Le reazioni avverse ai farmaci: un problema clinico di Salvatore De Fazio – PARTE I –
Si può realisticamente pensare che un medicamento di qualsivoglia natura, ideato, progettato e
modellato per funzionare su un meccanismo molecolare, sia esso brutale o sofisticato, circoscriva
la sua azione al puro effetto terapeutico? Ed ha ancora senso pensare ad un farmaco ideale,
“pulito”, e di rapida eliminazione, che risulti attivo sul problema clinico senza inficiare altri
meccanismi biologici? Quindici anni fa questa domanda avrebbe assunto le sembianze della più
classica tra le coperte un po’ troppo corte; facendo oscillare ogni strumento terapeutico tra una
scarsa efficacia e la troppa efficacia, con il suo inevitabile corollario di effetti collaterali. Lo stato
delle conoscenze farmacologiche oggi, forse non ha del tutto mutato questa consapevolezza, che, in
taluni casi, ha trovato valide conferme alla luce della comprensione di nuovi meccanismi d’azione,
portando alla valutazione di alcuni effetti collaterali come epifenomeno di attività (es nausea da
trattamento iniziale con SSRI, discinesia da antipsicotici, etc); ma ha almeno modificato il rapporto
dei clinici con le “azioni secondarie” dei farmaci e spinto i farmacologi a predisporre nuove teorie
per spiegare quello che prima era un semplice problema di “dose” (è troppo per te) o di intolleranza
(fa male a te).
Recentemente la letteratura scientifica₁
[KongKaew C, Noyce PR, Ashcroft DM. Hospital
Admissions associated with adverse drug reactions: a systematic review of prospective
observational studies. Annals of Pharmacotherapy 2008 Jul; 42(7): 1017-2] ha evidenziato quanto
importante sia il ruolo che le reazioni avverse (Adverse Drug Reactions o ADRs), occupano nella
diagnosi di ammissione ai reparti ospedalieri. Attualmente, infatti, analizzando in una metanalisi
più di 100000 pazienti, la relazione è stata acclarata nel 5.3% dei casi. Sono proprio i farmaci
maggiormente usati, e quindi quelli che basandosi sulle evidenze, sono anche clinicamente più
efficaci, a produrre il maggior carico di effetti collaterali quando esaminati per gruppi di età. Non
deve stupire pertanto che i farmaci dell’apparato cardiovascolare, con cui risulta medicalizzata una
vasta porzione della popolazione adulta e la più gran parte di quella geriatrica , o gli antimicrobici
se si considera la popolazione pediatrica, siano corredati da una vasta gamma di reazioni avverse.
Sebbene attualmente esistano delle differenze nelle politiche sanitarie nazionali in termini di
notifica delle reazioni avverse, il problema più grande è rappresentato dal fatto che lo scenario in
cui ci muoviamo è poco decifrabile, e pesantemente influenzato dalla incoerenza dei dati scientifici,
laddove l’unica certezza sembra essere la tendenza alla sottosegnalazione. Tra i molti fattori che
influenzano questo quadro generale la difficoltà nel porre una diagnosi certa di ADR sembra
occupare un ruolo preminente; come si evidenzia quando si confrontano i dati di ammissione
ospedaliera per ADR (ovvero quelli in cui la diagnosi è posta sulla base di un iniziale quadro clinico
laboratoristico e successivamente confermata da procedure analitiche o di esclusione) e quelli
derivanti dalla segnalazione spontanea ( questi sono numericamente assai meno importanti)₂ [Paul
Barrow, Patrick Waller & Lesley Wise. Comparison of hospital episodes with ‘drug-induced’
disorders and spontaneously reported adverse drug reactions. British Journal of Clinical
Pharmacology 2005 61:2 233–237], oltre che essere influenzata dalla metodica di identificazione,
essendo più certa la diagnosi quando il quadro clinico che la sottende è di competenza urgentistica₃
[Miran Brvar, Nina Fokter, Matjaz Bunc and Martin Mozina. The frequency of adverse drug
reaction related admissions according to method of detection, admission urgency and medical
department specialty. BMC Clinical Pharmacology 2009, 9:8 doi:10.1186/1472-6904-9-8]. Vale a
dire che siamo più capaci di riconoscere una reazione avversa in una situazione clinica
potenzialmente più grave piuttosto che identificarla e segnalarla spontaneamente. E’ plausibile che
in questo contesto la disponibilità immediata di esami laboratoristici e strumentali che escludano
altri quadri indirizzino fortemente verso la diagnosi di adr. Ma la diagnosi stessa di ADR è
fortemente condizionata da alcune approssimazioni che sono purtroppo insite nella nomenclatura
che le definisce, oltre che nei limiti stessi della anamnesi farmacologica anche se correttamente
effettuata.
