COMPOSTI TITANIOORGANICI
Caratteristiche generali
legame Ti-C:
non particolarmente debole termodinamicamente, ma labile cineticamente
legame Ti-O:
abbastanza forte
Ti-O (1.7Å)
"driving force" notevole se Ti-C si converte in Ti-O
più corto di Li-O (2.0Å) e Mg-O (2.1Å)
Di conseguenza, si hanno stati di transizione più compatti in reazioni come l'addizione di reattivi
di Grignard o la condensazione aldolica
Composti di Ti(IV)
disposizione tetraedrica attorno al metallo
Agenti titananti
Nel 1979-80 si scoprì che certi reagenti organici del Ti, preparati per transmetallazione di RMgX,
RLi o R2Zn, danno reazioni di formazione di legame C-C chemio- e stereoselettiva con composti
carbonilici ed alcuni alogenuri alchilici.
☺ La titanazione dei carbanioni classici aumenta la chemioselettività e la
stereoselettività.
☺ Le proprietà steriche ed elettroniche dei reagenti possono essere
regolate in modo prevedibile, scegliendo opportunamente i leganti X sul Ti
PREPARAZIONE DEI COMPOSTI TITANIOORGANICI
1.
Metalloorganico + alogenuro di zinco (scambio metallo-alogeno)
ORGANIL
M
ClTiX3
M = Li, Mg, Zn
Con X = Cl
RTiCl3
ORGANIL
TiX3
X = Cl, OR, NR2
acidi di Lewis, con THF o Et2O formano bis-eterati ottaedrici
Le proprietà come acidi di Lewis possono essere modulate introducendo leganti alcossi
o ammino, che aumentano la densità elettronica sul metallo
Acidità di Lewis:
TiCl4 > Cl3Ti(O-iPr) > Cl2Ti(O-iPr)2 > ClTi(O-iPr)3 > Ti(O-iPr)4
CH3TiCl3 > CH3Ti(O-iPr)3
RTiCl3 e RTi(NR2)3 sono monomerici in soluzione. Composti CH3Ti(OR)3 sono
monomerici o poco aggregati se OR è voluminoso (O-iPr o più grosso) mentre
sono dimeri con leganti alcossido più piccoli.
Agenti titananti comuni
TiCl4, ClTi(Oi-Pr)3, ClTi(NMe2)3, ClTi(NEt2)3
TiCl4 + 3
Ti(Oi-Pr)4
TiCl4 + 3
LiNR2
4 ClTi(Oi-Pr)3
ClTi(NR2)3
R = Me, Et
1
Pregi dei reagenti Ti-organici
R'
O
C
+
H
☺ basso costo
☺ elevata chemio- e stereoselettività
☺ prodotti finali non tossici (TiO2)
O
C
R" R'''
R
OH
C
R' H
con RLi
con RTiX3
~ 50
> 99
R
OH
C
R" R'''
+
:
:
~ 50
< 1
I reagenti del Ti sono meno basici e meno reattivi dei litioorganici e dei
magnesioorganici. La selettività per l'aldeide è dovuta a fattori sterici.
