Università degli Studi di Perugia
Malattie del Neurone Motore
Malattie del Neurone Motore
Prof. Paolo Calabresi
Corso Integrato di Neurologia
Sclerosi Laterale Amiotrofica
Disordine caratterizzato clinicamente dalla coesistenza di
segni di compromissione del I e del II motoneurone con
ipostenia, atrofia muscolare, fascicolazioni, spasticità
variamente associati nei vari gruppi muscolari e con
relativo risparmio di alcune funzioni quali oculomozione,
controllo sfinterico e sensibilità.
Cenni Storici
1848: Aran descrive un quadro di
deficit motorio progressivo agli arti
superiori associato ad atrofia
muscolare che denomina “atrofia
muscolare progressiva”
J.M.Charcot
1860: Duchenne delinea le
carateristiche cliniche della Paralisi
Bulbare Progressiva
1874: Charcot definisce le
caratteristiche anatomocliniche
della Sclerosi Laterale Amiotrofica,
nota come malattia di Charcot in
Europa e come ALS o malattia di
Lou Gherig negli Stati Uniti
Lou Gherig
Epidemiologia
Incidenza: 0,4-1,8 casi / 100.000
Prevalenza: 3-7 casi / 100.000
M : F = 1,6 : 1
Età d’insorgenza: 50-60 anni
Durata media di malattia: 36-45 mesi
Valori d’incidenza elevati nell’ Isola di
Guam, penisola di Kii in Giappone e Nuova
Guinea
Varianti
• Forma Tipica 50-60%
• Paralisi Bulbare Progressiva 20-30%
• Forma Pseudopolineuritica 10%
• Atrofia Muscolare progressiva
• Sclerosi Laterale primaria
Patologia
Osservazione
Macroscopica
• Grave atrofia delle radici
ventrali e del midollo a
livello dei rigonfiamenti
cervicale e lombare
Atrophy of anterior spinal roots in ALS
• Perdita neuronale a carico
di nuclei dei nervi cranici,
in particolare XII, XI, X
ma anche VII e V
• Degenerazione dei fasci
corticospinali
Neuronal loss in anterior horns
Patologia
Osservazione
Microscopica
• Perdita delle cellule piramidali di
Betz
H and E stained section of spinal cord
• Condensazione in masse amorfe e
scarsamente colorate della sostanza
di Nissl
• Spheroids (corpi sferoidi):
accumuli di neurofilamenti nella
porzione prossimale degli assoni
• Bunina Bodies (corpi di Bunina):
inclusioni citoplasmatiche
eosinofile
Perikarion of motor nerve cell
(toluidine blu and EM)
Patologia
Quadro bioptico muscolare: grave denervazione con atrofia di
gruppi di fibre contigui
Muscolo Normale
Atrofia Neurogena
Ipotesi Eziologiche
Ipotesi Virale
• A favore: frequente presenza di pregressa
infezione poliomielitica, possibile ruolo di virus
lenti con tropismo selettivo a carico dei
motoneuroni
• Contro: presenza virale mai dimostrata, totale
inefficacia dei trattamenti antivirali
Ipotesi Eziologiche
Ipotesi Tossica
• A favore: quadri clinici d’interessamento
motoneuronale a seguito di intossicazioni da
piombo e mercurio. Evidenze riguardo il
possibile ruolo di manganese e selenio
Ipotesi Eziologiche
Ipotesi Autoimmunitaria
A favore:
• Incremento linfociti T CD8+
• Relazioni con aplotipo MHC
• Presenza di Ig monoclonali nel siero
• Presenza di Ab diretti contro il ganglioside GM1
ed il canale V-dipendente del Ca
Contro:
• Inefficacia di terapie immunosoppressive e
plasmaferesi
Ipotesi Eziologiche
Alterazioni dei
Neurofilamenti
Fisiologicamente
essenziali per l’integrità
assonale in cellule
dotate di lunghi processi
• Presenza istopatologica di
spheroids o accumuli di
neurofialmenti
• Evidenza di mutazioni a
carico di geni codificanti per
subunità dei neurofilamenti
• Riproducibilità nel modello
animale transgenico del
modello istopatologico e
clinico
Ipotesi Eziologiche
Free Radical and Oxidative Stress Hypothesis
• SLA ereditaria 5-10% dei casi
• In 1/5 trasmissione autosomico
dominante (q21)
• Mutazione a carico della Cu-Zn
Superossido-dismutasi (SOD1)
catalizzante la reazione
d’eliminazione del radicale
superossido
Ruolo
Fisiologico
Markers of Oxidative Damage
associated with ALS
Intracellular levels of ROS
Free protein carbonils
Lipid peroxidation adducts
Mitochondrial DNA oxidation adducts
Mitochondrial DNA mutation
Protein nitration
Heme oxygenase-1 levels
Brain Research 2003
Possibili Meccanismi di Morte Neuronale
SOD-indotta
• Perdita di funzione e produzione di perossinitriti tossici
• Formazione di aggregati proteici intracellulari (presenza di corpi
cellulari immunoreattivi per SOD1): sequestro di proteine chaperon ed
alterazione funzionalità del proteosoma
• Acquisizione di proprietà proapoptotiche (upregulation di caspasi 1, 3,
9, 12)
• Interferenza con l’attività di calcineurina e calmodulina
L’animale da eperimento Knock-out per SOD-1 non manifesta quadro
sintomatologico che invece si rende evidente in animali transgenici con
mutazione G93A del gene per la Cu-Zn SOD: il ruolo della mutazione a
carico di SOD-1 andrebbe oltre la semplice perdita di funzione
Ipotesi Patogenetiche
Ipotesi Eccitotossica
Ipotesi Eccitotossica
• Evidenza di elevate concentrazioni di glutammato
nel siero, nel liquido cerebrospinale e nel tessuto
nervoso di pazienti con SLA
• Difetti nella proteina trasportatrice specifica
espressa dalle cellule gliali (GLT-1)
• Capacità del liquido cerebrospinale di paziente
affetto da SLA di causare la morte neuronale in
coltura con effetto reversibile con CNQX
antagonista del recettore glutammatergico AMPA
Excitotoxic exposures induce large rises in cytosolic
Ca , selectively in motoneurones, resulting in ROS generation.
