Triptani

Triptani
Università degli studi di Cagliari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Neuroscienze ”Bernard B. Brodie”
Sezione Farmacologia Clinica
Prof.ssa Maria Del Zompo
I Triptani , agonisti selettivi , dei recettori serotoninergici 5HT1B/D hanno
rappresentato negli ultimi 10 anni l’ unica reale innovazione nel trattamento acuto
dell’emicrania.
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TRIPTANI
• SUMATRIPTAN
• ALMOTRIPTAN
• NARATRIPTAN*
• ELETRIPTAN
• RIZATRIPTAN
• FROVATRIPTAN
• ZOLMITRIPTAN
* Attualmente non in commercio in Italia
Allo stato attuale sono disponibili per l’uso clinico e commercializzati in Italia 6
differenti triptani: sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan,eletriptan e
frovatriptan. Sumatriptan vanta rispetto agli altri un’esperienza clinica più lunga e
duratura ed è l’unico disponibile in più formulazioni, consentendo pertanto
trattamenti personalizzati. Il Naratriptan non è in commercio in Italia.
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Meccanismo d’azione dei triptani
I triptani esercitano la propria azione attraverso tre principali meccanismi:
1. Vasocostrizione dei distretti cranici, mediata dai recettori serotoninergici
5HT1B
2. Inibizione neuronale periferica, mediata da recettori serotoninergici 5HT1D
3. Inibizione della trasmissione neuronale mediata da neuroni di secondo ordine
del sistema trigeminovascolare ( mediata da recettori 5HT1D)
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FARMACOCINETICA DEI TRIPTANI
FARMACO
Tmax(h)
Sumatriptan
50mg cpr
20 mg spray
6mg s.c.
2.5
1
0.1
Zolmitriptan
2.5mg cpr
2.5 rapimelt
2
3.3
Lipofilicita’
T1/2 (h
bassa
2
Biodisponibilità
14%
17%
97%
moderata
2.5-3.0
2.5-3.0
40-48%
40-48%
Rizatriptan
10 mg cpr
10 mg melt
1.2
1.6-2.5
Almotriptan
1.4-3.8
bassa
3.2-3.7
80%
Eletriptan
1.0-2.0
alta
3.6-5.5
50%
Frovatriptan
2.4-4.0
bassa
25
24-30%
moderata
2.0-3.0
45%
I triptani attualmente disponibili in commercio mostrano un profilo
farmacodinamico simile ma differenze riguardo a metabolismo e profilo
farmacocinetico.
Sumatriptan 6 mg in formulazione sottocutanea mostra il miglior profilo
farmacocinetico con un Tmax di 10 mimuti e una biodisponibilità del 96% cui si
associa una buona percentuale di risposta clinica a 2 h:76%, con limiti
comunque importanti legati alla elevata percentuale di eventi avversi e ridotta
compliance legata alla modalità di assunzione ( il paziente deve autoiniettarsi il
farmaco).Come si può notare riguardo alla biodisponibilità e considerando le
formulazioni per os non sembrano esserci delle differenze significative tra i vari
composti, segnaliamo comunque valori più bassi per frovatriptan e percentuali
più elevate per almotriptan ( 80%).
Rizatriptan eletriptan e Almotriptan i tre triptani che in base a dati di una recente
meta-analisi sembrano superiori in termini di efficacia e tollerabilità, possiedono
una buona biodisponibilità. Riguardo al parametro emivita (T1/2) Frovatriptan si
discosta nettamente dagli altri in quanto possiede una emivita estremamente
lunga circa 25 h, la più lunga in assoluto tra tutti i triptani.
Riguardo al parametro lipofilia, almotriptan, sumatriptan e frovatriptan sono
scarsamente lipofili rispetto a tutti gli altri,Eletriptan tra tutti risulta il più lipofilo.
Una valutazione attenta dei dati permette di confermare l’esistenza di differenze
specifiche tra i triptani riguardo al profilo farmacocinetico dei vari composti
tuttavia non è possibile evidenziare sulla base di queste caratteristiche o solo
sulla base di tali caratteristiche chiare implicazioni cliniche relative all’esistenza
di differenze in termini di efficacia e tollerabilità.
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USI TERAPEUTICI
EMICRANIA CON AURA
EMICRANIA SENZ’AURA
CEFALEA A GRAPPOLO
I triptani trovano indicazione nel trattamento dell’attacco acuto dell’emicrania con
e senz’aura e della cefalea a grappolo.i triptani non funzionano nel trattamento
preventivo.
