Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile
per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
I FARMACI
ANTIEMICRANIA
CENNI DI EPIDEMIOLOGIA
La prevalenza dell’emicrania in età infantile
è di circa il 5.6% (rapporto M/F quasi pari al
di sotto dei 12 anni)
Al di sopra dei 12 anni si manifesta nel 10.6%
- emicrania senza aura 7.8%
- emicrania con aura 2.8%
L’emicrania è più frequente, in età adulta, nella
popolazione femminile rispetto a quella maschile
L’EMICRANIA E’ DONNA
9 Il normale ciclo vitale femminile è accompagnato da
cambiamenti ciclici dei livelli ormonali
9 Il ciclo mestruale è il risultato di una complessa
sequenza di interazioni ormonali tra ipotalamo, ipofisi,
ovaio e endometrio
9 Estrogeni e progestinici hanno potenti effetti sui neuroni
centrali serotoninergici e oppioidergici, modulando sia
l’attività neuronale che la densità recettoriale,
particolarmente attraverso il ruolo svolto dagli estrogeni
sul metabolismo della serotonina
9 Si è accertato un livello particolarmente alto di
estrogeni nelle donne emicraniche
9 Sembra che il livello di caduta dell’estradiolo nella fase
premestruale sia determinante dal momento che livelli
sostenuti di estradiolo potrebbero favorire una contrazione
dei vasi
9 La caduta di estrogeni porterebbe ad una dimunuzione
di serotonina e conseguente mancanza
autoinibizione sui recettori serotoninergici periferici
della
L’EMICRANIA E’ UNA
PATOLOGIA MULTIFATTORIALE
Emicrania Emiplegica Familiare è una patologia autosomica dominante
causata da mutazioni del gene CACNA1A
CLASSIFICAZIONE SECONDO L’INTERNATONAL HEADACHE SOCIETY
CEFALEE PRIMARIE
CEFALEE SECONDARIE
- Emicrania
- Cefalea secondaria a trauma della testa o del collo
- Cefalea di tipo tensivo
- Cefalea secondaria a disturbi vascolari cervicali e cerebrali
- Cefalea a grappolo e altre cefalee
autonomiche trigeminali
- Cefalea secondaria a disturbi intracranici non vascolari
- Cefalea secondaria all’assunzione o all’interruzione di alcune
sostanze
- Cefalea secondaria ad infezioni
- Cefalea secondaria a disturbi dell’omeostasi
- Cefalea o dolore del volto secondario a disturbi del cranio, collo,
occhi, orecchie, naso, seni, denti, bocca o altre strutture craniali o
facciali
- Cefalea secondaria a disturbi psichiatrici
L’EMICRANIA SENZA AURA È LA FORMA PIÙ DIFFUSA
IL CICLO DELL’EMICRANIA
FISIOPATOLOGIA
DELL’EMICRANIA CON AURA
9La depressione della diffusione elettrica corticale causa rilascio
nello spazio extracellulare della neocorteccia di ioni H+, K+, acido
arachidonico e NO
9Tali agenti diffondono nei vasi sanguigni; depolarizzano
i
terminali del nervo trigeminale perivascolare; attivano la porzione
caudale del nuscleo trigeminale (TGN) nel tronco encefalico
9Gli assoni collaterali dei neuroni attivati nel ganglio trigeminale
(TGG) rilasciano peptidi proinfiammatori nelle meningi e nei loro
vasi causando infiammazione locale
9L’attivazione
del
nucleo
trigeminale
(TGN)
causa
vasodilatazione dei vasi delle meningi attraverso un pathway che
origina dal seno sagittale superiore (SSN) e raggiunge i vasi
sanguigni delle meningi attraverso la via del ganglio sfenopalatino
(SPG)
L’EMICRANIA HA ORIGINE PERIFERICA O CENTRALE….????