REAGENTI CLOROTITANIO
Non si possono preparare da TiCl4 e litioalchili primari, perché si ha riduzione non desiderata del
titanio
TiCl4
(CH3)2Zn
(CH3)3Al
o
CH3TiCl3
CH2Cl2
TiCl4
(CH3)2TiCl2
CH2Cl2
Attualmente non si sa quanto sia generale il problema dell'indesiderata riduzione del Ti: sono
riportati casi in cui non si sono incontrate difficoltà
TiCl4
CH3Li(eterato)
TiCl4
Li
CH3TiCl3(eterato)
Et2O
TiCl3
N
TiCl4
Li
TiCl3
N
REAGENTI ALCOSSITITANIO
La maggior parte delle reazioni di titanazione dei carbanioni è stata effettuata con composti del tipo
RTi(Oi-Pr)3
R-Li + ClTi(O-iPr)3
RTi(O-iPr)3
RMgX + ClTi(O-iPr)3
RTi(O-iPr)3
composti preparati:
H3CTi(O-iPr)3
Ti(O-iPr)3
H5C2 Ti(O-iPr)3
R C C Ti(O-iPr)3
F
CH2Ti(O-iPr)3
H3C O
Ti(O-iPr)3
Ti(O-iPr)3
Ti(O-iPr)3
Ti(O-iPr)3
Ti(O-iPr)3
H9C4 Ti(O-iPr)3
S
Ti(O-iPr)3
H3C Si
H3C CH
3
CH2 Ti(O-iPr)3
O-CH3
CH2 Ti(O-iPr)3
Sb
(H3C)3SiCH2Ti(O-iPr)3
O
P CH2 Ti(O-iPr)3
Cl2CHTi(O-iPr)3
CH2 C N
O
S CH2 Ti(O-iPr)3
O
N
C
CH
Ti(O-iPr)3
C
N
Ti(O-iPr)3
2
CH C N
Ti(O-iPr)3
OTi(O-iPr)3
OTi(O-iPr)3
CH3
O
H
C C C
H3C
Ti(O-iPr)3
OTi(O-iPr)3
OCH2CH3
O
Ti(O-iPr)3
CH3
N
OTi(O-iPr)3
H3C
OTi(O-iPr)3
N
O
Ti(O-iPr)3
N
O
CH3
N
N
O
O
O S
R N Ti(O-iPr)
3
Ti(O-iPr)3
Non sempre sono state determinate le strutture precise. Nel caso di nucleofili bidentati, gli αlitionitrili e gli α-litioidrazoni vengono titanati all'N, mentre gli α-litiosolfoni sono titanati al C.
O
OH
H3CTi(O-iPr)3
Tutti i reagenti si
addizionano facilmente alle
aldeidi. L'addizione ai
chetoni è molto più lenta
(elevata chemioselettività).
O
H3C
H
O
O
O
OH
S CH2 Ti(O-iPr)3
O
O
O
S
La massima selettività con i composti polifunzionali si ottiene aggiungendo il
composto titanioorganico al substrato carbonilico
Quando i reagenti RTi(O-iPr)3 si usano per addizione a carbonili, vanno tenuti presente altri punti
La reattività varia molto con la natura del gruppo R
I più reattivi sono i reagenti derivati da carbanioni stabilizzati per risonanza: si addizionano alle
aldeidi rapidamente, a basse temperatura (da -78°C a -20°C; 1 ora)
con i chetoni l'addizione è più lenta (da -50°C a -10°C; 3-4 ore)
Il meno reattivo è CH3Ti(O-iPr)3 (reazione facile con le aldeidi a bassa temperatura, ma con i
chetoni a 25°C in 6-72 h).
O
O
Ti(O-iPr)3
NO2
NO
2
C O
H
HO
In molti casi è sufficiente un leggero eccesso di agente titanante (10-20%)
Però è stato osservato che nella titanazione del reagente molto reattivo della chinolina serve un
eccesso di 2-3 volte di ClTi(O-iPr)3, per avere la massima chemioselettività
N
Li
N
Cl
Li+
Ti (O-iPr)3
N
Ti(O-iPr)3
3
Nella sequenza titanazione/addizione al carbonile non si possono usare litio- o
magnesio- organici secondari o terziari (β-eliminazione di idruro; riduzione;
trasposizione)
La reattività di reagenti del tipo MeTi(OR)3 varia con la natura di OR
CH3Ti(O-iPr)3
O
40-50 volte più veloce
OH
- 30°C
CH3Ti(OEt)3
Con OR più piccoli è maggiore l'aggregazione e quindi minore la reattività
Dialchil e dialchinil titanio dialcossidi si preparano facilmente attraverso Cl2Ti(O-iPr)2, che è accessibile
mescolando quantità equivalenti di TiCl4 e Ti(O-iPr)4
Ti(O-iPr)4
TiCl4 +
CH3Li
Cl2Ti(O-iPr)2
R C C Li
Cl2Ti(O-iPr)2
(CH3)2Ti(O-iPr)2
O-iPr
R C C Ti C C R
O-iPr
SO2
SO2
Li
Ti(O-iPr)2
SO2
La reattività verso i composti carbonilici cresce notevolmente nella serie:
MeTi(O-iPr)3 < Me2Ti(O-iPr)2 < TiMe4
OH
O
[Ti]
2°C, 4h, 98%
O
O
O
con [Ti] = (CH3)2Ti(O-iPr)2
con [Ti] = (CH3)Ti(O-iPr)3
O
22°C, 2 giorni, 90-94%
(1985)
4
O
O
OH
O
(CH3)2Ti(O-iPr)2
NO2
CH3
completa chemio- e stereoselettività
(1996)
NO2
COMPLESSI "ATO" DEL TITANIO
I complessi “ato” del Ti sono un tipo diverso di reagenti organici del titanio contenenti leganti alcossi.
