14/05/2014
Farmaci Ipolipidemizzanti
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci ipolipidemizzanti
Sono farmaci regolatori del metabolismo e/o della sintesi lipidica. L’effetto finale corrisponde
ad una diminuzione dei livelli ematici di lipidi.
I lipidi più importanti sono:
O
•
Colesterolo (in forma libera o esterificata)
•
Trigliceridi
•
Fosfolipidi
H2C
CH
H2C
O
C
O
CO-R'
O
C
R
R''
O
La scarsa/nulla solubilità in ambiente acquoso ne richiede il trasporto nel torrente ematico
attraverso lipoproteine che legano i lipidi mediante interazioni non covalenti. A seconda della
frazione di lipidi trasportati si distinguono:
•
HDL (lipoproteine ad alta densità)
•
LDL (lipoproteine a bassa densità)
•
VLDL (lipoproteine a densità molto bassa)
•
Chilomicroni (trasporto trigliceridi)
Le lipoproteine, oltre al trasporto sistemico, conducono il colesterolo in eccesso al
metabolismo epatico
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Farmaci ipolipidemizzanti
Livelli ematici elevati di lipidi sono direttamente correlabili all’accrescimento delle placche
ateromasiche che, a loro volta, possono ridurre/annullare il flusso ematico provocando eventi
patologici che vanno dall’ischemia all’infarto.
Nel caso dell’infarto del miocardio si osserva una relazione diretta tra l’incidenza ed il
rapporto colesterolo totale (CT) / HDL:
ܴ݅ ݄݅ܿݏൌ
ሾܶܥሿ
ൌݔ
ሾܮܦܪሿ
x <= 3: rischio basso
5 <= x >= 3: rischio medio
x >= 13: rischio elevato
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Farmaci ipolipidemizzanti
Classificazione
Antilipogenici
Inibiscono la sintesi dei trigliceridi e del colesterolo a livello epatico:
Fibrati, Statine
Antilipolitici
Inibiscono la lipolisi a livello del tessuto adiposo con conseguente
riduzione dei livelli di acidi grassi superiori necessari alla sintesi
epatica dei trigliceridi:
Acido nicotinico e derivati
Lipoproteinolitici
Inibiscono la biosintesi delle apoproteine che fungono da supporto
nella formazione delle lipoproteine:
Destrotiroxina
Sequestranti
Stimolano la trasformazione del colesterolo in acidi biliari o limitano
l’assorbimento dei grassi a livello intestinale:
Colestiramina, Probucolo, Resine a scambio ionico
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Farmaci ipolipidemizzanti
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Farmaci ipolipidemizzanti
Antilipogenici: Fibrati
CH3
Cl
O
C
O
COOC2H5
Cl
CH3
C
O
CH3
CH3
Clofibrato
CH3
COOCH
CH3
Fenofibrato
O
Cl
C
CH3
CNH(CH2)2
O
C
CH3
CH3
COOH
O
C
COOH
CH3
Cl
Cl
Benzafibrato
Ciprofibrato
CH3
•
CH3
O
(CH2 )3
C
CH3
H3C
Inibiscono il metabolismo e l’incorporazione negli
adipociti del piruvato e del glucosio.
COOH
•
Inibiscono la biosintesi del colesterolo (enzimi
HMG-CoA)
Genfibrozil
•
Aumentano il catabolismo di VLDL e LDL
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Farmaci ipolipidemizzanti
Antilipogenici: sintesi del Clofibrato
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Farmaci ipolipidemizzanti
Antilipogenici: sintesi del Ciprofibrato
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Farmaci ipolipidemizzanti
Antilipogenici: sintesi del Genfibrozil
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Farmaci ipolipidemizzanti
Antilipogenici: Statine
Inibitori del HMG-CoA reduttasi agiscono mimando la porzione carbossi terminale dell’CoA
I Generazione
Mevastina (R=H)
Lovastatina (R=CH3)
Simvastatina
Pravastatina
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Farmaci ipolipidemizzanti
Antilipogenici: Statine
II Generazione
Cerivastatina
Fluvastatina
O
III Generazione
OH
HO
HO
F
N
Atorvastatina
Rosuvastatina
N
N
O
S
O
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Farmaci
ipolipidemizzanti
Antilipogenici: Sintesi
della Fluvastatina
DIBAL: diisobutilalluminio idruro
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Farmaci
ipolipidemizzanti
Antilipogenici: Sintesi
della Rosuvastatina
HMPA: esametil fosforo ammide
DIBAL: diisobutilalluminio idruro
mCPBA: ac. m-cloro perbenzoico
TPAP: tetraetilammonio perrutenato
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Farmaci ipolipidemizzanti
Antilipolitici
O
OH
N+
OAc. Nicotinico
Ac. Ossiniacico
Ac. Omonicotinico
Alcol Nicotinico
Inibitori della lipolisi, con
riduzione del rilascio di acidi
grassi liberi al fegato
Nicametano
Ciclonicato
Riduzione della sintesi dei
trigliceridi e del trasporto delle
VLDL contenenti trigliceridi
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Farmaci ipolipidemizzanti
Lipoproteinolitici
L’enantiomero destrogiro dell’ormone tiroideo.
L’inversione del centro chirale abolisce
l’attività tiroidea sistemica ma mantiene gli
effetti sul metabolismo lipidico:
Aumenta il metabolismo delle LDL
Destrotiroxina
Aumenta l’ossidazione del colesterolo ad acidi
biliari
Aumenta l’eliminazione diretta del colesterolo
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Farmaci ipolipidemizzanti
Sequestranti
CH
H2C
HC
CH2
CH
CH2
CH2N+(CH3)3Cl-
n
Colestipolo
Colestiramina
Probucolo
Ezetimibide
Limitano l’assorbimento intestinale di colesterolo. Il Probucolo presenta anche azione antiossidante
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