Il meccanismo patogenetico dell’emicrania in
assenza di aura è ancora oggetto di studio
9
Il comune meccanismo alla base dell’attacco di emicrania sembra
essere la dilatazione dei vasi craniali all’interno della dura madre
RUOLO DI CGRP NELLA FISIOPATOLOGIA DELL’EMICRANIA
¾ I cambiamenti neuronali a livello centrale sono seguiti dalla attivazione dei neuroni trigeminali nocicettivi
i quali rilasciano CGRP a livello delle terminazioni nervose sia centrali che periferiche
¾
La vasodilatazione può essere attribuita
ad una diretta attivazione dei recettori di
CGRP vascolari e ad un rilascio CGRPdipendente di mediatori dalle mastcellule, che
possono causare infiammazione neurogenica
¾ Nel tronco encefalico, il rilascio di CGRP
facilita la trasmissione del dolore. NO e i
recettori TRPV1 sembrano essere modulatori
importanti del rilascio di CGRP a livello delle
terminazioni nervose sia periferiche che
centrali
RUOLO DELLA 5-HT NELLA FISIOPATOLOGIA DELL’EMICRANIA
9 La concentrazione plasmatica e piastrinica di 5-HT varia durante le diverse fasi dell’attacco di emicrania
9 Le concentrazioni urinarie di 5-HT e dei suoi metaboliti sono elevate nella maggior parte degli attacchi
9 L’emicrania può essere aggravata da farmaci che provocano il rilascio di amine biogene
- A livello periferico
- vasi del sistema trigemino-vascolare
- terminazioni sensitive al trigemino
- A livello centrale
- complesso trigemino del tronco cerebrale
BIOSINTESI E DEGRADAZIONE DELLA SEROTONINA
¾ Nel SN, l’azione della 5-HT rilasciata
viene terminata attraverso captazione
neuronale mediata da un trasportatore
specifico
¾ Il trasportatore della 5-HT è localizzato
nella
membrana
delle
terminazioni
assoniche dei neuroni serotoninergici
(dove si esaurisce l’azione della 5-HT a
livello della sinapsi) e a livello della
membrana delle piastrine (dove avviene la
captazione della 5-HT dal sangue)
Le più alte concentrazioni di 5-HT si trovano in tre organi diversi:
Parete Intestinale: - cellule enterocromaffini (90%)
- plesso mioenterico
Sangue: piastrine
SNC: nuclei del rafe
5-HT E TRATTO GASTROINTESTINALE
9 Aumento della peristalsi:
- azione diretta (5-HT2)
- su plesso mioenterico (5-HT3, 5-HT4)
9 Aumento delle secrezioni
9 Nausea e vomito
5-HT E PIASTRINE
DANNO VASCOLARE
aggregazione
piastrinica
rilascio 5-HT
aumento aggregazione
(5-HT2a)
vasocostrizione
(5-HT2a)
trombo
occlusione del vaso
(EMOSTASI)
VIE SEROTONINERGICHE
5-HT1, 5-HT2, 5-HT4-7
5-HT3
recettori accoppiati a proteine G
recettore canale
I PRINCIPALI SOTTOTIPI DI RECETTORI
IPOTESI SULLA PATOGENESI DELLA EMICRANIA
FARMACI INDICATI PER ATTACCHI ACUTI E PROFILASSI
FARMACI UTILIZZATI PER L’ATTACCO ACUTO
I TRIPTANI
Meccanismo d’azione: agonisti dei recettori 5-HT 1B/1D/1F
5-HT1 sono recettori accoppiati a proteine G inibitorie e la loro attivazione
determina una riduzione dei livelli di cAMP
Struttura generale
triptani
serotonina
Sostituente capace di
formare legami idrogeno
Amina basica monoo di-sostitita
nucleo indolico
Trattamento di scelta in caso di mancata risposta agli analgesici convenzionali
I TRIPTANI
ORGANO BERSAGLIO
muscolatura liscia
terminazioni del trigemino innervanti i
vasi intracranici e la dura madre
complesso cervicale del trigemino nel
midollo allungato e nel midollo spinale
superiore
AZIONE
vasocostrizione
inibizione del rilascio di neuropeptidi
vasoattivi
inibizione di stimoli nocicettivi
I TRIPTANI
Interazione con altri agenti serotoninergici
Sindrome Serotoninergica
ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA
Meccanismo d’azione: agiscono sui recettori 5-HT, adrenergici o dopaminergici
SEGALE CORNUTA
Claviceps purpurea
9 Claviceps
purpurea è un parassita delle graminacee e forma degli sclerozi
simili a cornetti o clavette che conferiscono alla pianta infetta (spesso la Segale il
nome comune di "segale cornuta".
