770KB

Ansiolitici
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
Definizione di ansia
Ansietà: stato emozionale caratterizzato da turbamenti mentali dovuti ad eventi stressanti
della vita quotidiana.
Ansia: senso di attesa apprensiva.
Esempi di disturbi di ansia sono: fobie specifiche, disturbi di ansia generalizzati, fobia sociale,
disturbi compulsivo-ossessivi, attacchi di panico con o senza agorafobia, situazioni da stress
post traumatico.
Dal punto di vista farmaceutico tre classi importanti di farmaci vengono impiegate come
ansiolitici o tranquillanti:
1.
2.
3.
composti che agiscono sul sistema gabaergico;
composti che agiscono sul sistema serotoninergico;
rilassanti muscolari sedativi.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
1
Ansiolitici
Sistema GABAergico
1.
2.
3.
4.
Inibitori della degradazione enzimatica del GABA
Inibitori di liberazione e di uptake del GABA in cellule neuronali e gliali
Agonisti GABAB (baclofen)
Modulatori allosterici del recettore GABAA:
a. Agonisti: Benzodiazepine (BDZ)
b. Agonisti parziali: Imidazenil, Bretazenil, Abecarnil
c. Agonisti inversi: β-carboline
d. Antagonisti (Flumazenil)
5. Agonisti Non-BDZ: Imidazopiridine e Ciclopirroloni
Sistema Serotoninergico
1. Agonisti recettore 5-HT1A: Buspirone e analoghi
2. Antagonisti recettore 5-HT2: Ketanserina, Ritanserina
3. Antagonisti recettore 5-HT3: Ondasetron
Rilassanti muscolari centrali
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
Inibitori del catabolismo del GABA
• Il catabolismo GABA è bloccato da sostanze che inibiscono l’attività catabolica di GABA-T.
• Le sostanze sono analoghi del GABA e prolungano l’emivita del GABA e possiedono solo
attività antiepilettica.
H2N
COOH
GABA
H3C
H2N
COOH
COOH
Acido Valproico
Vigabatrin
(acido 2-propil-valerianico)
(γ-vinil-GABA)
H3C
CONH2
Valpramide
H2N
COOH
Gabacullina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
2
Ansiolitici
Inibitori del re-uptake del GABA
I composti che bloccano l’uptake sia a livello neuronale sia a livello gliale del GABA sono anche
in grado di potenziare i meccanismi GABAergici a livello centrale.
H2N
COOH
GABA
H2N
COOH
HN
Ac. cis-3-aminocicloesan carbossilico
COOH
Ac. nipecotico
CH3
N
S
H3C
S
COOH
Tiagabina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
GABAergici diretti
Sono composti agonisti dei recettori:
GABAA
GABAB
O
H
N
9
8
1
2
5
4
R
3
7
N
6
R1
Benzodiazepine
Baclofen
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
3
Ansiolitici
SAR Benzodiazepine
Requisito essenziale di binding con BZR: interazioni π−π con
aminoacidi aromatici.
1
B
A
Sostituenti su anello A: diversi effetti su legame di BDZ su
recettore.
Gruppo elettronegativo (alogeno, nitrogruppo) in 7 aumenta
attività ansiolitica.
Sostituenti in 6, 8, 9 diminuiscono attività ansiolitica.
Sostituzione anello A con un eterociclo: debole affinità di
legame e minore attività.
O
H
N
9
8
2
3
4
5
N
7
6
1'
6'
C
2'
5'
3'
4'
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
SAR Benzodiazepine
Sostituenti sull’anello B
• Gruppo proton accettore (CO) in 2: interazione con istidina del
BZR (donatore di protoni). Gli elettroni di gruppo proton accettore
devono essere sullo stesso piano di anello A, favorendo una
orientazione spaziale coplanare delle due unità (anelli A e B).
Presenza di CO: aumento di attività.
• Sostituzione di S su O in 2 (es. quazepam) influenza
selettivamente legame con sottotipi di recettori GABA/BZR,
mantenendo attività ansiolitica.
• Sostituzione in metilene 3 o in N imminico 4 è stericamente
sfavorevole per un’attività antagonista, ma non ha effetti su
attività ansiolitica (clobazam).
