Farmaci colinergici: inibitori AChE Farmaci colinergici: inibitori AChE
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10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE pdb2ace F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE pdb2ace F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE pdb2ace F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 10/05/2014 pdb2ace F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Triade catalitica Ser-His-Glu pdb2ace F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Sito catalitico TRP 279 TRP 84 GLY 118 GLY 119 ALA 201 SER 200 PHE 330 HIS 440 PHE 331 PHE 288 GLU 327 pdb2ace F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Interazioni con il substrato endogeno pdb2ace F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Meccanismo di idrolisi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Meccanismo di idrolisi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Meccanismo di idrolisi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Meccanismo di idrolisi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Meccanismo di idrolisi ACh SER 200 HIS 440 GLU 327 pdb2ace F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Meccanismo di idrolisi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Acetilazione dell’enzima F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Deacetilaizione: riattivazione dell’enzima F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 9 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Deacetilaizione: riattivazione dell’enzima F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Deacetilaizione: riattivazione dell’enzima F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 10 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Enzima riattivato F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Classificazione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 11 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Derivati carbammici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Derivati carbammici: meccanismo d’azione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 12 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Derivati carbammici: meccanismo d’azione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Derivati carbammici: meccanismo d’azione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 13 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Derivati carbammici: meccanismo d’azione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Derivati carbammici: enzima carbamoilato F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 14 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Organifosforici Attivazione metabolica F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Organifosforici: meccanismo d’azione O F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 15 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Organifosforici: inibizione irreversibile O F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Organifosforici: meccanismo di riattivazione mediante antidoto O F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 16 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Organifosforici: considerazioni sulla cinetica di inibizione • Ogni volta che l’enzima idrolizza un substrato passa ad uno stato di inattività dovuto al meccanismo di idrolisi. • Nei casi finora visti quello che divide un antagonista da un substrato è il tempo necessario all’enzima per riattivarsi. • Da cosa dipende questo tempo? F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Organifosforici: fattori influenti sulla riattivazione • Ingombro sterico sull’atomo che deve accettare l’attacco nucleofilo • Presenza di gruppi in grado di interagire con altri AA vicini (Es. Gly 118 e 119, Ala 201) stabilizzando la forma inattiva • Diversa distribuzione elettronica F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 17 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Organifosforici: distribuzione della carica atomica (MM) Derivato Acetilato Carbamoilato Fosforilato Carica Tempo 00:41 00:31 00:00 millisec. < 1 sec. -- F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Relazione struttura attività degli inibitori covalenti • Un atomo accettore di attacco nucleofilo • Sostituenti sull’accettore di attacco nucleofilo in grado di interagire con altri AA del sito catalitico allo scopo di orientare correttamente la molecola rispetto alla Ser catalitica e di stabilizzare il prodotto della reazione mediante interazioni non covalenti • Presenza in una porzione distale rispetto all’accettore di gruppi carichi (N+) o parzialmente carichi (δ+) • Caratteristiche “anfipatiche” F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 18 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili OH N+ Edrofonio Uperazina A Galantamina Tacrina Donepezil NIK-247 Decametonio F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: principali residui coinvolti nell’interazione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 19 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: Edrofonio F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: Decametonio F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 20 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: Tacrina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: Uperazina A F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 21 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: Galantamina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: Donepezil F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 22 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: allineamento F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: SAR dell’Edrofonio ed analoghi • l’ossidrile e l’ammonio quaternario devono essere in pos. 1,3 • le uniche sostituzioni ammesse sull’anello aromatico riguardano le pos. 5 e 6 con gruppi apolari e poco ingombranti. • l’inserimento di sostituenti in pos. 2 provoca perdita drammatica dell’attività • l’ossidrile può essere esterificato con acidi a catena breve. • l’azoto deve essere quaternario o al massimo terziario facilmente salificabile a pH fisiologico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 23 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: SAR del Decametonio ed analoghi • entrambi gli atomi di azoto devo essere quaternari • la catena spaziatrice deve essere di 8-12 atomi di carbonio con ibridazione sp3 • i sostituenti a livello dei gruppi ammonici devono essere poco ingombranti, il metile rappresenta l’optimum L’utilizzo del decametonio quale AChEi ha un significato puramente sperimentale F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: SAR della Tracrina ed analoghi • sia la porzione ciclo esanica che quella benzenica possono recare alogeni quali sostituenti • gli atomi d’idrogeno dell’azoto anilinico possono essere sostituiti da gruppi metilici, sostituenti più ingombranti peggiorano l’attività • il grado di insaturazione della molecola può essere variato ma occorre mantenere sempre almeno un anello aromatico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 24 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: SAR dell’Uperazina A e della Galantamina • la pos. 3 può essere clorurata con vantaggi in termini di potenza • la catena etilica posta in 9 può essere derivatizzata • l’interazione con l’AChE si fonda sulla lipofilia della molecola e su interazioni di tipo VdW, sulla base del modello PDB 1QTI non si possono ipotizzare interazioni di diversa natura F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: SAR del Donepezil ed analoghi • i metossili presenti sulla porzione indanonica possono essere sostituiti da due gruppi acetammidici o comunque elettronattrattori • lo spaziatore metilenico posto tra la porzione indanonica e quella piperidinica può essere sostituito da una catena etilica o propilica • la porzione indanonica può essere sostituita con un benzoisossazolo • la porzione benzilica può essere sostituita da una naftolica oppure si può intervenire sul suo grado di insaturazione anche l’alogenazione ha dato risultati favorevoli • modifiche a carico dell’anello piperidinico causano perdita di attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 25 10/05/2014 Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: Sintesi del Donepezil F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici: inibitori AChE Inibitori reversibili: impieghi Gas nervini Soman Sarin Tabun Insetticidi Malathion Parathion Glaucoma Miastenia Fisostigmina e derivati Anti-Alzheimer Tacrina Aricept Galantamina Rivastigmina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 26
