Ansiolitici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Ansiolitici Definizione di ansia Ansietà: stato emozionale caratterizzato da turbamenti mentali dovuti ad eventi stressanti della vita quotidiana. Ansia: senso di attesa apprensiva. Esempi di disturbi di ansia sono: fobie specifiche, disturbi di ansia generalizzati, fobia sociale, disturbi compulsivo-ossessivi, attacchi di panico con o senza agorafobia, situazioni da stress post traumatico. Dal punto di vista farmaceutico tre classi importanti di farmaci vengono impiegate come ansiolitici o tranquillanti: 1. 2. 3. composti che agiscono sul sistema gabaergico; composti che agiscono sul sistema serotoninergico; rilassanti muscolari sedativi. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 Ansiolitici Sistema GABAergico 1. 2. 3. 4. Inibitori della degradazione enzimatica del GABA Inibitori di liberazione e di uptake del GABA in cellule neuronali e gliali Agonisti GABAB (baclofen) Modulatori allosterici del recettore GABAA: a. Agonisti: Benzodiazepine (BDZ) b. Agonisti parziali: Imidazenil, Bretazenil, Abecarnil c. Agonisti inversi: β-carboline d. Antagonisti (Flumazenil) 5. Agonisti Non-BDZ: Imidazopiridine e Ciclopirroloni Sistema Serotoninergico 1. Agonisti recettore 5-HT1A: Buspirone e analoghi 2. Antagonisti recettore 5-HT2: Ketanserina, Ritanserina 3. Antagonisti recettore 5-HT3: Ondasetron Rilassanti muscolari centrali F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Ansiolitici Inibitori del catabolismo del GABA • Il catabolismo GABA è bloccato da sostanze che inibiscono l’attività catabolica di GABA-T. • Le sostanze sono analoghi del GABA e prolungano l’emivita del GABA e possiedono solo attività antiepilettica. H2N COOH GABA H3C H2N COOH COOH Acido Valproico Vigabatrin (acido 2-propil-valerianico) (γ-vinil-GABA) H3C CONH2 Valpramide H2N COOH Gabacullina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 Ansiolitici Inibitori del re-uptake del GABA I composti che bloccano l’uptake sia a livello neuronale sia a livello gliale del GABA sono anche in grado di potenziare i meccanismi GABAergici a livello centrale. H2N COOH GABA H2N COOH HN Ac. cis-3-aminocicloesan carbossilico COOH Ac. nipecotico CH3 N S H3C S COOH Tiagabina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Ansiolitici GABAergici diretti Sono composti agonisti dei recettori: GABAA GABAB O H N 9 8 1 2 5 4 R 3 7 N 6 R1 Benzodiazepine Baclofen F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 Ansiolitici SAR Benzodiazepine Requisito essenziale di binding con BZR: interazioni π−π con aminoacidi aromatici. 1 B A Sostituenti su anello A: diversi effetti su legame di BDZ su recettore. Gruppo elettronegativo (alogeno, nitrogruppo) in 7 aumenta attività ansiolitica. Sostituenti in 6, 8, 9 diminuiscono attività ansiolitica. Sostituzione anello A con un eterociclo: debole affinità di legame e minore attività. O H N 9 8 2 3 4 5 N 7 6 1' 6' C 2' 5' 3' 4' F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Ansiolitici SAR Benzodiazepine Sostituenti sull’anello B • Gruppo proton accettore (CO) in 2: interazione con istidina del BZR (donatore di protoni). Gli elettroni di gruppo proton accettore devono essere sullo stesso piano di anello A, favorendo una orientazione spaziale coplanare delle due unità (anelli A e B). Presenza di CO: aumento di attività. • Sostituzione di S su O in 2 (es. quazepam) influenza selettivamente legame con sottotipi di recettori GABA/BZR, mantenendo attività ansiolitica. • Sostituzione in metilene 3 o in N imminico 4 è stericamente sfavorevole per un’attività antagonista, ma non