• Derivati con –OH in 3: potenza comparabile alle BDZ non
idrossilate, sono eliminati velocemente e diminuzione attività.
Aumento idrofilia anche con COOH in C3.
• Esterificazione su OH 3 senza perdita di potenza.
• Né l’N ammidico 1, né il suo sostituente, sono indispensabili per
il legame al BZR. Alchilazione in N1: aumento di attività.
• La catena N-alchilica lunga non diminuisce affinità per il BZR.
Sostituenti ingombranti (terz-butilico) riducono sia l’affinità che
l’attività. Aumento idrofilia: N1-demetilazione.
O
H
N
9
8
1
B
A
2
3
4
5
N
7
6
1'
6'
C
2'
5'
4'
3'
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
4
Ansiolitici
SAR Benzodiazepine
Sostituenti sull’anello C
•
•
Anello fenilico non necessario per il legame in vitro al BZR.
L’anello C contribuisce favorevolmente mediante interazioni
idrofobiche e steriche al legame con recettore. Importante la
sua relazione con la coplanarità dell’anello A.
Sostituzioni in posizione 4’ sono sfavorevoli per l’attività
agonista
Sostituzioni in 2’ non modificano attività agonista ma
incrementano la potenza.
O
H
N
9
•
•
8
1
B
A
2
3
4
5
N
7
6
1'
6'
C
2'
5'
4'
3'
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
GABAergici diretti
Sintesi del Medazepam (profarmaco -> Diazepam)
Ciclizzazione di Bischler-Napieralski
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
5
Ansiolitici
Agonisti parziali
Gli agonisti parziali del recettore GABAA offrono vantaggi teorici e pratici rispetto agli
agonisti puri: minori effetti collaterali quali sedazione, atassia e potenziamento degli effetti
dell’alcool.
Imidazenil: carbossiammide dell’imidazopiridina, più potente del Diazepam. Quando
viene somministrato insieme ad esso, l’imidazenil blocca gli effetti sedativi ed atassici del
diazepam.
Bretazenil: possiede caratteristiche di legame e cliniche simili all’imidazenil sebbene
meno potente.
Abecarnil: β-carbolina con proprietà ansiolitiche ed anticonvulsivanti.
N
CONH2
H3C
N
COO-t-Bu
N
O
N
H3C
O
CH3
O
O
N
F
N
Br
Imidazenil
Br
N
O
N
H
Abecarnil
RO 16-6028 - Bretazenil
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Ansiolitici
non benzodiazepinici
Esempi di queste classi di composti sono: le β-carboline, le pirazolochinoline, le
triazolopirimidine e le imidazopiridine.
Le β-carboline: la loro attività varia in base ai sostituenti degli anelli da agonisti, antagonisti
competitivi, agonisti inversi e agonisti parziali/agonisti inversi del GABAA. Storicamente
derivano dallo studio di sostanze endogene attive sui rec BDZ.
Derivati pirazolochinolinici: sono antagonisti delle BDZ mentre altri sono agonisti parziali
ansiogeni. Il derivato p-Cloro CGS 9896 è un potente anticonvulsivante.
Imidazopiridine (Zolpidem): ipnotico a breve durata d’azione. Lega selettivamente con il
recettore GABA A ad alta affinità in modo comparabile alle BDZ. Si lega quindi su BZR e
possiede attività ipnotica-sedativa a dosi molto inferiori a quelle necessarie per ottenere
effetti anticonvulsivanti e miorilassanti.
Alpidem: efficacia quasi uguale rispetto al lorazepam.
N
Cl
CH3
N
H 3C
N
N
H
Pirazolochinolina
CGS 9896
N
β -Carbolina
CH2CON(CH3)2
Zolpidem
N
N
Cl
O
N
Cl
N
H
Alpidem
CH2CON(CH2CH2CH3)2
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
6
Ansiolitici
Modulatori serotoninergici
Anche la serotonina 5-HT (5-Idrossitriptamina) è coinvolta attraverso i recettori 5HT1A
nell’ansia.
