Farmaci adrenergici

10/05/2014
Farmaci adrenergici
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici
Sistema nervoso
Centrale (SNC)
Periferico (SNP)
Encefalo + Midollo spinale
Nervi cranici + nervi spinali
Sistema nervoso autonomo (SNA)
Sistema nervoso somatico
Risposte involontarie
Risposte volontarie
Sistema nervoso simpatico
(Adrenergico)
Sistema nervoso parasimpatico
(Colinergico)
Risposte di attacco e fuga
Riposo, recupero, digestione
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Farmaci adrenergici
Equilibrio adrenergico/colinergico
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Effetti adrenergici
SISTEMA NERVOSO SIMPATICO
Vasocostrizione, midriasi,
piloerezione
Dilatazione bronchiale e
respiratoria
capacità
Stimolazione sistema cardiovascolare
e pressione
Forza di contrazione della muscolatura
scheletrica
Afflusso di sangue alla muscolatura
scheletrica
Acidi grassi e glucosio
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Farmaci adrenergici
Recettori adrenergici
Sono tutti metabotropi
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Farmaci adrenergici
Recettori adrenergici
α adrenalina> noradrenalina >
isoproterenolo
β isoproterenolo >
adrenalina> noradrenalina
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Farmaci adrenergici
Recettori ed effettori adrenergici
Recettore
Proteina G
Gq
α1
Gi
Gi 1, 2 o 3
G0
Gi
G0
Gi (sub. βγ)
α2
(prevalentemente pre-sinaptici)
β1
β2
β3
Gs
Effettore
PLC
PLD
Canali Ca2+
PLA2
AC
Canali Ca2+ (L / N)
Azione
+
-
PLC, PLA2
Canali K+
Canali Ca2+ (L)
+
+
AD
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Farmaci adrenergici
Biosintesi delle catecolammine
Tappa limitante della reazione
enzima inibito dai livelli di
catecolamine prodotte
Localizzato a livello della midollare
del surrene; espressione regolata
da ormoni steroidei
(-)
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Farmaci adrenergici
Metabolismo dell’adrenalina e della noradrenalina
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Classificazione simpaticomimetici
diretti
selettivi
α1:
α2:
β1:
β2:
fenilefrina
clonidina
ciclobutamina
terbutalina
misti
α1 α2 β1 β2:
efedrina
(aumento anche
rilascio)
indiretti
amplificatori rilascio
amfetamina
tiramina
inibitori re-uptake
cocaina
non selettivi
α1 α2: ossimetazolina
β1 β2: isoproterenolo
α1 α2 β1 β2: adrenalina
α1 α2 β1: noradrenalina
inibitori MAO/COMT
pargillina
entacapone
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Farmaci adrenergici
Classificazione simpaticolitici
Inibitori rilascio/accumulo
Reserpina, Bretilio e Guanetidina
non selettivi: alcaloidi ergot; der.
imidazolinici; tetrammine; β-aloalchilammine;
der. benzodiossanici
α
α1: prazosina e derivati (chinazoline)
α2: yohimbina e derivati
Antagonisti recettoriali
non selettivi: pindololo, timololo, tazolo
β
β1: metoprololo, ciclopropololo, betaxololo
β2: butoxamina (nessuna utilità terapeutica)
Blocco biosintesi
α-metil tirosina, carbidopa,
α-metil DOPA
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Farmaci adrenergici
Relazione struttura attività
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Farmaci adrenergici
Relazione struttura attività
• Il numero e la posizione delle funzioni OH influenzano le interazioni con i recettori α
e β ma anche la distribuzione ed i conseguenti effetti sul SNC e sul metabolismo. Il
loro posizionamento migliore è quello di tipo catecolico (3, 4 diidrossi fenilico) ma
ciò comporta una facile ossidazione impedendone la somministrazione orale.
• La catena alchilica deve presentare 2 atomi di C di cui quello in α al gruppo
catecolico deve presentare una funzione alcolica.
• Derivati con catene laterali ramificate (vedi efedrina), pur meno attivi, risultano più
stabili all’azione delle MAO (maggiore ingombro sterico).
• Gli enantiomeri (R) levogiri presentano maggiore attività.
• L’interazione con il recettore necessita di 3 gruppi: 1) catecolo, 2) funzione alcolica e
3) gruppo amminico ionizzabile.
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Farmaci adrenergici
Relazione struttura attività – Rotameri dell’adrenalina
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Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi dell’adrenalina
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Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi Sinefrina
(analettico cardiocircolatorio)
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Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi Efedrina
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Farmaci adrenergici: agonisti
Decongestionante
nasale
Antiipertensivo
centrale
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Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi dei decongestionanti nasali
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Farmaci adrenergici: β-agonisti
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Farmaci adrenergici: β-agonisti
Sintesi della Dobutamina
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Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi dell’Isoproterenolo e dell’Orciprenalina
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Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi del Salbutamolo
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Farmaci adrenergici: α-antagonisti
Sintesi della Fentolamina
N
N
H
N
OH
H3C
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Farmaci adrenergici: α1-antagonisti
Sintesi della Prazosina
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Farmaci adrenergici: β-antagonisti
Sintesi della Propranololo
L’inserimento, in α al gruppo amminico, di gruppi (R) lipofili non molto ingombranti
(CH3), sposta l’antagonismo nei confronti dei recettori β2
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Farmaci adrenergici: α1, β-antagonisti
Sintesi del Labetalolo
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