ha effetti su attività ansiolitica (clobazam). • Derivati con –OH in 3: potenza comparabile alle BDZ non idrossilate, sono eliminati velocemente e diminuzione attività. Aumento idrofilia anche con COOH in C3. • Esterificazione su OH 3 senza perdita di potenza. • Né l’N ammidico 1, né il suo sostituente, sono indispensabili per il legame al BZR. Alchilazione in N1: aumento di attività. • La catena N-alchilica lunga non diminuisce affinità per il BZR. Sostituenti ingombranti (terz-butilico) riducono sia l’affinità che l’attività. Aumento idrofilia: N1-demetilazione. O H N 9 8 1 B A 2 3 4 5 N 7 6 1' 6' C 2' 5' 4' 3' F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 Ansiolitici SAR Benzodiazepine Sostituenti sull’anello C • • Anello fenilico non necessario per il legame in vitro al BZR. L’anello C contribuisce favorevolmente mediante interazioni idrofobiche e steriche al legame con recettore. Importante la sua relazione con la coplanarità dell’anello A. Sostituzioni in posizione 4’ sono sfavorevoli per l’attività agonista Sostituzioni in 2’ non modificano attività agonista ma incrementano la potenza. O H N 9 • • 8 1 B A 2 3 4 5 N 7 6 1' 6' C 2' 5' 4' 3' F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Ansiolitici GABAergici diretti Sintesi del Medazepam (profarmaco -> Diazepam) Ciclizzazione di Bischler-Napieralski F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 Ansiolitici Agonisti parziali Gli agonisti parziali del recettore GABAA offrono vantaggi teorici e pratici rispetto agli agonisti puri: minori effetti collaterali quali sedazione, atassia e potenziamento degli effetti dell’alcool. Imidazenil: carbossiammide dell’imidazopiridina, più potente del Diazepam. Quando viene somministrato insieme ad esso, l’imidazenil blocca gli effetti sedativi ed atassici del diazepam. Bretazenil: possiede caratteristiche di legame e cliniche simili all’imidazenil sebbene meno potente. Abecarnil: β-carbolina con proprietà ansiolitiche ed anticonvulsivanti. N CONH2 H3C N COO-t-Bu N O N H3C O CH3 O O N F N Br Imidazenil Br N O N H Abecarnil RO 16-6028 - Bretazenil F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Ansiolitici non benzodiazepinici Esempi di queste classi di composti sono: le β-carboline, le pirazolochinoline, le triazolopirimidine e le imidazopiridine. Le β-carboline: la loro attività varia in base ai sostituenti degli anelli da agonisti, antagonisti competitivi, agonisti inversi e agonisti parziali/agonisti inversi del GABAA. Storicamente derivano dallo studio di sostanze endogene attive sui rec BDZ. Derivati pirazolochinolinici: sono antagonisti delle BDZ mentre altri sono agonisti parziali ansiogeni. Il derivato p-Cloro CGS 9896 è un potente anticonvulsivante. Imidazopiridine (Zolpidem): ipnotico a breve durata d’azione. Lega selettivamente con il recettore GABA A ad alta affinità in modo comparabile alle BDZ. Si lega quindi su BZR e possiede attività ipnotica-sedativa a dosi molto inferiori a quelle necessarie per ottenere effetti anticonvulsivanti e miorilassanti. Alpidem: efficacia quasi uguale rispetto al lorazepam. N Cl CH3 N H 3C N N H Pirazolochinolina CGS 9896 N β -Carbolina CH2CON(CH3)2 Zolpidem N N Cl O N Cl N H Alpidem CH2CON(CH2CH2CH3)2 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 Ansiolitici Modulatori serotoninergici Anche la serotonina 5-HT (5-Idrossitriptamina) è coinvolta attraverso i recettori 5HT1A nell’ansia. CH2CH2NH2 Sono disponibili: Agonisti 5-HT1A (Buspirone e analoghi) Antagonisti 5-HT2 (Ketanserina, Ritanserina) Antagonisti 5-HT3 (Ondasetron) HO N H 5-HT O O O N N N N (CH2)4 N CH 3 N N N