CH3Li + Ti(O-iPr)4
[CH3Ti(O-iPr)4]Li
struttura ancora non definita
si addiziona facilmente alle aldeidi aromatiche (79-80%), non a quelle alifatiche (reagente basico:
provoca condensazione aldolica).
Ti(O-iPr)4, poco costoso, può essere utilmente usato per formare complessi “ato” con litio- e
magnesio-organici molto reattivi ed in qualche modo “moderare” la loro reattività.
Ti(O-iPr)4Li
CH3Ti(O-iPr)4Li
OTi(O-iPr)4Li
Ti(O-iPr)4Li
Ti(O-iPr)4Li
S
Si(CH3)3
esempio:
Ti(O-iPr)4MgCl
O
H
O
Ti(O-iPr)4MgCl
OH
O
In assenza di Ti(O-iPr)4
si ha una complessa
miscela di prodotti
REAGENTI AMMINOTITANIO
La maggior parte dei litio alchili, arili e vinili si può titanare con ClTi(NR2)3 per dare
composti distillabili, di formula R'Ti(NR2)3
Danno addizione al carbonile solo se il C nucleofilo è un carbanione stabilizzato per risonanza.
Altrimenti si ha amminoalchilazione. Sono più costosi degli alcossititanio e si usano solo se
bisogna controllare la stereoselettività.
Ti(NEt2)3
OTi(NEt2)3
N
Ti(NEt2)3
CH3
N
CH3
I reagenti organotitanio sono chemioselettivi anche in reazioni con dichetoni, dialdeidi
e composti carbonilici contenenti altri gruppi funzionali. Piccole differenze steriche
possono spostare la reazione verso il sito meno ingombrato.
Il meccanismo di tutte le reazioni basate su Ti comporta complessazione reversibile
del carbonile ad opera del Ti, seguita da formazione irreversibile di legame C-C.
L
L Ti R
L
R'CHO
L
R'
O
L Ti
R
L
L3TiO
R'
H
R
5
REAZIONI DEI COMPOSTI ORGANICI DEL TITANIO
1.
Inversione della selettività mediante protezione in situ delle funzioni carboniliche
Quando è necessario formare legame C-C sul sito più impedito stericamente e la
protezione con gruppi protettori (anche con i moderni reagenti) non è completamente
sito-selettiva, si può cercare la soluzione nella chimica del titanio.
TiN(R2)4 (R = Me, Et) si addiziona rapidamente alle aldeidi a -78°C
I chetoni reagiscono solo con TiNMe4, meno voluminoso, a -40°C
R'
O
C
H
-78°C
Ti(NR2)4
R'
O
C
O
NR2
R'
R"
(R = Me, Et)
NR2 O Ti(NR2)3
R'
-40°C
Ti(NR2)3
R"
(R = Me)
Nella reazione di una chetoaldeide, si protegge in situ l'aldeide, si aggiunge un carbanione reattivo
(alchillitio o enolato) e, in seguito a lavorazione con acqua, si ripristina il carbonile aldeidico
esempio:
O
O
O
OLi
HO
Ti(NEt2)3
HO
CO2Et
NEt2
O
2.
