SICUREZZA D’USO DELLE STATINE
Tratto dal sito della Società Italiana di Farmacologia (SIF)
e dal rapporto specifico del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF)
Le statine sono farmaci
registrati per il trattamento
delle
dislipidemie.
Esse
producono il loro effetto
principale regolando i livelli
plasmatici
di
colesterolo,
attraverso
l’inibizione
competitiva della 3-idrossi-3metilglutaril
coenzima
A
riduttasi, enzima chiave nella
sintesi del colesterolo. Dosi
elevate di statine riducono
anche i livelli dei trigliceridi.
Le statine in commercio in
Italia
(atorvastatina,
fluvastatina,
lovastatina,
pravastatina,
rosuvastatina,
simvastatina) sono autorizzate
per il
trattamento
delle
ipercolesterolemie (familiare,
primaria e mista) quando la
risposta alla dieta e ad altri
trattamenti
farmacologici
risulta inadeguata.
Numerosi trials clinici
hanno chiaramente dimostrato
che l’uso di statine è associato a
notevoli
benefici
in
prevenzione
primaria
e
secondaria cardiovascolare, in
soggetti ad elevato rischio.
Il trattamento con statine è
in genere ben tollerato e gli
effetti indesiderati che possono
comparire
all’inizio
della
terapia (cefalea, rush cutaneo e
disturbi intestinali) tendono a
scomparire
spontaneamente.
Tuttavia,
il
ritiro
della
cerivastatina
(Baycol-Bayer)
dal mercato degli Stati Uniti
avvenuto
nel
2001,
ha
richiamato l’attenzione nei
confronti della sicurezza delle
statine. Infatti, un consultivo
clinico del 2002 realizzato
dall’American
College
of
Cardiology/American Heart ha
fornito
linee
guida
e
raccomandazioni inerenti la
selezione dei pazienti, la
diagnosi di miopatia ed il
monitoraggio
appropriato
durante la terapia.
Le
conclusioni
del
consultivo sono state
le
seguenti: le statine si sono
dimostrate estremamente sicure
nella stragrande maggioranza
dei pazienti che ne fanno uso,
tuttavia
esse
non
sono
totalmente esenti da effetti
indesiderati e, come tutti i
farmaci, il loro uso dovrebbe
essere effettuato in maniera
appropriata.
Di seguito vengono discussi
i principali effetti avversi
associati all’uso di statine,
puntando
l’attenzione
in
particolare alla prevalenza e ai
fattori di rischio ad essi
correlati.
DIFFERENZE TRA LE
STATINE
Alterazioni
nell’assorbimento,
distribuzione,
metabolismo ed escrezione delle
statine possono essere indotte da
differenze
farmacocinetiche
intrinseche o da disfunzioni
d’organo. Tre delle statine
attualmente
disponibili
(atorvastatina, simvastatina e
fluvastatina) sono dei composti
lipofili che necessitano di essere
metabolizzati
a
prodotti
maggiormente polari prima
dell’escrezione.
La
pravastatina
e
rosuvastatina
sono
statine
idrofile caratterizzate da una
minore
distribuzione
nelle
cellule non epatiche. In teoria
tali statine dovrebbero più
difficilmente causare miopatia.
INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
Circa
40
differenti
citocromi P (CYP) sono
presenti negli esseri umani,
molti dei quali rappresentano
degli importanti mediatori del
metabolismo dei farmaci. Ad
esclusione della pravastatina,
tutte le statine sono soggette, a
livello epatico, al metabolismo
di fase 1 mediato dagli
isoenzimi del CYP 450.
L’isoenzima CYP3A4 è
responsabile del metabolismo
di atorvastatina, lovastatina e
simvastatina,
mentre
fluvastatina e rosuvastatina
vengono
metabolizzate
principalmente dall’isoenzima
CYP2C9.
Anche
la
rosuvastatina
viene
metabolizzata dal CPY2C9,
ma il suo metabolismo è
minimo, dato che solo il 10%
della dose somministrata viene
ritrovata
sottoforma
di
metaboliti.
Le
interazioni
farmacologiche
che
coinvolgono il sistema CYP
possono manifestarsi sotto
forma di:
− inibizione del
metabolismo
− induzione del
metabolismo
− competizione di più
substrati per lo stesso
enzima con conseguente
inibizione del
metabolismo.