N (CH2)4 N CH3 N Buspirone O N O Gepirone (CH2)4 N N S N O O Ipsapirone F O O N O N N F O H3C N N N H N O F Ketanserina S N N Ondasetron CH3 CH3 Ritanserina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 Antiepilettici Definizione di epilessia Sindrome complessa caratterizzata da crisi ricorrenti parossistiche delle funzioni cerebrali che controllano le attività motorie, sensitive, psichiche, neurovegetative. Tutte le forme di epilessia hanno origine centrale e sono causate da alterata attività neuronale. L’attività epilettica limitata a un'area più o meno circoscritta dell'encefalo. L'impiego principale degli antiepilettici riguarda la prevenzione ed il controllo degli attacchi. Dal punto di vista clinico si possono distinguere due tipi di epilessia: EPILESSIA GENERALIZZATA: 1. Piccolo male (assenze); 2. Grande male (epilessia generalizzata che si manifesta con la perdita temporanea, 1-2 min, della coscienza e convulsioni tonico-cloniche). EPILESSIA PARZIALE o FOCALE F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Classificazione dell’epilessia Le EPILESSIE GENERALIZZATE (tra cui l'epilessia mioclonica giovanile, ad esordio nell'adolescenza, ha un'incidenza del 10% su tutte le epilessie) rappresentano il 40% di tutte le sindromi epilettiche, e generalmente hanno un'eziologia genetica. Si dividono in: Piccolo Male Epilettico che colpisce spesso i bambini, ed è un'improvvisa perdita di coscienza (circa 5-10 s) con arresto improvviso dell'attività, sguardo fisso e spesso rotazione in alto degli occhi, a cessazione improvvisa; spesso dopo l'assenza il soggetto si rende conto dell'accaduto dallo sguardo attonito e interrogativo dei presenti; le assenze possono essere semplici (solo perdita di coscienza) o complesse (accompagnate da contrazioni cloniche, ipotonia muscolare, ipertonia dei muscoli assiali). Grande Male Epilettico è una varietà di epilessia più drammatica e spesso rappresenta nell'immaginario comune la sindrome epilettica. È caratterizzata da un iniziale spasmo massimo di tutti i muscoli scheletrici (Fase Tonica -> aura epilettica) seguita dopo poche decine di secondi da contrazioni muscolari rapide, più o meno regolari, con movimenti ampi e veloci (scosse cloniche sincrone -> Fase Clonica). Infine abbiamo una transitoria perdita di coscienza di 5-10 minuti con perdita di urina (Fase post-accessuale). Le EPILESSIE PARZIALI originano da un’area corticale localizzata: SEMPLICI: non alterano lo stato di coscienza e possono dare sintomi di tipo motorio, sensitivo, autonomico e psichico. COMPLESSE: caratterizzate da una alterazione dello stato di coscienza accompagnata da automatismi quali movimenti delle labbra, masticazione, cammino senza meta ed altre attività motorie complesse. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8 Antiepilettici Bersagli della terapia anti-epilettica Sistema GABAergico: Aminoacidi (Vigabatrina, Gabapentina); Ammidi (Felbamato), Sulfamidici (Topiramato) Canali del sodio: Idantoine (Fenitoina), Ammine (Lamotrigina), Ammidi (Oxacarbamazepina, Felbamato), Sulfamidici (Topiramato) Canali del calcio: Ammine (Lamotrigina), Ammidi (Oxacarbamazepina, Felbamato, Levetiracetam), Sulfamidici (Topiramato) Sistema Glutammatergico: Rec. NMDA: Ammidi (Felbamato) Rec. AMPA/Kainato: Sulfamidici (Topiramato) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Bersagli della terapia anti-epilettica Sinapsi inibitoria Acido valproico, Gabapentina, Progabide Acidio valproico, Bicucullina, Gabacullina, Muscimolo, Baclofene, Vigabatrina Felbamato, topiramato Acido nipecotico, Tiagabina Benzodiazepine