Università degli Studi di Firenze L’effetto cardioprotettivo dell’etanolo è mediato, almeno in parte, dalla vasodilatazione coronarica I. Angeli*, D. Gazzieri*, G. Banchelli°, F. Tarantini*, G. Masotti*, P. Geppetti*. *DIPARTIMENTO DI AREA CRITICA MEDICO CHIRURGICA, ° DIPARTIMENTO DI FARMACOLOGIA, UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI FIRENZE Introduzione •Studi epidemiologici dimostrano che il moderato consumo di bevande alcoliche si associa ad un ridotto rischio di contrarre malattie cardiovascolari. •Plausibili meccanismi per spiegare gli apparenti effetti cardioprotettivi dell’alcool sono la riduzione dell’aggregazione piastrinica e dell’ossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL). •La capsaicina attiva i neuroni sensitivi primari tramite il recettore vanilloide TRPV1. I neuroni sensitivi primari sono ampiamente distribuiti nel sistema cardiovascolare. •Dai neuroni sensori primari vengono liberate sostanze come il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e la sostanza P. Nature neuroscience, vol 5, 2002 Scopo della ricerca Valutare l’azione dell’etanolo su sistemi vascolari in relazione all’attivazione del recettore TRPV1. Modelli sperimentali Perfusione del letto arterioso mesenterico isolato di ratto. Studi in bagnetto d’organo di arterie coronariche isolate di maiale. Apparato di perfusione per letto vascolare mesenterico Tracciati tipici Controllo Desensitizzato Rilassamento (%) Effetto dell’etanolo sul letto arterioso mesenterico di ratto normale e desensitizzato con capsaicina 80 Controlli (n=6) 60 Desensitizzati (n=3) 40 20 0 ** Etanolo ** Capsaicina Acetilcolina • Nel letto arterioso mesenterico pre-contratto (metoxamina) l’etanolo induce un vasodilatazione (38.2±7%) che è totalmente abolita dalla desensitizzazione con capsaicina (1.9±1%); ** p<0.01. Rilassamento (%) Effetto dell’antagonista del TRPV1, Rosso Rutenio sul vasorilassamento indotto da etanolo. 80 60 Controlli (n=4) 40 20 Rosso Rutenio (n=3) * ** 0 Etanolo Capsaicina Acetilcolina •Nel letto arterioso mesenterico pre-contratto (metoxamina) l’etanolo induce una vasodilatazione (32±3%) che è significativamente ridotta dall’antagonista del TRPV1 Rosso Rutenio (15.8±4%); * p<0.05; ** p<0.01. Arterie coronariche isolate Arterie coronariche di maiale sono state isolate e sospese (tensione di 1.8 g) in 5 ml di soluzione di Krebs ossigenata a 37°C ed equilibrate per 60 minuti. Curve cumulative dose-risposta in arterie precontratte con U46619 (10 nM) sono state eseguite aggiungendo EtOH (0.001-3%), in presenza o assenza di antagonisti per il TRPV1 e per il recettore del CGRP e in condizioni di desensitizzazione del recettore TRPV1. Contrazione/rilssamento (% della contrazione con U46619) Effetto dell’etanolo sulle arterie coronariche contratte 25 0 -25 -50 -75 0.001 0.01 0.1 1 10 EtOH [%] L’etanolo dilata le arterie coronariche di maiale pre-contratte (U46619) in maniera dipendente dalla concenterazione: EC50 1.17 ± 0.06%; Emax(EtOH 3%) -65 ± 5%. Contrazione/rilssamento (% della contrazione con U46619) Effetto dell’etanolo sulle arterie coronariche desensitizzate con capsaicina 50 * 25 * 0 -25 Veicolo -50 Capsaicina (10 µM) -75 0.001 0.01 0.1 1 10 EtOH [%] •La risposta rilassante indotta dall’etanolo è trasformata in una contrazione dalla desensitizzazione con capsaicina (+28±4% della contrazione determinata da U46619); * p<0.05. Contrazione/rilssamento (% della contrazione con U46619) Effetto della capsazepina sulla vasodilatazione indotta da etanolo 25 * 0 * * -25 EtOH Capsazepina (n=6) -50 -75 0.001 0.01 0.1 1 10 EtOH [%] • La capsazepina, antagonista selettivo del TRPV1, induce una significativa riduzione della dilatazione indotta dall’etanolo (-19±12%) * p< 0.05. Contrazione/rilssamento (% della contrazione con U46619) Effetto del CGRP 8-37 sulla vasodilatazione indotta da etanolo 25 * * * 0 * -25 Veicolo CGRP 8-37 -50 -75 0.001 0.01 0.1 1 10 EtOH [%] •Il peptide CGRP 8-37, antagonista del recettore per il CGRP, attenua in maniera significativa la dilatazione indotta dall’etanolo (-12±6%); * p< 0.05. Conclusioni - L’etanolo vasodilata le arterie coronariche di maiale e il letto arterioso mesenterico di ratto. - La vasodilatazione indotta dall’etanolo è mediata dal TRPV1 liberazione del CGRP. e dipendente dalla - La vasodilatazione provocata dall’etanolo potrebbe avere un ruolo nella cardioprotezione indotta dal moderato consumo di bevande alcoliche.