Se
un
isoenzima,
fondamentale
per
il
metabolismo dei farmaci,
allegato al numero di Assistenza primaria – giugno 2007
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viene parzialmente o totalmente
inibito, i livelli plasmatici di
una statina possono aumentare
in
maniera
drammatica,
ponendo i pazienti a rischio di
eventi avversi. Per contro, i
farmaci che inducono l’attività
enzimatica possono portare ad
una riduzione dei livelli
plasmatici delle statine con
conseguente riduzione della
loro efficacia. Infine, se più
farmaci vengono metabolizzati
dallo stesso isoenzima, questi
possono
competere
per
l’enzima e ciò può comportare
la riduzione del metabolismo e
della clearance di uno o di
entrambi i composti.
Se un polimorfismo è
chiaramente presente ed attivo,
nell’ambito di una popolazione
vi possono essere individui che
metabolizzano il farmaco in
maniera estensiva ed individui
che lo metabolizzano in
maniera ridotta.
Molti
pazienti
che
assumono statine, oltre ad
essere
affetti
da
ipercolesterolemia,
possono
presentare
patologie
cardiovascolari per le quali
sono sottoposti a terapie
farmacologiche. In questo
senso,
particolarmente
interessanti sono i calcio
antagonisti non diidropiridinici
quali verapamil e diltiazem che
agiscono da inibitori del
CYP3A4 e che quindi possono
causare un incremento dei
livelli plasmatici di statine.
Altri farmaci comunemente
prescritti che inibiscono il
CYP3A4
comprendono:
macrolidi
(eritromicina,
claritromicina e telitromicina)
e
antimicotici
azolici
(itraconazolo e ketoconazolo).
Poiché la pravastatina e la
rosuvastatina non vengono
metabolizzate dal CYP3A4,
queste statine danno più
raramente
interazioni
farmacologiche basate su questo
meccanismo d’azione.
Un’analisi effettuata su un
database
canadese
ha
evidenziato che i farmaci
maggiormente associati ad
incremento dei livelli plasmatici
di statine sono l’eritromicina,
l’omeprazolo, la cimetidina e la
claritromicina.
In particolare i trapiantati
sono un gruppo di pazienti ad
elevato rischio di patologie
cardiovascolari che spesso
necessitano di effettuare terapie
con statine, ma che, proprio per
l’interazione
farmacologica
statine-immunosoppressori, possono presentare un maggior
rischio di miopatie, causate
dall’incremento
dei
livelli
plasmatici
delle
statine.
Tuttavia, con un opportuno
monitoraggio e aggiustando le
dosi, la terapia con statine è
raccomandata
nei
pazienti
trapiantati, allo scopo di ridurne
il rischio cardiovascolare e
aumentarne l’aspettativa di vita.
EPATOTOSSICITÀ
Sulla
base
dei
dati
provenienti dai trials clinici e
dalle review delle segnalazioni
cliniche, l’incremento dei livelli
di transaminasi, valutati nei test
di funzionalità epatica (TFE), a
livelli clinicamente significativi
(generalmente definiti come 3
volte superiori alla norma) è
stato
osservato
in
una
percentuale variabile tra lo 0,5%
ed il 2% dei pazienti che
assumono statine e la maggior
parte delle alterazioni epatiche
si manifestano entro i primi 3
mesi.
L’incremento dei valori di
transaminasi
a
livelli
significativi,
si
manifesta
soprattutto nel caso dell’associazione ezetimibe/simvastatina e poco con statine
somministrate in monoterapia.
Le disfunzioni epatiche
indotte da statine sono
solitamente
rare
e
accompagnate da incrementi
asintomatici dei livelli di
transaminasi o da colecistite
acuta. Nella maggior parte dei
casi comunque i valori di
transaminasi rientrano nella
norma al momento in cui
viene ridotta la dose di
farmaco
somministrato,
mentre in casi rarissimi si può
avere un peggioramento dei
sintomi. Quindi, la colestasi e
le patologie epatiche attive
rappresentano
delle
controindicazioni all’uso delle
statine; tuttavia, non esistono
evidenze
che
indichino
un’esacerbazione di patologie
epatiche indotte dalle statine:
le statine non sembrano
peggiorare il quadro clinico
nei pazienti con innalzamento
cronico
dei
livelli
di
transaminasi secondario ad
epatite virale ed il trattamento
dell’iperlipidemia nei pazienti
con fegato grasso può
realmente
migliorare
l’alterazione dei livelli di
transaminasi.