CH2CH2NH2
Sono disponibili:
Agonisti 5-HT1A (Buspirone e analoghi)
Antagonisti 5-HT2 (Ketanserina, Ritanserina)
Antagonisti 5-HT3 (Ondasetron)
HO
N
H
5-HT
O
O
O
N
N
N
N
(CH2)4 N
CH 3
N
N
N
N
(CH2)4 N
CH3
N
Buspirone
O
N
O
Gepirone
(CH2)4 N
N
S
N
O
O
Ipsapirone
F
O
O
N
O
N
N
F
O
H3C
N
N
N
H
N
O
F
Ketanserina
S
N
N
Ondasetron
CH3
CH3 Ritanserina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
7
Antiepilettici
Definizione di epilessia
Sindrome complessa caratterizzata da crisi ricorrenti parossistiche delle funzioni
cerebrali che controllano le attività motorie, sensitive, psichiche, neurovegetative.
Tutte le forme di epilessia hanno origine centrale e sono causate da alterata
attività neuronale.
L’attività epilettica limitata a un'area più o meno circoscritta dell'encefalo.
L'impiego principale degli antiepilettici riguarda la prevenzione ed il controllo degli
attacchi.
Dal punto di vista clinico si possono distinguere due tipi di epilessia:
EPILESSIA GENERALIZZATA:
1. Piccolo male (assenze);
2. Grande male (epilessia generalizzata che si manifesta con la perdita temporanea,
1-2 min, della coscienza e convulsioni tonico-cloniche).
EPILESSIA PARZIALE o FOCALE
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Classificazione dell’epilessia
Le EPILESSIE GENERALIZZATE (tra cui l'epilessia mioclonica giovanile, ad esordio
nell'adolescenza, ha un'incidenza del 10% su tutte le epilessie) rappresentano il 40% di
tutte le sindromi epilettiche, e generalmente hanno un'eziologia genetica. Si dividono in:
Piccolo Male Epilettico che colpisce spesso i bambini, ed è un'improvvisa perdita di
coscienza (circa 5-10 s) con arresto improvviso dell'attività, sguardo fisso e spesso
rotazione in alto degli occhi, a cessazione improvvisa; spesso dopo l'assenza il soggetto si
rende conto dell'accaduto dallo sguardo attonito e interrogativo dei presenti; le assenze
possono essere semplici (solo perdita di coscienza) o complesse (accompagnate da
contrazioni cloniche, ipotonia muscolare, ipertonia dei muscoli assiali).
Grande Male Epilettico è una varietà di epilessia più drammatica e spesso rappresenta nell'immaginario
comune la sindrome epilettica. È caratterizzata da un iniziale spasmo massimo di tutti i muscoli
scheletrici (Fase Tonica -> aura epilettica) seguita dopo poche decine di secondi da contrazioni
muscolari rapide, più o meno regolari, con movimenti ampi e veloci (scosse cloniche sincrone -> Fase
Clonica). Infine abbiamo una transitoria perdita di coscienza di 5-10 minuti con perdita di urina (Fase
post-accessuale).
Le EPILESSIE PARZIALI originano da un’area corticale localizzata:
SEMPLICI: non alterano lo stato di coscienza e possono dare sintomi di tipo motorio, sensitivo,
autonomico e psichico.
COMPLESSE: caratterizzate da una alterazione dello stato di coscienza accompagnata da automatismi
quali movimenti delle labbra, masticazione, cammino senza meta ed altre attività motorie complesse.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
8
Antiepilettici
Bersagli della terapia anti-epilettica
Sistema GABAergico: Aminoacidi (Vigabatrina, Gabapentina); Ammidi
(Felbamato), Sulfamidici (Topiramato)
Canali del sodio: Idantoine (Fenitoina), Ammine (Lamotrigina), Ammidi
(Oxacarbamazepina, Felbamato), Sulfamidici (Topiramato)
Canali del calcio: Ammine (Lamotrigina), Ammidi (Oxacarbamazepina, Felbamato,
Levetiracetam), Sulfamidici (Topiramato)
Sistema Glutammatergico:
Rec. NMDA: Ammidi (Felbamato)
Rec. AMPA/Kainato: Sulfamidici (Topiramato)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Bersagli della terapia anti-epilettica
Sinapsi inibitoria
Acido valproico,
Gabapentina,
Progabide
Acidio valproico,
Bicucullina,
Gabacullina,
Muscimolo, Baclofene,
Vigabatrina
Felbamato,
topiramato
Acido
nipecotico,
Tiagabina
Benzodiazepine
Barbiturici,
Primidone
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
9
Antiepilettici
Bersagli della terapia anti-epilettica
Sinapsi eccitatoria
Fenitoina , carbamazepina,
lamotrigina
Topiramato, levetiracetam?,
Zonisamide
Ossazolidindioni,
Succinimidi,
Flunarizina,
Topiramato,
Zonisamide.