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TRIPTANI: controindicazioni
Emicrania basilare
Emicrania emiplegica familiare
Malattia cerebrovascolare
Malattia cardiovascolare
Ipertensione arteriosa
Angina Variante
Gravidanza
Tutti i triptani sono controindicati in pazienti con patologia ischemica cardiaca ,
angina di prinzmetal, vasospasmo coronarico ,vasculopatia periferica malattia
cerebrovascolare, Poiché a seguito della loro assunzione è stato rilevato un lieve
rialzo pressorio il loro uso non è raccomandato in caso di ipertensione sopratutto
se non controllata da terapia antipertensiva.il loro uso è controindicato in caso di
emicrania basilare ed emiplegica familiare.i triptani non dovrebbero essere
somministrati in gravidanza sebbene non sia ancora noto un loro effetto
teratogeno L’FDA classifica i triptani sulla base del loro rischio teratogeno in
categoria C.
L’FDA inserisce le molecole nella categoria C quando: “Negli studi effettuati
sull’animale sono stati evidenziati effetti teratogeni e embriocidi in seguito
all’utilizzo del farmaco; non sono stati riportati studi accurati e ben controllati
effettuati in donne in gravidanza.
Oppure
Non sono disponibili studi condotti sia sull’animale che in donne gravide”.
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Metabolismo e Interazioni farmacologiche dei triptani
Sumatriptan
METABOLISMO
CYP
epatico: 92%
MAO-A
Renale: < 8%
Naratriptan
Epatico: 30%
P-450
Renale:70%
Ampio range
INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
Inibitori
MAO-A
Rizatriptan
Zolmitriptan
Epatico:70%
MAO-A
Renale: 30%
Epatico: 90%
MAO-A
P-450
Renale: 10%
1A2, 3A4
Non significative
dal punto di vista
clinico
Inibitori MAO-A
Propanololo
Eletriptan
Epatico: 90%
P-450
Renale: 10%
3A4
In Europa
Riduzione
del 50%della
dose con
cimetidina
Almotriptan
Frovatriptan
Epatico:25%
MAO-A
P-450
Renale: 75%
Epatico:50%
P-450
Renale: 50%
3A4
In Europa
controindicati
con potenti
inibitori del
CYP 3A4
Non modificaz.
della dose
richieste da
FDA o UE
1A2
Possibile:
contraccettivi
orali, antifung.
antibiotici
chinolonici
L’uso concomitante di triptani e di altri principi attivi può determinare la comparsa
di una interazione farmacologica. In particolare deve essere evitata la
contemporanea assunzione di sumatriptan e di altri triptani ed ergotaminici. Da
evitare la contemporanea somministrazione di inibitori del reuptake della
serotonina, litio e inibitori delle MAO data la potenziale interazione di questi
farmaci con i triptani, In Europa zolmitriptan può essere utilizzato
contemporaneamente a inibitori delle MAO ma in questo caso si raccomanda un
dosaggio giornaliero massimo che non superi i 5 mg. Si raccomanda inoltre un
attento monitoraggio di pazienti trattati con SSRI che assumono triptani poiché
sono stati osservati, in caso di uso contemporaneo, incoordinazione motoria,
astenia e iperreflessia( sindrome serotoninergica).
La contemporanea somministrazione di propanololo aumenta la concentrazione
di rizatriptan pertanto sene consiglia la somministrazione a dosaggio più basso.
E’ stata messa in evidenza la possibile interazione con il sistema enzimatico del
CYP 3A4 e 1A2 seppure il significato clinico di tale interazione non sia stato
ancora chiarito.
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TRIPTANI: TOLLERABILITA’ ED EVENTI AVVERSI
•
•
•
•
•
•
•
Sensazione generalizzata di caldo/freddo
Arrossamento del volto
Bruciore al petto
Sensazione di sbandamento
Capogiri o vertigini
Dolore al collo
Faticabilità e sonnolenza
• Sensazione di costrizione o di oppressione toracica
In generale i triptani si caratterizzano per una buona tollerabilità, gli eventi avversi
sono di solito transitori di intensità lieve moderata e raramente condizionano la
sospensione del trattamento. La loro incidenza sembra inferiore al 10% ( Fox,
2000). Gli eventi riportati in questa diapositiva sono comuni a tutti i triptani. Per
quanto riguarda la sensazione di costrizione o di oppressione toracica, tale
evento è in genere benigno, non persiste per più di 2 ore e non è correlato a
rilievi elettrocardiografici d’ischemia miocardica. Comparsa di eventi quali avversi
quali vasospasmo coronarico,angina pectoris instabile, infarto del miocardio e
aritmia cardiaca si sono verificati in pazienti con anamnesi positiva per patologia
cardiovascolare o con fattori di rischio cardiovascolari (Young et al 2000).