Nel tentativo di delineare una migliore comprensione del problema adr, Edwards ed Aronson
[Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet.
2000 Oct 7;356(9237):1255-9.], riconsiderano interamente il problema ponendo l’accento sulle
criticità presenti nella definizione di adr della Organizzazione Mondiale della Sanità. Questa ultima,
in uso da circa 40 anni, prevede che ogni adr sia “ una risposta nociva oltre che non voluta che
occorre a dosi terapeutiche o profilattiche”. Tale definizione, sebbene sintetica e completa, non
pone l’accento sul ruolo che la gravità della reazione possa avere nel determinare un disconfort per i
paziente. Una successiva teorizzazione è stata tentata da Laurence [Laurence D, Carpenter J. A
dictionary of Pharmacology and allied topics, 2nd edn. Amsterdam: Elsevier, 1998:8-9] che al
contrario ha evidenziato come la gravità della reazione sia l’unico criterio per valutarne l’effettiva
esistenza. In realtà però, una reale definizione non può prescindere dal tentativo di delineare se
esistano o meno future possibilità di danno in seguito a future somministrazioni, né di indicare
come il rapporto tra il danno ed il farmaco che lo ha indotto debba essere gestito. In questo senso
Edwards ed Aronson affermano nello specifico che le misure della sospensione del farmaco, della
riduzione di dose oltre che di una opportuna terapia che limiti o curi il danno ingenerato siano tra gli
elementi più distintivi di una reazione avversa.
E’ suggestivo iniziare a pensare che in fondo proprio dalla applicazione di questo concetto la
farmacovigilanza moderna abbia mutuato i concetti di “cascata prescrittiva”, e la terapia medica
quelli di “tritration” o frazionamento di dose.
Nel tentativo di applicare qualcosa di vago e clinicamente eterogeneo come sono percepite essere le
adr, l’aspetto nosografico e la nomenclatura assumono particolare importanza, e anche termini che
sono generalmente considerati sinonimi, come effetto tossico od effetto collaterale, assumono
sfumature diverse. Tossico, infatti, è da intendersi come una esagerazione dell’effetto
farmacologico principale. In pratica un effetto tossico è da intendersi come un effetto farmacologico
volontariamente od accidentalmente presente su una serie di organi o tessuti su cui è indesiderato da
chi assume il farmaco, es cefalea da nitroderivati o calcio-antagonisti. Un effetto tossico è
comunque sempre correlato alla dose, non necessariamente nella fase della sua insorgenza (in un
soggetto povero metabolizzatore infatti anche una dose piccola può risultare esagerata) quanto
piuttosto nel mantenimento (ovvero allo steady state). La caratteristica dipendenza dalla dose non si
mantiene per gli effetti collaterali, in cui il risultato clinico della somministrazione di un farmaco
può essere dipendente o no dalla quantità, ma piuttosto deriva da un complesso di funzioni
accessorie, ovvero non direttamente correlate alla azione principale ma in un certo senso
direttamente conseguenti da essa (es effetto anti-colinergico degli antidepressivi). Per ovviare a
queste ambiguità e sfumature sarebbe preferibile utilizzare il termine di “effetto avverso” che
racchiude in se tutte queste variazioni di significato.