Barbiturici, Primidone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 9 Antiepilettici Bersagli della terapia anti-epilettica Sinapsi eccitatoria Fenitoina , carbamazepina, lamotrigina Topiramato, levetiracetam?, Zonisamide Ossazolidindioni, Succinimidi, Flunarizina, Topiramato, Zonisamide. Topiramato Felbamato, F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Amminoacidi neurotrasmettitori coinvolti nell’epilessia COOH Acido L-glutammico HOOC NH2 HOOC NH2 GABA (acido gamma ammino butirrico) COOH HOOC Acido L-Aspartico NH2 Glicina Taurina Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più diffuso nel SNC. Analoghe proprietà possiede l'aspartato, ma è molto meno diffuso e conosciuto (altri AA bicarbossilici più rari sono l'omocisteato e il chinurenato). In generale, gli aminoacidi bicarbossilici generano risposte recettoriali eccitatorie mentre i monocarbossilici come il GABA, la glicina e la taurina generano risposte recettoriali inibitorie. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 10 Antiepilettici Biosintesi e metabolismo del GABA GAD L-Glu Decarbossilasi COOH HOOC HOOC NH2 NH2 GABA Acido Glutammico GABA-T 4-amminobutirrato-2-oxoglutarato amminotransferasi CICLO di KREBS OH HOOC + H2O - NH3 H O HOOC Acido succinico O Aldeide succinica F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Terapia anti-epilettica O O = Ossazolidindioni F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 11 Antiepilettici Acido valproico e derivati L’acido valproico aumenta la concentrazione cerebrale del GABA mediante due meccanismi: a) stimolazione dell'attività della GAD; b) inibizione della GABA-T (e della SSA deidrogenasi). H 3C COOH H 3C • L'acido valproico è epatotossico e teratogeno. • Data la struttura di acido grasso saturo, il metabolismo comporta una serie di processi di coniugazione ed ossidazione. • Il valproato è disponibile, per somministrazione e.v., come acido valproico, divalproex sodico e valproato sodico. • Efficace nelle convulsioni indotte sia con il MES che con il pentileterazolo. • a pH fisiologico il farmaco è ionizzato e quindi lo ione valproato la specie attiva (pKa = 4.7). •Blocca le scariche ad alta frequenza Nessuna tolleranza. •Impiego: trattamento iniziale delle assenze e come coadiuvante quando le assenze si combinano con convulsioni tonico-cloniche, con convulsioni miocloniche o con entrambe. Ac. Valproico (acido 2-propil-valerianico) H3 C COOH H3C Ac. (E)-2-ene-valproico attivo come l’acido H3 C COOH H2C Ac. 4-ene-valproico epatotossico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Amminoacidi GABA mimetici COOH HN CH3 H3C L’acido nipecotico inibisce il reuptake del GABA a livello gliale. La tiagabina è un derivato dell’acido nipecotico, supera la B.E.E. Usi: farmaco coadiuvante in pazienti epilettici con più di 12 anni con crisi refrattarie ai farmaci antiepilettici di prima scelta. H2N N S Acido nipecotico COOH S Tiagabina COOH H2N Vigabatrin (γ-vinil-GABA) Produce effetto anticonvulsivante attraverso inibizione irreversibile della GABA-T, aumentando quindi i livelli di GABA nel SNC. Blocca anche il reuptake del GABA. Non interferisce con altri antiepilettici Effetti collaterali di tipo visivo: diplopia, perdita irreversibile del campo visivo. COOH Gabapentina 1) Attiva la GAD 2) Altera il metabolismo o il release del GABA poiché, negli epilettici, aumenta i livelli cerebrali di GABA 3) Inibisce sintesi di Glu per interferenza con i canali del Ca 2+ Non interagisce con altri antiepilettici Buona tolleranza Scarsi effetti collaterali Usi: farmaco aggiuntivo nel trattamento di crisi parziali con o senza generalizzazioni in pazienti con più di 12 anni. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 12 Antiepilettici Bromuri 6 NaOH + 3 Br2 5 NaBr + NaBrO3 + 3 H2O Bromuro Sodico (NH4)2SO4 + 2 KBr K2SO4 + 2 NH4Br Bromuro Potassico Bromuro Ammonico CaCO3 + 2 HBr CaBr2 + CO2 + H2O Bromuro Calcico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Barbiturici e derivati semplificati O O H N HN NH N H O Dichetopirimidine (primidone) N H O 2,4-dichetopiperidina N H O O N H O 2,6-dichetopiperidina (glutaramide) O O 2,6-dichetopiperazina N H O Idantoina O O O N H N O 2,4-dicheto 1,3-ossazolina (Ossazolidindione) H N 4-chetochinazolina NH2 CH3 O N H O Aciluree ( f enacetamide) O N H O 2,5-dichetopirrolidina ( succinimmide) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 13 Antiepilettici Barbiturici e derivati semplificati Primidone. Derivato 5 etil-5 fenilesaidro-pirimidin-4,6 dione E’ il 2-desossiderivato del fenobarbitale. Farmaco d’attacco e coadiuvante nel trattamento di crisi parziali semplici, parziali complesse e tonico-cloniche. Meccanismo d’ azione anticonvulsivante simile al fenobarbitale. Metabolismo ossidativo epatico con formazione di fenobarbitale e feniletilmalonammide (PEMA) (metabolita meno potente e più tossico). F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Barbiturici e derivati semplificati Sintesi del Primidone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 14 Antiepilettici Barbiturici e derivati semplificati Le idantoine: struttura pentatomica con due atomi di azoto che formano un gruppo ureidico. Effetto protettivo nelle convulsioni indotte elettricamente in animali da laboratorio. Meccanismo azione: stabilizzazione membrana neuronale. Blocco canali Na+ come anestetici locali. Effetto GABAergico sia presia post-sinaptico. E’ essenziale la presenza di un anello aromatico in posizione 5. Il gruppo alchilico in posizione 5 o la non sostituzione determina un effetto sedativo assente nella fenitoina. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Barbiturici e derivati semplificati Sintesi della Fenitoina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 15 Antiepilettici Barbiturici e derivati semplificati Gli ossazolidindioni hanno azione anticonvulsivante contro le assenze. SAR: sostituzione azoto dell’idantoina con ossigeno porta la trasformazione di un antiepilettico efficace nelle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate in farmaco contro le assenze (piccolo male). Trimetadione: controllo delle assenze refrattarie ad altri antiepilettici. (Profarmaco metabolizzato per N-demetilazione a dimetadione attivo). Riduce correnti di Ca2+ mediate da canali ionici. Uso limitatato per gli effetti collaterali: anemia aplastica, nefrosi, eruzioni idiosincratiche, dermatiti e maformazione fetale. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Barbiturici e derivati semplificati Sintesi generale degli Ossazolidindioni F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 16 Antiepilettici Barbiturici e derivati semplificati Le succinimmidi hanno azione anticonvulsivante (antiepilettica) nelle assenze (piccolo male). La sostituzione dell’ossigeno anulare di ossazolidindioni con un gruppo metilenico ha portato alle succinimidi. Meccanismo d’azione: Soppressione di attività di punta/onda a 3 HZ, associate a perdite di coscienza, tipiche delle assenze. Diminuzione di attività di canali Ca2+ F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Barbiturici e derivati semplificati Sintesi dell’Etosuccinimmide F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 17 Antiepilettici Chetochinazoline O C1 N N1 CH3 CH3 N M2 M1 Metaqualone Struttura dissimmetrica (torsione N1-C1). La dissimetria delle due forme è dovuta alle interazioni tipo steriche tra i gruppi metilici M1 e M2 ed alla delocalizzazione orbitalica. Riduce il sonno REM come i barbiturici. È stato inoltre usato illegalmente come droga da abuso. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Benzodiazepine O H N OH Cl N Cl Clorazepato dipotassico (deriv. Diazepam) H3C Clonazepam (deriv. Nitrazepam) N H3C N N N Cl N Lorazepam (deriv. Ossazepam) Cl O N O F Midazolam Clobazam F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 18 Antiepilettici Benzodiazepine Sintesi del Clobazam F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Ammidi O N H2N N O O H2N Carbamazepina Ossacarbamazepina Meccanismo d’azione -Riduzione di conduttanza al Na+ e al K+ -Aumento livelli di ACh -Inibizione aumento di AMPc. Terapia di attacco o coadiuvante nelle crisi parziali complesse, tonico-cloniche e miste. Metabolismo: epossidazione epatica dell’anello azepinico. Meccanismo d’azione -Blocco canali del Na+ -Riduzione conduttanza al K+ Trattamento crisi parziali. Metabolismo: si forma la 10monoidrossicarbamazepina (MHD) OH O N N O H2 N H2N O MHD CBZ -10,11-epossido F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 19 Antiepilettici Ammidi O F NH2 O OH O CH2CH3 O N NH2 N NH2 O O NH2 Felbamato O Levetiracetam Derivato 2-fenil-1,3-propandiolo correlatO al meprobamato. Effetti collaterali tipo ematologico (anemia aplastica) Trattamento nelle convulsioni refrattarie gravi,sia parziali miocloniche o atoniche sia nella sindrome di Lennox-Gasteau Inibisce i recettori NMDA e attiva quelli del GABA Progabide Cl S-α-etil-2-oxopirrolidin-acetamide. Blocco canali Na+ e Proteine coinvolte nella formazione delle vescicole (SV2A). Presenta un sito di legame stereospecifico nelle sinapsi del SNC. Coadiuvante nel trattamento di crisi parziali. Profarmaco del GABA. Agisce su rec. GABA, effetti modesti. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Ammidi Sintesi della Carbamazepina CH2Cl NO2 ClH2C 1) - 2 HCl 2) Riduz. O2N NH2 NH2 COCl2 N N H NH3 Cl O NH3 N HCl H2N O F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 20 Antiepilettici Ammine F Cl Cl N N N N H2 N Flunarizina F NH2 N H Lamotrigina Disegnato come antifolico. Potente anticonvulsivante ma debole antifolico. Blocca i canali del Na+. Riduce la trasmissione eccitatoria glutammatergica Coadiuvante nella terapia delle crisi parziali. Efficace nelle assenze e nelle crisi miocloniche. Bloccante dei canali del Ca2+. Controlla lo stato epilettico. Nessuna tolleranza F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antiepilettici Sulfamidici O H3C N N H N OSO2NH2 SO2NH2 S O O CH3 Acetazolamide Diuretico, Inibitore dell’anidrasi carbonica che provoca accumulo di CO2 nel cervello; questa attività sembra stimolare la produzione di GABA. Produce tolleranza O O H3C CH3 O CH3 Topiramato O N SO2NH2 Zonisamide Benzoisossazol-metansulfonammide Controlla le crisi parziali nella farmacoresistenza. Blocca canali Na+ e Ca2+. Scavenger di radicali liberi Indicato per pazienti > 12 anni, coadiuvante nel Trattamento di crisi parziali, crisi miocloniche. Derivato monosaccaridico del fruttosio. Antagonista rec. AMPA/Kainato Inibitore anidrasi carbonica Inibitore canali Na+. Aumenta flusso di Cl- sul rec.GABAA Effetto inibitorio sui canali Ca2+ Antiepilettico ad ampio spettro. Coadiuvante nelle crisi parziali e nelle crisi generalizzate tonico-cloniche sia negli adulti che nei bb. (2-16 anni) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 21