Topiramato
Felbamato,
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Amminoacidi neurotrasmettitori coinvolti nell’epilessia
COOH
Acido L-glutammico
HOOC
NH2
HOOC
NH2
GABA (acido gamma ammino butirrico)
COOH
HOOC
Acido L-Aspartico
NH2
Glicina
Taurina
Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più diffuso nel SNC. Analoghe proprietà
possiede l'aspartato, ma è molto meno diffuso e conosciuto (altri AA bicarbossilici più rari sono
l'omocisteato e il chinurenato). In generale, gli aminoacidi bicarbossilici generano risposte
recettoriali eccitatorie mentre i monocarbossilici come il GABA, la glicina e la taurina
generano risposte recettoriali inibitorie.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
10
Antiepilettici
Biosintesi e metabolismo del GABA
GAD
L-Glu Decarbossilasi
COOH
HOOC
HOOC
NH2
NH2
GABA
Acido Glutammico
GABA-T
4-amminobutirrato-2-oxoglutarato amminotransferasi
CICLO di KREBS
OH
HOOC
+ H2O
- NH3
H
O
HOOC
Acido succinico
O
Aldeide succinica
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Terapia anti-epilettica
O
O = Ossazolidindioni
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
11
Antiepilettici
Acido valproico e derivati
L’acido valproico aumenta la concentrazione cerebrale del GABA
mediante due meccanismi:
a) stimolazione dell'attività della GAD;
b) inibizione della GABA-T (e della SSA deidrogenasi).
H 3C
COOH
H 3C
• L'acido valproico è epatotossico e teratogeno.
• Data la struttura di acido grasso saturo, il metabolismo comporta
una serie di processi di coniugazione ed ossidazione.
• Il valproato è disponibile, per somministrazione e.v., come acido
valproico, divalproex sodico e valproato sodico.
• Efficace nelle convulsioni indotte sia con il MES che con il
pentileterazolo.
• a pH fisiologico il farmaco è ionizzato e quindi lo ione valproato la
specie attiva (pKa = 4.7).
•Blocca le scariche ad alta frequenza
Nessuna tolleranza.
•Impiego: trattamento iniziale delle assenze e come coadiuvante
quando le assenze si combinano con convulsioni tonico-cloniche,
con convulsioni miocloniche o con entrambe.
Ac. Valproico
(acido 2-propil-valerianico)
H3 C
COOH
H3C
Ac. (E)-2-ene-valproico
attivo come l’acido
H3 C
COOH
H2C
Ac. 4-ene-valproico
epatotossico
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Amminoacidi GABA mimetici
COOH
HN
CH3
H3C
L’acido nipecotico inibisce il reuptake del GABA a livello gliale.
La tiagabina è un derivato dell’acido nipecotico, supera la B.E.E.
Usi: farmaco coadiuvante in pazienti epilettici con più di 12 anni con crisi
refrattarie ai farmaci antiepilettici di prima scelta.
H2N
N
S
Acido nipecotico
COOH
S
Tiagabina
COOH
H2N
Vigabatrin
(γ-vinil-GABA)
Produce effetto anticonvulsivante
attraverso inibizione irreversibile
della GABA-T, aumentando quindi i
livelli di GABA nel SNC.
Blocca anche il reuptake del GABA.
Non interferisce con altri antiepilettici
Effetti collaterali di tipo visivo:
diplopia, perdita irreversibile del campo
visivo.
