10/05/2014
Farmaci colinergici: inibitori AChE
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci colinergici: inibitori AChE
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
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Triade catalitica Ser-His-Glu
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Sito catalitico
TRP 279
TRP 84
GLY 118
GLY 119
ALA 201
SER 200
PHE 330
HIS 440
PHE 331
PHE 288
GLU 327
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Interazioni con il substrato endogeno
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Meccanismo di idrolisi
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Meccanismo di idrolisi
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Meccanismo di idrolisi
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Meccanismo di idrolisi
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Meccanismo di idrolisi
ACh
SER 200
HIS 440
GLU 327
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Meccanismo di idrolisi
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Acetilazione dell’enzima
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Deacetilaizione: riattivazione dell’enzima
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Deacetilaizione: riattivazione dell’enzima
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Deacetilaizione: riattivazione dell’enzima
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Enzima riattivato
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Classificazione
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Derivati carbammici
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Derivati carbammici: meccanismo d’azione
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Derivati carbammici: meccanismo d’azione
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Derivati carbammici: meccanismo d’azione
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Derivati carbammici: meccanismo d’azione
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Derivati carbammici: enzima carbamoilato
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Organifosforici
Attivazione metabolica
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Organifosforici: meccanismo d’azione
O
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Organifosforici: inibizione irreversibile
O
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Organifosforici: meccanismo di riattivazione mediante antidoto
O
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Organifosforici: considerazioni sulla cinetica di inibizione
•
Ogni volta che l’enzima idrolizza un substrato passa ad uno stato di inattività
dovuto al meccanismo di idrolisi.
•
Nei casi finora visti quello che divide un antagonista da un substrato è il
tempo necessario all’enzima per riattivarsi.
•
Da cosa dipende questo tempo?
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Organifosforici: fattori influenti sulla riattivazione
• Ingombro sterico sull’atomo che deve accettare l’attacco nucleofilo
• Presenza di gruppi in grado di interagire con altri AA vicini (Es. Gly 118 e 119,
Ala 201) stabilizzando la forma inattiva
• Diversa distribuzione elettronica
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Organifosforici: distribuzione della carica atomica (MM)
Derivato
Acetilato
Carbamoilato
Fosforilato
Carica
Tempo
00:41
00:31
00:00
millisec.
< 1 sec.
--
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Relazione struttura attività degli inibitori covalenti
• Un atomo accettore di attacco nucleofilo
• Sostituenti sull’accettore di attacco nucleofilo in grado di interagire
con altri AA del sito catalitico allo scopo di orientare correttamente
la molecola rispetto alla Ser catalitica e di stabilizzare il prodotto
della reazione mediante interazioni non covalenti
• Presenza in una porzione distale rispetto all’accettore di gruppi
carichi (N+) o parzialmente carichi (δ+)
• Caratteristiche “anfipatiche”
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Inibitori reversibili
OH
N+
Edrofonio
Uperazina A
Galantamina
Tacrina
Donepezil
NIK-247
Decametonio
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Inibitori reversibili: principali residui coinvolti nell’interazione
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Inibitori reversibili: Edrofonio
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Inibitori reversibili: Decametonio
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Inibitori reversibili: Tacrina
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Inibitori reversibili: Uperazina A
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Inibitori reversibili: Galantamina
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Inibitori reversibili: Donepezil
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Inibitori reversibili: allineamento
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Inibitori reversibili: SAR dell’Edrofonio ed analoghi
• l’ossidrile e l’ammonio quaternario devono
essere in pos. 1,3
• le uniche sostituzioni ammesse sull’anello
aromatico riguardano le pos. 5 e 6 con
gruppi apolari e poco ingombranti.
• l’inserimento di sostituenti in pos. 2 provoca
perdita drammatica dell’attività
• l’ossidrile può essere esterificato con acidi
a catena breve.
• l’azoto deve essere quaternario o al massimo
terziario facilmente salificabile a pH fisiologico
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Inibitori reversibili: SAR del Decametonio ed analoghi
• entrambi gli atomi di azoto devo essere
quaternari
• la catena spaziatrice deve essere
di 8-12 atomi di carbonio con
ibridazione sp3
• i sostituenti a livello dei gruppi
ammonici devono essere poco ingombranti, il metile rappresenta
l’optimum
L’utilizzo del decametonio quale AChEi ha un significato
puramente sperimentale
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Inibitori reversibili: SAR della Tracrina ed analoghi
• sia la porzione ciclo esanica che quella
benzenica possono recare alogeni
quali sostituenti
• gli atomi d’idrogeno dell’azoto anilinico possono
essere sostituiti da gruppi metilici,
sostituenti più ingombranti peggiorano
l’attività
• il grado di insaturazione della molecola
può essere variato ma occorre mantenere
sempre almeno un anello aromatico
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Inibitori reversibili: SAR dell’Uperazina A e della Galantamina
• la pos. 3 può essere clorurata con
vantaggi in termini di potenza
• la catena etilica posta in 9 può
essere derivatizzata
• l’interazione con l’AChE si fonda sulla
lipofilia della molecola e su interazioni
di tipo VdW, sulla base del modello
PDB 1QTI non si possono ipotizzare
interazioni di diversa natura
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Inibitori reversibili: SAR del Donepezil ed analoghi
• i metossili presenti sulla
porzione indanonica possono
essere sostituiti da due gruppi acetammidici o comunque elettronattrattori
• lo spaziatore metilenico posto tra la porzione indanonica e quella
piperidinica può essere sostituito da una catena etilica o propilica
• la porzione indanonica può essere sostituita con un benzoisossazolo
• la porzione benzilica può essere sostituita da una naftolica oppure
si può intervenire sul suo grado di insaturazione anche l’alogenazione
ha dato risultati favorevoli
• modifiche a carico dell’anello piperidinico causano perdita di attività
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Inibitori reversibili: Sintesi del Donepezil
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Farmaci colinergici: inibitori AChE
Inibitori reversibili: impieghi
Gas nervini
Soman
Sarin
Tabun
Insetticidi
Malathion
Parathion
Glaucoma
Miastenia
Fisostigmina e derivati
Anti-Alzheimer
Tacrina
Aricept
Galantamina
Rivastigmina
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