O
-78°C
OEt
limiti
NEt2
Ti(NEt2)4
CO2Et
H 2O
O
Ti(NEt2)3
resa globale 88%
selettività > 99%
(1983)
si possono usare solo carbanioni molto reattivi, che si addizionino
rapidamente al di sotto di -30°C (gli ammino addotti si decompongono
al di sopra dei -25°C)
Addizioni alle aldeidi basate sul Ti
Gli enolati di Ti danno addizione alle aldeidi e sono reagenti utili, in particolare quando sono
complementari alle metodologie basate su altri metalli.
gli enolati di Ti si addizionano alle aldeidi selettivamente in
modo sin, indipendentemente dalla geometria dell'enolato
6
utile soprattutto con i chetoni ciclici
O
TiX3
O
O
OH
H
OH
+
O
+
X = O-iPr
X = NMe2
X = NEt2
3.
H
86
92
97
:
:
:
14
8
3
(1981)
Addizioni di Michael
Due reazioni molto utili di tipo Michael sono le addizioni mediate da TiCl4 di enolsilani
e allilsilani
Addizione coniugata di enolsilani (reazione di Mukaiyama-Michael)
R3
O
R'
R"
+
4
R
O SiMe3
R'
O
TiCl4
O
5
R
R5
3
R
(1976-87)
R"
R4
Addizione coniugata di allilsilani (reazione di Sakurai-Hosomi)
O
R'
SiMe3
+
R"
R'
TiCl4
O
(1988-89)
R"
Le reazioni iniziano con una complessazione del carbonile ad opera di TiCl4
Successivamente si forma una specie cationica, che dà rapida desililazione indotta da cloruro
TiCl4
O
R'
+
O
R'
R"
R"
4.
TiCl4
Me3Si
+
R'
O
TiCl4
R'
O
R"
R"
SiMe3
Me3SiCl
Reazioni che formano alcheni
Reazione del tipo Wittig
La reazione di Wittig è una delle più usate nella
sintesi organica. Però con chetoni enolizzabili
spesso le rese sono basse
l'aggiunta di TiCl4 (0.7 parti) in CH2Cl2 ad una miscela di CH2Br2 (1 parte) e Zn in
polvere (3 parti) in THF a temperatura ambiente porta in 15 min ad un reagente
che introduce il metilene in vari chetoni
esempi:
O
CH2Br2/Zn/TiCl4
CH2
resa: 83%
(1980)
con Ph3P=CH2 la resa è del 10%
OMe
H
Ac O
O
OMe
CH2Br2/Zn/TiCl4
H
Ac O
CH2
(1981)
7
In una importante estensione di queste reazioni, è stata riportata l'alchilidenazione
di esteri con formazione prevalente di alchenil eteri Z
R
O
CH2Br2/Zn/TiCl4
+ R"CH2Br
R' O
R"
R OR'
(1987)
TMEDA
Condensazione di Knoevenagel
Composti con metileni attivi (β-diesteri, ecc.) reagiscono con composti del Ti ed
ammine terziarie per dare alcheni, in condizioni blande, conrisultati positivi anche
nei casi in cui la condensazione di Knoevenagel non avviene
A
A
TiCl4/NR3
R CH C
H 2C
+ RCHO
oppure
A
A
ClTi(O-iPr)3/NR3
A = COR, CO2R, CN, PO(OR)2, NO2
(1989)
Accoppiamento deossigenativo di composti carbonilici
Nel 1973-74 tre gruppi di ricercatori, indipendentemente, hanno scoperto che il Ti a bassa valenza
induce l'accoppiamento deossigenativo di chetoni ed aldeidi, con formazione di alcheni. I metodi
differiscono nella fonte di Ti a bassa valenza
TiCl3/LiAlH4
TiCl3/3 THF/Mg
Zn/TiCl4
reagente di McMurry
LnTi
O
R
O
"Ti"
R'
O
R' R R
TiL n
"Ti"
R'
R
R'
R'
R
Idrometallazione di alchini
E' stato trovato che l'idromagnesiazione di alchini, con i-BuMgBr o i-PrMgBr come
fonti di idruro, un catalizzatore efficiente è Cp2TiCl2
Ti
Cl
Ti
Cl
intermedio che idrometalla l'alchino
nel ciclo catalitico
H
TiIII
TiIV
R C C R' +
MgBr
R'
R
Ti
Cl
Cl
OH2
R
R'
MgBr
cat.