Comunque, le statine sono
controindicate nei pazienti con
patologie epatiche in fase
attiva e dovrebbero essere
usate con cautela in quelli con
una storia positiva per
disfunzioni
epatiche
o
assunzione di alcool. Pertanto,
durante il trattamento con
statine, si raccomanda di
effettuare un monitoraggio
periodico della funzionalità
epatica.
MIOPATIA E
RABDOMIOLISI
Le statine possono essere
associate a disturbi muscolari
(che variano da debolezza
muscolare e crampi a mialgia),
innalzamento dei livelli di
allegato al numero di Assistenza primaria – giugno 2007
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creatinkinasi (CK), miosite e
rabdomiolisi. La mialgia è la
meno grave, ma anche la più
frequente manifestazione di
tossicità
muscolare.
La
rabdomiolisi
potenzialmente
associata a insufficienza renale
è invece la meno frequente, ma
anche la più grave di queste
manifestazioni patologiche.
La rabdomiolisi è una
sindrome derivante da un danno
del sarcolemma che determina
il rilascio nel circolo ematico di
sostanze contenute nei miociti
scheletrici (mioglobina, acido
urico ed elettroliti). Alla base di
questa patologia vi possono
essere numerose cause tra le
quali la terapia con statine.
Sulla base delle informazioni
provenienti da questi studi e da
numerose altre fonti, lo
sviluppo di miopatia e di
rabdomiolisi è relativamente
poco comune per tutte le statine
attualmente disponibili. Ciò è
stato recentemente confermato
per la rosuvastatina (la più
potente statina attualmente
disponibile sul mercato). Da
un’analisi
post
marketing
condotta dalla FDA, la
miopatia è stata riportata con
un’incidenza dello 0,2% e la
rabdomiolisi con un’incidenza
dello 0,01%.
I principali fattori di rischio
per le sindromi muscolari
associate all’uso di statine sono
riepilogati di seguito:
− Età avanzata (specialmente
superiore agli 80 anni)
− Sesso (le donne presentano
maggiori rischi)
− Ridotta massa corporea
− Patologie multisistemiche
(insufficienza renale
cronica, diabete mellito,
ipotiroidismo, epatopatie)
− Periodo post operatorio
− Traumi maggiori
− Ipotermia
− Alterazioni elettrolitiche
− Acidosi metabolica
−
−
Ipossia
Infezioni virali (EpsteinBarr, influenza, coxsackie)
− Infezioni batteriche
(staphylococcus)
− Assunzione di grandi
quantità di succo di
pompelmo (più di ¼ l al
giorno)
− Alcolismo
− Assunzione di farmaci
concomitanti.
Molte sindromi miopatiche,
associate alla somministrazione
di
statine,
tendono
a
manifestarsi nei pazienti che
presentano uno o più di questi
fattori di rischio. In questi
pazienti, la terapia con statine
dovrebbe essere iniziata con
cautela.
Inoltre, i pazienti
dovrebbero essere messi al
corrente riguardo il rischio di
miopatie e dovrebbero essere
invitati a segnalare qualsiasi
tipo di disturbo muscolare.
Se un disturbo muscolare
non può essere spiegato con un
semplice esame obiettivo, è
necessario misurare i livelli di
CK e, se questi risultano
incrementati di almeno 10 volte
rispetto alla norma, è necessario
interrompere immediatamente la
terapia con statine.
alcuni
ricercatori
hanno
osservato che l’uso di statine
può essere associato a
riduzione dell’infiammazione
e
della
fibrosi
tubulo
interstiziale, svolgendo un
effetto protettivo piuttosto che
dannoso sulla funzionalità
renale.
ALTRO
Altri sintomi, che possono
essere osservati nei pazienti
trattati
con
statine,
comprendono
dispepsia,
nausea, malessere, disturbi del
sonno e polineuropatia.