COOH
Gabapentina
1) Attiva la GAD
2) Altera il metabolismo o il release del GABA poiché, negli
epilettici, aumenta i livelli cerebrali di GABA
3) Inibisce sintesi di Glu per interferenza con i canali del
Ca 2+
Non interagisce con altri antiepilettici
Buona tolleranza
Scarsi effetti collaterali
Usi: farmaco aggiuntivo nel trattamento di crisi parziali con o
senza generalizzazioni in pazienti con più di 12 anni.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
12
Antiepilettici
Bromuri
6 NaOH + 3 Br2
5 NaBr + NaBrO3 + 3 H2O
Bromuro
Sodico
(NH4)2SO4 + 2 KBr
K2SO4 + 2 NH4Br
Bromuro
Potassico
Bromuro
Ammonico
CaCO3 + 2 HBr
CaBr2 + CO2 + H2O
Bromuro
Calcico
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
O
O
H
N
HN
NH
N
H
O
Dichetopirimidine
(primidone)
N
H
O
2,4-dichetopiperidina
N
H
O
O
N
H
O
2,6-dichetopiperidina
(glutaramide)
O
O
2,6-dichetopiperazina
N
H
O
Idantoina
O
O
O
N
H
N
O
2,4-dicheto
1,3-ossazolina
(Ossazolidindione)
H
N
4-chetochinazolina
NH2
CH3
O
N
H
O
Aciluree
( f enacetamide)
O
N
H
O
2,5-dichetopirrolidina
( succinimmide)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
13
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Primidone. Derivato 5 etil-5 fenilesaidro-pirimidin-4,6 dione
E’ il 2-desossiderivato del fenobarbitale.
Farmaco d’attacco e coadiuvante nel trattamento di crisi parziali semplici, parziali complesse e
tonico-cloniche.
Meccanismo d’ azione anticonvulsivante simile al fenobarbitale.
Metabolismo ossidativo epatico con formazione di fenobarbitale e
feniletilmalonammide (PEMA) (metabolita meno potente e più tossico).
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Sintesi del Primidone
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
14
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Le idantoine: struttura pentatomica
con due atomi di azoto che formano
un gruppo ureidico. Effetto
protettivo nelle convulsioni indotte
elettricamente in animali da
laboratorio.
Meccanismo azione:
stabilizzazione membrana neuronale.
Blocco canali Na+ come anestetici
locali. Effetto GABAergico sia presia post-sinaptico.
E’ essenziale la presenza di un anello
aromatico in posizione 5.
Il gruppo alchilico in posizione 5 o
la non sostituzione determina un
effetto sedativo assente nella
fenitoina.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Sintesi della Fenitoina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
15
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Gli ossazolidindioni hanno azione anticonvulsivante contro le assenze.
SAR: sostituzione azoto dell’idantoina con ossigeno porta la trasformazione di un antiepilettico
efficace nelle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate in farmaco contro le assenze (piccolo
male).
Trimetadione: controllo delle assenze refrattarie ad altri antiepilettici. (Profarmaco
metabolizzato per N-demetilazione a dimetadione attivo). Riduce correnti di Ca2+ mediate da
canali ionici.
Uso limitatato per gli effetti collaterali: anemia aplastica, nefrosi, eruzioni idiosincratiche,
dermatiti e maformazione fetale.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Sintesi generale degli Ossazolidindioni
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
16
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Le succinimmidi hanno azione anticonvulsivante (antiepilettica) nelle assenze (piccolo
male). La sostituzione dell’ossigeno anulare di ossazolidindioni con un gruppo metilenico
ha portato alle succinimidi.
Meccanismo d’azione: Soppressione di attività di punta/onda a 3 HZ, associate a
perdite di coscienza, tipiche delle assenze. Diminuzione di attività di canali Ca2+
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Barbiturici e derivati semplificati
Sintesi dell’Etosuccinimmide
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
17
Antiepilettici
Chetochinazoline
O
C1
N
N1
CH3
CH3
N
M2
M1
Metaqualone
Struttura dissimmetrica (torsione N1-C1).
La dissimetria delle due forme è dovuta alle interazioni tipo steriche tra i gruppi
metilici M1 e M2 ed alla delocalizzazione orbitalica.
Riduce il sonno REM come i barbiturici.