E’ stato stabilito che i termini effetto avverso e reazione avversa possano esser intercambiabili, per
entrambi è chiaro e logico il nesso di causalità con l’assunzione del farmaco laddove un evento
avverso è privo di questa connotazione e caratterizza il danno solo nel rapporto temporale con
l’assunzione del farmaco (es: avere una trauma in corso di terapia con aspirina).
La soggettività del danno, ovvero la tendenza da parte del paziente ad interpretarlo sulla base di
precedenti esperienze analoghe, oltre che sulla personale capacità di sopportarlo, determinano
spesso anche le azioni che conseguono il presentarsi di una reazione avversa. Proprio per questo
motivo la sterile analisi della medicalizzazione, è gravata da un tasso di errore molto alto almeno
nel senso delle estrapolazioni che ne possono conseguire. Alcuni soggetti potranno recarsi da uno
specialista o fare ricorso alle cure di un Pronto Soccorso, altri non fare caso a quanto accaduto, altri
potranno non accorgersene.
La presentazione clinica diviene quindi il punto dirimente della intera questione.
Nella conduzione dei trials clinici questo aspetto è gravato da una teorica facilità di applicazione,
ma anche da una difficile applicabilità, ma comunque trova un meccanismo di codifica attraverso
l’utilizzo a del Common Toxicity Criteria. Più complesso è il quadro nella pratica clinica e nel real
setting.
Per rendere attendibile il segnale che la segnalazione di ogni reazione avversa genera è
indispensabile che vi sia una categorizzazione della stessa. La nascita delle banche dati ha
notevolmente semplificato il tutto, fornendo un modello di categorie in cui le reazioni avverse
possono essere analizzate per frequenza, o per gravità e caratterizzate in funzione di vari parametri
come per esempio la dose o la età del soggetto. Allo stato attuale questo sistema è il più accreditato,
anche se sono stati proposti altri metodi tra cui quello per categorie semantiche appare il più
intrigante poiché il più correlato alla presentazione clinica del quadro. Nell’ambito di questo
sistema il principio attivo è posto al centro di un percorso che parte da una condizione patologica di
base, o da un dato laboratoristico associato alla stessa e si correla anche ad un sintomo. La gravità
della reazione, la sua modalità di presentazione ed il suo decorso divengono elementi caratterizzanti
ma accessori.[ Bousquet C, Trombert B, Kumar A, Rodrigues JM. Semantic categories and relations
for modelling adverse drug reactions towards a categorial structure for pharmacovigilance. AMIA
Annu Symp Proc. 2008 Nov 6:61-5.]
Nella pratica clinica tuttavia rimangono valide le indicazioni di massima che pongono l’accento
sulle caratteristiche differenziali di presentazione di cui la seguente tabella propone un efficace
riassunto.
TIPO DI ADR
ACRONIMI
Dose dipendente Augmented
CARATTERISTICHE ESEMPIO
Prevedibile
Effetti tossici
Correlata alla FD
Effetti collaterali
Comune
Bassa Mortalità
Dose
indipendente
Poco comune
Non correlata alla Fd
Imprevedibile
Alta Mortalità
Poco frequente
Correlata alla dose
cumulativa
Bizzarre
Dose e tempo Chronic
dipendente
TERAPIA
Riduzione dose
Reazioni
Sospensione
Immunologiche
Reazioni
Idiosincrasiche
Soppressione
Riduzione
di
corticosurrenalica dose
o
sospensione
Tempo
Dipendente
Da sospensione
Delayed
End of use
Da inefficacia Failure
terapeutica
Poco frequente
Dose correlata
Poco frequente
Dipendente
momento
sospensione
Teratogenesi
Discinesia tardiva
Sindrome
dal d’astinenza
da
della oppioidi
Ischemia
da
sospensione
B
bloccanti
Comune
Interferenze
Dose correlata
metaboliche
Spesso dipendente da
interazioni
farmacologiche
Poco trattabile
Ripristinare
adeguato
dosaggio
Aumentare
la
dose
Considerare
l’effetto
delle
terapie
concomitanti