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ORAL TRIPTANS (SEROTONIN 5-HT1B/1D AGONISTS ) IN
ACUTE MIGRAINE TREATMENT: A META- ANALYSIS OF 53
TRIALS
Michel D Ferrari, Krista I Roon, Richard B Lipton,
Peter J Goadsby
THE LANCET . Vol 358 . November 17, 2001
Uno studio di meta-analisi per altro unico conprendente dati provenienti da 53
studi clinici, rispondenti a rigidi criteri di inclusione ha permesso di mettere a
confronto tutti i triptani per via orale, disponibili in commercio, ad eccezione di
frovatriptan, con l’obiettivo di individuare il/i triptano/i con migliori parametri di
efficacia e tollerabilità rispetto al triptano di confronto: Sumatriptan 100mg
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CONFRONTO TRA I PRINCIPALI PARAMETRI DI EFFICACIA E
DI TOLLERABILITA’ DEI TRIPTANI ORALI, RISPETTO AL
SUMATRIPTAN 100 mg
Sumatriptan 50 mg
Sumatriptan 25 mg
Zolmitriptan 2.5 mg
Zolmitriptan 5 mg
Naratriptan 2.5 mg
Rizatriptan 5 mg
Rizatriptan 10 mg
Eletriptan 20 mg
Eletriptan 40 mg
Eletriptan 80 mg
Almotriptan 12.5 mg
RISPOSTA
INIZIALE A 2 h
ASSENZA DEL
DOLORE
SOSTENUTA NEL
TEMPO
COSTANZA
TOLLERABILITA’
=
=
=
=
+
=/+
+(+)
=
=
=/=
=
=
+
=/+
+
+
=/=
=
=
++
=
=
+
=
+
=
=
++
=
=
=
=
++
La tabella illustra i risultati dello studio derivanti dal confronto tra i principali
parametri di efficacia e tollerabilità dei triptani orali, rispetto al triptano di
confronto. Sumatriptan 100 mg. Tali dati si basano sui risultati della meta-analisi
e su quelli degli studi clinici comparativi diretti.
I Simboli:
= indica l’assenza di differenze rispetto al sumatriptan
+ indicaun risultato migliore rispetto al sumatriptan
- Indica un risultato peggiore rispetto a sumatriptan
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CONCLUSIONI meta-analisi
•
TUTTI I TRIPTANI ORALI SONO STATI PIU’ EFFICACI
DEL PLACEBO
•
L’ASSENZA COSTANTE DI RISPOSTA E’ UN EVENTO
RARO
•
LE MAGGIORI PROBABILITA’ DI SUCCESSO SI
OTTENGONO CON
RIZATRIPTAN 10 mg
•
ELIMINAZIONE COSTANTE E RAPIDA DEL DOLORE
ELETRIPTAN 80 mg
•
ELEVATA EFFICACIA E BASSO TASSO DI RECIDIVA
RISPETTO ALLA TOLLERABILITA’
TOLLERABILITA’
ALMOTRIPTAN 12.5 mg
•
ELEVATA TOLLERABILITA’
TOLLERABILITA’ E BUONA EFFICACIA
Da questo lavoro di meta-analisi emergono suggerimenti clinici utili: “le maggiori
probabilità di successo si ottengono con Rizatriptan 10 mg (in particolare quando
si desidera l’eliminazione costante e rapida del dolore), con Eletriptan 80 mg (se
si preferisce un’elevata efficacia e un basso tasso di recidive rispetto a
tollerabilità) e con almotriptan 12,5mg se si preferisce una elevata tollerabilità e
una buona efficacia.
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META ANALISI SUI TRIPTANI
PROFILO DI TOLLERABILITA’ E SICUREZZA
TUTTI I TRIPTANI ORALI DELLA METAMETAANALISI SONO STATI BEN TOLLERATI
GLI AUTORI AFFERMANO “NESSUN TRIPTANO
HA DIMOSTRATO DI ESSERE PIU’ SICURO
DEGLI ALTRI”
LA SICUREZZA PU’ ESSERE VALUTATA IN
MANIERA ATTENDIBILE SOLTANTO DOPO UN
UTILIZZO A LUNGO TERMINE E SU VASTA
SCALA
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