Bibliografia
−
−
PROTEINURIA
Un raro e transitorio effetto
associato alla terapia con statine
è una intermittente proteinuria
tubulare che ha suscitato
inquietudine al momento in cui
è stato osservato durante i trials
clinici
premarketing
della
rosuvastatina. Nessuno dei casi
di proteinuria osservati è stato
associato a evidente riduzione
della funzionalità renale e tutti
sono risultati reversibili.
La FDA ha pubblicato una
dichiarazione in cui sostiene che
la proteinuria associata a statine
non è indicativa di un effetto
tossico a livello renale. Infatti,
−
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SEGNALAZIONI
SPONTANEE
IN LOMBARDIA
Nel database della rete
nazionale di Farmacovigilanza,
nel periodo 2001-2005, sono
state registrate 350 segnalazioni
di sospette ADR da statine, di
cui 64 gravi (18,28%).
In particolare, la più
segnalata è stata la simvastatina
(109 segnalazioni, delle quali
27
gravi),
seguita
dall’atorvastatina
(96
segnalazioni, delle quali 12
gravi) e una media di 50
segnalazioni a carico delle altre
statine utilizzate e oggetto di
ADR
(fluvastatina,
pravastatina, rosuvastatina e
cerivastatina).
L’andamento temporale del
numero di reazioni è risultato
variabile, ma con un rilevante
decremento dal 2001, anno del
ritiro
dal
mercato
della
cerivastatina.
Nel 49,71% delle ADR
segnalate (174) si è avuta una
completa
risoluzione,
nel
15,71% (55) la reazione era
ancora in corso di valutazione al
momento della segnalazione,
mentre nel 32,57% (114) l’esito
non è stato riportato.
Si sono verificate 7 ADR ad
esito fatale (2% delle ADR
totali): 1 con atorvastatina, 5
con simvastatina ed 1 con
cerivastatina. Secondo il medico
segnalatore in 1 caso il decesso
era attribuibile al farmaco e in 5
casi
il
farmaco
avrebbe
contribuito alla reazione.
Le reazioni avverse più
numerose sono quelle muscolari
(60% delle reazioni totali),
rappresentate dal semplice
dolore muscolare fino alla
rabdomiolisi.
Seguono
le
reazioni
epatiche
(13,3%),
quelle neurologiche (11,6%) e
quelle cutanee (6%).
Infine,
le
seguenti
associazioni sono state oggetto
di approfondimento da parte del
Gruppo Interregionale per la
Farmacovigilanza (GIF):
− Atorvastatina e glicosuria,
rottura
del
tendine,
impotenza e ginecomastia
− Statine
e
reazioni
psichiatriche
− Fluvastatina e reazioni
epatiche
− Rosuvastatina e reazioni
epatiche
Bibliografia
−
Rapporto
sulle
statine
prodotto dal Centro di
Farmacovigilanza
Regionale, nel 2006
SEGNALAZIONI
DAL MONDO
Il bollettino indipendente
Worst Pills Best Pills e il
Canadian Adverse Reaction
Newsletter,
rispettivamente
del dicembre e dell’ottobre
2005,
hanno
portato
all’attenzione il problema
della perdita della memoria
associato all’uso di statine.
In particolare, 19 casi di
amnesia, nei quali l’insorgenza
si è verificata entro 1 mese
dall’inizio della terapia in 5
pazienti, entro 1 anno in 7
pazienti e dopo 1 anno in 3
pazienti.
Undici report indicano che
l’amnesia si è risolta o è
migliorata con l’interruzione
del trattamento o con la
riduzione della dose.
Una review del 2003
(Pharmacotherapy
20039
prende in esame 60 casi di
amnesia associata a statine,
verificatesi tra novembre 1997
e febbraio 2002.
Una ricerca condotta nella
banca
dati
OMS
ha
evidenziato in totale 339
report di amnesia associata
all’uso di statine, di cui:
160 da atorvastatina,
109 da simvastatina,
42 da cerivastatina,
21 da pravastatina,
16 da rosuvastatina,
6 da lovastatina
1 da fluvastatina.
U.O. di FARMACOVIGILANZA
tel. 030/383.9235
fax 030/383.9327
e-mail:
[email protected]
allegato al numero di Assistenza primaria – giugno 2007
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