dei neuroni sensitivi primari danneggiati, ma anche da neuroni sensitivi vicini non affetti, nonché da modificazioni transinaptiche in neuroni a multipli livelli del SNC Sensibilizzazione Abnorme eccitabilità Aumentata sensibilità a stimoli chimici, termici, meccanici Sensibilizzazione periferica A C Ruolo dei canali Sodio J Neurobiol, 2004;61:55-71 Terapia? Bloccanti dei canali del sodio isotipo-specifici? Modello di DN: Legatura nervi spinali L5-L6 Oligo-Deossi-Nucleotidi (ODN) antisenso per NaV1.8 I trattati con gli antisenso hanno una minore quantità di proteina NaV1.8 Lai et al (Pain, 2002) I trattati con gli antisenso presentano una riduzione delle correnti NaV1.8 Allodinia tattile SHAM Il trattamento normalizza la soglia SNL Lai et al (Pain, 2002) Iperalgesia termica Il trattamento normalizza la latenza SHAM SNL Lai et al (Pain, 2002) Dopo una lesione nervosa periferica, cluster di canali del sodio si accumulano anche sulle cellule DRG. Qui si generano oscillazioni del potenziale di membrana. Scariche ectopiche si producono quando l’ampiezza delle sinusoidi raggiunge la soglia BEFORE BLOCK Spontaneous impulse activity Neural impulse discharges evoked by taps on the neuroma AFTER BLOCK Wild-type channels F1449V mutant channels Sensibilizzazione periferica A C Recettore per il calore nocivo (> 43°C) TRPV-1= Transient Receptor Potential-cation-channel subfamily V member 1 Ma et al, Pain 2005 downregulation in molte afferenti danneggiate Iperespressione in fibre C e Adelta non lese Vanilloid receptor-1 is essential for inflammatory thermal hyperalgesia. J Davis et al Nature. 405(6783):183-187, May 11, 2000. ..non sviluppano iperalgesia al calore dopo infiammazione TRPV1-deficient L’accentuata espressione di TRPV-1 potrebbe contribuire allo sviluppo di sensibilizzazione dei nocicettori-C ed al sintomo associato di iperalgesia al calore. …anche altri recettori sono iperespressi nei protoneuroni sensitivi TRPV-4 TRPM-8 Iperalgesia da freddo Sensibilizzazione periferica A C Le afferenti cutanee assumono un’ipersensibilità adrenergica PAN= Primary afferent neurons PGN= Preganglionic neurons SPGN= Sympathetic postganglionic neurons Diverse osservazioni supportano l’idea che esista un’ipersensibilità noradrenergica dei nocicettori dopo lesione nervosa parziale o completa In un nervo con lesione parziale, le fibre sane possono partecipare alla trasmissione del dolore Ruolo dell’infiammazione Citochine Pro-infiammatorie Meccanismi periferici Sensibilizzazione nocicettori • Ridotta soglia d’attivazione a caldo, freddo, stimoli meccanici, istamina • Infiammazione Key points • I meccanismi molecolari che sono responsabili della sensibilizzazione delle afferenti nocicettive includono l’aumento dei canali sodio V-dip, di altre proteine recettoriali e la liberazione di fattori di crescita da fibre nervose in degenerazione. Key points • Come conseguenza dell’iperattività delle afferenti nocicettive si verificano modificazioni marcate a livello centrale.