9 La droga è costituita
dai corpi fruttiferi (sclerozi)
9 Negli sclerozi sono contenuti molti alcaloidi velenosi del gruppo delle ergotine
L’ergotismo è l’avvelenamento provocato dagli alcaloidi
della segale o da cibi contaminati dal fungo
Intossicazione Acuta: diarrea, vomito, coliche, cefalee, vertigini, tremori, convulsioni accelerazioni
delle contrazioni uterine con conseguenti parti prematuri
Intossicazione Cronica: difficoltà a camminare, dolori muscolari, freddezza e pallore alle dita sino
a necrosi degli arti
ALTRI FARMACI UTILIZZATI PER L’ATTACCO ACUTO
ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
- Non vengono indicati come farmaci di prima scelta ma in alcuni pazienti possono
essere utilizzati prima degli ERGOTAMINICI e dei TRIPTANI se questi risultano
controindicati o se la sintomatologia dolorosa non è particolarmente grave
- Il meccanismo con cui esercitano il loro effetto terapeutico sul dolore emicranico
non è ancora chiaro. Si ritiene che sia coinvolto un blocco dell’effetto facilitatorio
delle prostaglandine a livello della trasmissione nocicettiva spinale, del tronco e
talamica. L’effetto antinfiammatorio sembra meno importante
NEUROLETTICI
- Vengono impiegati nella terapia acuta da soli o in associazione
- il meccanismo con cui esercitano il loro effett non è completamente identificato
ma si ritiene che sia la componente antiemetica che quella legata all’inibizione
istaminergica e serotoninergica possano contribuire all’effetto terapeutico
ALTRI FARMACI UTILIZZATI PER L’ATTACCO ACUTO
OPPIOIDI
- L’utilizzo di tali farmaci è raro in Europa e più frequente negli Stati uniti
- Nel complesso sono capaci di ridurre il dolore emicranico con una certa efficacia.
La frequente ricorrenza della cefalea ed il periodo di dipendneza ne limitano
l’utilizzo.
FARMACI UTILIZZATI PER LA PROFILASSI
La decisione di instaurare una terapia profilattica (o di prevenzione) in un paziente
emicranico dipende da vari fattori:
- frequenza degli attacchi
- compliance che il paziente presenta
NUOVE PROSPETTIVE FARMACOLOGICHE
FARMACI INDICATI PER ATTACCHI ACUTI
¾
ANTAGONISTI DEL RECETTORE VANILLOIDE TRPV1
¾
ANTAGONISTI DEL RECETTORE EP4
¾
AGONISTI DEL RECETTORE 5HT1F
¾
INIBITORI DI NOs
FARMACI INDICATI PER LA PROFILASSI
¾
TOSSINA BOTULINUM DI TIPO A
¾
ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER IL GLUTAMMATO NMDA
¾
ANTAGONISTA DEL RECETTORE AT1 (CANDESARTAN)
FARMACI INDICATI PER ATTACCHI ACUTI
¾
FANs (ibuprofene)
¾ TRIPTANI (sumatriptan, spray nasale)
¾ Non c’è evidenza per raccomandare l’impiego preventivo dei seguenti farmaci:
- Ciproeptadina, - Amitriptilina, - Divalproato sodico, - Topiramato
¾ Esistono dati contrastanti riguardo al Propranololo e al Trazodone nella prevenzione
dell’emicrania, e non ne viene raccomandato l’uso
¾ L’emicrania nei bambini e negli adolescenti è generalmente ereditaria
¾ Lo stress, l’ansia, la depressione, le cause ambientali ed i fattori alimentari possono precipitare
o aggravare gli attacchi emicranici