La regioselettività con dialchil alchini non simmetrici è bassa (non ha importanza, se si fa l'idrolisi)
La regioselettività è elevata nel caso di aril alchil alchini, come si mette in evidenza aggiungendo
un elettrofilo
MgBr
R
C C R
Ti
Cl
cat.
MgBr
Et
X
R
Et
Cl
8
5.
Reazioni di sostituzione
I composti organici del Ti non sono abbastanza nucleofili da dare reazioni SN2 con
alogenuri alchilici primari. Invece il carattere di acido di Lewis di MeTiCl3 è tale da
ionizzare gli alogenuri alchilici in grado di formare facilmente carbocationi
Tutti gli alogenuri alchilici terziari ed i secondari benzilici vengono metilati in rese
elevate ad una temperatura da -78°C a 0°C
R
R
C
R C Cl + H3C TiCl3
R
R
-
R C CH3
R
R
H3C TiCl3
Cl
CH3
Reazioni di ossidazione
Reazione di Sharpless
Reagenti:
H3C TiCl4
R R
R
6.
+
sintesi asimmetrica di ossaciclopropani da alcooli allilici
CO2R
idroperossido di terz-butile
(CH3)3C-O-O-H
* CHOH
* CHOH
tetraidropropossido di titanio
Ti(O-i-Pr)4
CO2R
setacci molecolari (per sequestrare l'acqua)
R
C
R
C
CH2OH
O
R
(-)tartrato
C
R
R
(+)tartrato
C
estere tartrato
CH2OH
R
R
CH2OH
C C
R O R
meccanismo:
l'OH dell'alcool allilico si coordina a Ti, insieme al tartrato, che crea l'intorno asimmetrico.
L'ossidazione avviene attraverso un intermedio in cui sia l'alcool che il t-butilidroperossido
sono complessati allo ione Ti
R
O
CO2R CO R
2
OH
+ (CH3)3COH
O
O
RO2C
O
Ti
O
R
OH
CO2R
O
Ti O
H
O
H3C C
R
H3C CH3
H
O
RO2C
O
CO2R
O
..Ti
..
H
..
O O
R
H3 C C
CH
3
H3 C
H
9
L'orientamento del legante reattivo è governato dalla chiralità dell'estere tartrato.
O
RO2C
CO2R
O
. Ti
..
..
O .. H . . .
.
.
H3C C O.. ... ... H
CH
R
3
H 3C
Nello stato di transizione un O
del perossido viene trasferito al
doppio legame.
limiti del metodo
O
alcuni alcooli allilici non reagiscono
alcuni prodotti sono instabili
☺ la reazione può essere eseguita con quantità catalitiche di isopropossido di
titanio e di estere tartrato
esempi:
CH2 OH (+)-tartrato dietilico
H
C C
Ti(O-i-Pr)4 , t-BuOOH
CH3 CH2CH2 H
CH2
H
C
CH3 CH2CH2
CH2 OH
C
97% e.e.
H 78%
(1981)
O
CH2 OH
H
(+)-tartrato diiopropilico
H
C C
C
Ti(O-i-Pr)4 , t-BuOOH
CH CH2 CH2CH2 H
CH2 CH CH2 CH2CH2
80%
O
CH2 OH
C
H
95% e.e.
(1985)
CH2 OH
CH2 OH
C
H
C
CH3
CH3
CH3
C
CH3
H H3C
C
C
CH2 CH2
(+)-tartrato dietilico
CH2 OH
Ti(O-i-Pr)4 , t-BuOOH
(+)-tartrato dietilico
Ti(O-i-Pr)4 , t-BuOOH
O
H
C
CH3
O
77%
CH2 OH
C
CH3 77%
CH2 OH (+)-tartrato dietilico (0.07 equiv.)
C
Ti(O-i-Pr)4 (0.05 equiv.), t-BuOOH
CH3
93% e.e.
(1987)
94% e.e.
(1988)
CH3
C
CH3
95%
H H3C
C
CH2 OH
C C
CH2 CH2 O CH3
91% e.e.
(1986)
E' essenziale la relazione strutturale tra il doppio legame e l'OH
infatti:
anche gli alcooli omoallilici (-C=C-C-C-OH) possono essere ossidati,
ma il grado di enantioselettività diminuisce.
10