Spinal cord cultures loaded with the oxidant
sensitive concentrations
indicator hydroethidine (Het) and
exposed to Kainate: motor neurons show
strong ROS generation whereas spinal
neurons demonstrate little response.
Trends in Neuroscience, 2004
Motor neurons ROS generation induces
oxidation in adjacent astrocytes.
Addition of
SOD (on the right) prevent astrocytic
oxidation
Trends in Neuroscience, 2004
Motor neuron ROS disrupt glutamate
transport in surrounding astrocytes. Extracellular
antioxidants prevent the Kainate-induced decrease in
glutamate uptake in the region surrounding
Motoneurones
Trends in Neuroscience, 2004
Relazioni tra l’Ipotesi Eccitotossica e dei
Radicali Liberi
Quadro Clinico
Sindrome Neurogena Periferica
Comparsa di deficit di forza ed ipo
atrofia in un distretto muscolare,
affaticameto, fascicolazioni e crampi
muscolari
1/3 alle mani ,spesso asimmetrico
1/3 agli arti inferiori
1/3 turbe della fonazione e della
deglutizione
Quadro Clinico
Sindrome Piramidale
Riflessi osteo-tendinei accentuati
Ipertono spastico
Segno di Babinski non costantemente presente e
riflessi cutanei superficiali solitamente conservati
Inversione del riflesso tricipitale per diffusione
patologica degli impulsi afferenti ai motoneuroni
dell’antagonista
Evoluzione
Progressione di atrofia e paresi a distretti
sempre più estesi sino alla paralisi completa di
tutta la muscolatura scheletrica con risparmio
dell’oculomoazione e del controllo
sfinterico.
Sucessiva comparsa di disartria, disfagia ed
infine d’insufficienza respiratoria
Esami Strumentali
Elettromiografia
Ricerca di segni di attiva e cronica
denervazione nei distretti bulbare,
cervicale, toracico e lombosacrale.
Segni d’attiva denervazione:
• Potenziali di fibrillazione
• Potenziali positivi di
denervazione
Segni di cronica denervazione:
• Potenziali di unità motoria di
ampiezza (PUM) e durata
aumentate ed aumento della % dei
polifasici
• Ridotta attività interferenziale
• PUM instabili
Altre Indagini
• Velocità di conduzione motoria e
sensitiva nella norma
• Potenziali evocati motori:
rallentamento del tempo di
conduzione dello stimolo
• Liquido cerebrospinale:
generalmente normale, a volte
protidorrachia elevata
• Siero: a volte incremento di CPK
(2-3 volte i v.n.), gammapatie
MRI, T2-weighted axial images.
monoclonali, autoanticorpi (Ab
Hyperintensity of the white matter
anti-GM1)
of the corticospinal tract
• RM: potenziale messa in evidenza
di alterazioni del segnale nelle
sequenze T2 pesate a carico dei
fasci corticospinali
Criteri Diagnostici
della World Federation of Neurology
(El Escorial, 1994)
• Evidenza d’interessamento del motoneurone
inferiore (LMN), clinica, elettrofisiologica,
patologica
• Evidenza d’interessamento del motoneurone
superiore (UMN), clinica.
• Progressione anamnestica a clinica dei sintomi e
segni di tale interessamento
Assenza di:
• Evidenze elettrofisiologiche, cliniche e
neuroradiologiche in grado di spiegare la
degenerazione motoneuronale
Categorie di Certezza
Diagnostica
• SLA Definita: segni UMN e
LMN in regione bulbare ed in due
regioni spinali o in tre regioni
spinali
• SLA Probabile: segni UMN e
LMN in almeno due regioni
spinali con segni UMN rostrali a
quelli LMN
• SLA Possibile: presenza di UMN
e LMN in una sola regione o
UMN in due regioni
Distretto Bulbare
Distretto Cervicale
Distretto Toracico
Distretto Lombosacrale
Varianti Cliniche
• Paralisi Bulbare Progressiva: primi sintomi rappresentati
da difficoltà a pronunciare fonemi consonantici (labiali e
linguali) ed atrofia e fascicolazioni ai margini linguali.