È stato inoltre usato illegalmente come droga da abuso.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Benzodiazepine
O
H
N
OH
Cl
N
Cl
Clorazepato dipotassico
(deriv. Diazepam)
H3C
Clonazepam
(deriv. Nitrazepam)
N
H3C
N
N
N
Cl
N
Lorazepam
(deriv. Ossazepam)
Cl
O
N
O
F
Midazolam
Clobazam
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
18
Antiepilettici
Benzodiazepine
Sintesi del Clobazam
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Ammidi
O
N
H2N
N
O
O
H2N
Carbamazepina
Ossacarbamazepina
Meccanismo d’azione
-Riduzione di conduttanza al Na+ e al K+
-Aumento livelli di ACh
-Inibizione aumento di AMPc.
Terapia di attacco o coadiuvante nelle crisi
parziali complesse, tonico-cloniche e miste.
Metabolismo: epossidazione epatica dell’anello
azepinico.
Meccanismo d’azione
-Blocco canali del Na+
-Riduzione conduttanza al K+
Trattamento crisi parziali.
Metabolismo: si forma la 10monoidrossicarbamazepina (MHD)
OH
O
N
N
O
H2 N
H2N
O
MHD
CBZ -10,11-epossido
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
19
Antiepilettici
Ammidi
O
F
NH2
O
OH
O
CH2CH3
O
N
NH2
N
NH2
O
O
NH2
Felbamato
O
Levetiracetam
Derivato 2-fenil-1,3-propandiolo
correlatO al meprobamato. Effetti
collaterali tipo ematologico (anemia
aplastica)
Trattamento nelle convulsioni
refrattarie gravi,sia parziali
miocloniche o atoniche sia nella
sindrome di Lennox-Gasteau
Inibisce i recettori NMDA e
attiva quelli del GABA
Progabide
Cl
S-α-etil-2-oxopirrolidin-acetamide.
Blocco canali Na+ e
Proteine coinvolte nella
formazione delle vescicole
(SV2A).
Presenta un sito di legame
stereospecifico nelle sinapsi del
SNC.
Coadiuvante nel trattamento di
crisi parziali.
Profarmaco del GABA. Agisce
su rec. GABA, effetti modesti.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Ammidi
Sintesi della Carbamazepina
CH2Cl
NO2
ClH2C
1) - 2 HCl
2) Riduz.
O2N
NH2
NH2
COCl2
N
N
H
NH3
Cl
O
NH3
N
HCl
H2N
O
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
20
Antiepilettici
Ammine
F
Cl
Cl
N
N
N
N
H2 N
Flunarizina
F
NH2
N
H
Lamotrigina
Disegnato come antifolico. Potente
anticonvulsivante ma debole antifolico.
Blocca i canali del Na+.
Riduce la trasmissione eccitatoria
glutammatergica
Coadiuvante nella terapia delle crisi parziali.
Efficace nelle assenze e nelle crisi
miocloniche.
Bloccante dei canali del Ca2+.
Controlla lo stato epilettico.
Nessuna tolleranza
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antiepilettici
Sulfamidici
O
H3C
N
N
H
N
OSO2NH2
SO2NH2
S
O
O
CH3
Acetazolamide
Diuretico, Inibitore dell’anidrasi carbonica che
provoca accumulo di CO2 nel cervello; questa attività
sembra stimolare la produzione di GABA.
Produce tolleranza
O
O
H3C
CH3
O
CH3
Topiramato
O
N
SO2NH2
Zonisamide
Benzoisossazol-metansulfonammide
Controlla le crisi parziali nella farmacoresistenza.
Blocca canali Na+ e Ca2+.
Scavenger di radicali liberi
Indicato per pazienti > 12 anni, coadiuvante nel
Trattamento di crisi parziali, crisi miocloniche.
Derivato monosaccaridico del fruttosio.
Antagonista rec. AMPA/Kainato
Inibitore anidrasi carbonica
Inibitore canali Na+.
Aumenta flusso di Cl- sul rec.GABAA
Effetto inibitorio sui canali Ca2+
Antiepilettico ad ampio spettro.
Coadiuvante nelle crisi parziali e nelle crisi
generalizzate tonico-cloniche sia negli adulti
che nei bb. (2-16 anni)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
21