Evoluzione verso la disfonia e la disartria.
• Forma Pseudopolineuritica: iniziale compromissione dei
muscoli della loggia anteroesterna della gamba con
“steppage”, atrofia paresi e successiva ascesa ai settori
prosssimali
• Atrofia Muscolare Progressiva (“poliomelite anteriore
cronica”): quadro clinico dominato da segni di
compromissione del motoneurone periferico (amiotrofia,
fascicolazioni, paresi, areflessia) con durata di malattia
sino a 20-30 aa dalla diagnosi.
• Sclerosi Laterale Primaria: quasi esclusivamente sintomi
d’interessamento dei neuroni corticospinali (ipertonia,
iperreflessia, clono, paralisi spastica)
SLA Endemica del Pacifico Occidentale
Focolaio di elevata incidenza:
isola di Guam, penisola di Kii in
Giappone e parte occidentale della
Nuova Guinea
Anche in associazione a quadri di
Parkinson e Demenza
(SLA Demenza complex di Guam)
Probabilmente in relazione alla
presenza nella dieta di un’eccitotossina
(metil-aminoalanina) derivata dai semi
della palma Cycas Circinalis od al basso
tenore in calcio
Cycas Circinalis
Trattamento Causale
Riluzolo 100 mg/die
Vit E, creatina, preparati polivitaminici antiossidanti, derivati
“neurotrofici” e neuroprotettori
Action of Riluzole
Dose-ranging study of Riluzole in ALS
Lancet 1996
Trattamento Sintomatico e di Supporto
Sintomo
Terapia
Affaticabilità
Anticolinesterasici, 3,4-diaminopiridina
Spasticità
Baclofen, Diazepam, Dantrolene
Crampi
Dintoina, Chinidina, Procainamide
Scialorrea
Anticolinergici, Triciclici, Tossina Botulinica
Disturbi del sonno
Antidepressivi triciclici e serotoninergici
Disfagia
Riabilitazione, SNG, Gastrostomia endoscopica
Disartria
Logopedia, Terapia comunicativa
Insufficienza respiratoria
Ventilatori a pressione positiva
Malattie Ereditarie del Motoneurone
• SLA Familiare
• Paraplegia Spastica Familiare (M.di StrumpellLorraine)
• Atrofie Muscolari Spinali Ereditarie
• Paralisi Bulbare Progressiva infantile (malattia di
Fazio-Londe) e dell’adulto (malattia di VialettoVan Laere)
• Neuronopatia spinobulbare X-linked (malattia di
Kennedy)
Paraplegia Spastica Familiare
(M.di Strumpell-Lorraine)
Prevalenza: 2,7-9,6 / 100.000
Eziologia:
• Trasmissione AD, AR e X-linked
• Mutazioni di spastina (ATPasi), paraplegina (ATPasi), L1CAM
(molecola d’adesione), PLP (proteina mielinica)
Neuropatologia: interessamento prevalente del tratto corticospinale diretto
agli arti inferiori, del fascicolo gracile e dei tratti spinocerebellari
Forme Dominanti: esordio in qualsiasi età, spasticità, ipereflessia,
Babinski ed ipostenia. Discrepanza tra la spasticità (marcata) e
l’ipostenia (modesta o assente)
Forme Recessive: più rare, esordio tra la 1 e la 5 decade. Più
frequentemente complicate da segni bulbari ed atrofia ottica.
Forme X-Linked: estrememente rare, 1-2% del totale
Diagnosi:
• Analisi molecolare
• Risonanza magnetica: modesta atrofia midollare, alterato segnale in T2
• Alterazioni della via motoria costanti agli arti inferiori
Atrofie Muscolari Spinali Ereditarie
Malattie ereditarie caratterizzate da
degenerazione del motoneurone spinale e
modalità di trasmissione autosomica recessiva
Il gene responsabile localizzato in 5q codifica per la proteina
”Survival Motor Neuron”
Atrofia Muscolare Spinale Infantile
Malattia di Werdnig-Hoffmann
Tipo I
Debutto acuto entro i tre mesi dalla nascita
Ipostenia muscolare, ipotonia, fascicolazioni
ed atrofia muscolare a decorso fatale
Atteggiamento del neonato: posizione supina,
braccia e gambe addotte e flesse, durante la
fase inspiratoria, abbassamento del torace e
spiccata protrusione dell’addome con aspetto
“a pallone”
SMA type I
Atrofia Muscolare Spinale Infantile
Malattia di Werdnig-Hoffmann
Tipo II
Esordio tra 6 e 15 anni
Paresi ed atrofia generalizzate,
ipostenia, scoliosi e deformità
della gabbia toracica
Sopravvivenza sino a 30 anni
SMA type II
Atrofia Muscolare Spinale Giovanile
Malattia di Wohlfart-Kugelberg-Welander
Età d’esordio tra 2 e
17 anni
Astenia prossimale
agli arti inferiori,
cedimenti durante la
marcia
Successiva diffusione
agli arti superiori ed alle
porzioni distali
Decorso lento
M. Di Kugelberg-Welander
