Dott.ssa Elena Fumagalli Struttura Semplice Trattamento Medico Sarcomi Adulto
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Sintesi della relazione e del dibattito col pubblico al 2° Incontro Nazionale A.I.G.
“I GIST: parlandone con i pazienti.”
Milano, 21 febbraio 2009
La terapia medica della malattia avanzata
e la gestione degli effetti collaterali
Sul sito dell’AIG sono disponibili i dati sugli effetti collaterali dei farmaci usati nella terapia medica
nei GIST. La presentazione della dott. Fumagalli focalizza gli effetti collaterali di Glivec, di Sutent
e di Nilotinib. Si sa che nella malattia avanzata inoperabile/metastatica, il trattamento standard è la
terapia medica, per cui è necessario gestire al meglio gli effetti collaterali determinati dai farmaci
assunti, per non dover interrompere la terapia a causa di questi o perlomeno per ridurre il tempo di
interruzione, quando necessario.
GLIVEC
La dott. Fumagali, anche in base a quanto le riferiscono i pazienti durante le visite ambulatoriali,
rileva che gli effetti collaterali più frequenti sono: la stanchezza, l’anemia, il rash cutaneo,
l’edema, i crampi muscolari e il dolore osseo articolare.
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L’anemia si verifica dopo mesi o settimane dall’inizio del trattamento; produce stanchezza
anche severa, sensazione di spossatezza, impedendo talvolta la possibilità di effettuare le
normali attività quotidiane. Si possono trovare carenze sia di ferro che di vitamina B12,
soprattutto nei pazienti operati allo stomaco, e un supplemento di ferro può aiutare a
risolvere il problema della stanchezza, agendo sull’anemia. Riferisce inoltre che
frequentemente ha dovuto utilizzare, in corso di trattamento con Glivec, l’Eritropoietina,
uno stimolante delle cellule immature che portano alla produzione di globuli rossi. E’ meno
frequente, invece, il ricorso a trasfusioni di sangue.
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Il rash cutaneo è la causa più frequentemente di sospensione del trattamento con Glivec. In
genere si presenta in forma lieve, accompagnato da prurito. Riferisce che i pazienti traggono
beneficio da pomate steroidee locali, anche se non consigliate dagli oncologi che, per prassi
invece, intervengono sul rash cutaneo con antistaminici, con una terapia sistemica orale con
cortisone (quale Prednisone) e, solo in caso di rash severo o diffuso, sospendono il
trattamento Glivec, iniziano un trattamento cortisonico che viene continuato anche quando,
dopo la soluzione del problema cutaneo, si riprende il trattamento con Glivec. Evidenzia
l’opportunità di inviare il paziente allo specialista dermatologo se c’è la necessità di
diagnosi differenziali con altre patologie, che nulla hanno a che vedere con un rash cutaneo
determinato da Glivec, e per le quali il trattamento cortisonico potrebbe provocare un
ulteriore peggioramento. Occorre evitare l’esposizione prolungata al sole, specie nelle ore
più calde, e usare creme protettive
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L’edema da Glivec di solito si osserva nelle prime settimane dall’inizio del trattamento ma
si può presentare anche dopo mesi; si manifesta in genere come edema periorbitale (gonfiori
agli occhi) o edema perimalleolare (gonfiori alle caviglie) e tende ad essere generalizzato.
Per questo la dottoressa consiglia ai pazienti di controllare frequentemente il peso e il
verificarsi di gonfiori agli occhi e alle caviglie; inoltre consiglia il controllo della pressione
arteriosa, perché il farmaco può causare aumento della pressione e, quindi, ipertensione,
mentre molto più rari sono i casi di versamento pleurico e ancora più rari quelli di
versamento pericardico. L’utilizzo di diuretici come il Lasix con un eventuale supplemento
di potassio è consigliato in caso di edema importante generalizzato, ma anche in caso di
edema localizzato in zona perimalleolare e periorbitale per il fastidio che questo produce.
Solo in caso di edema generalizzato importante si sospende Glivec, per riprenderlo dopo i
benefici ottenuti col diuretico. Talvolta, a seconda delle condizioni generali del paziente,
non si riprende subito la dose completa di Glivec, ma si può iniziare con tre compresse, per
ritornare in pochi giorni al dosaggio pieno.
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La nausea e la esofagite sono altri effetti che si possono avere in corso di trattamento con
Glivec; possono essere tenute sotto controllo con delle semplici precauzioni quali, per
esempio, assumere Glivec a stomaco pieno, eventualmente durante il pasto; evitare di
sdraiarsi nelle due ore successive all’assunzione di Glivec, specie se si soffriva già di
esofagite o di ernia iatale. In caso di totale intollerabilità al farmaco da parte del paziente o
di impossibilità all’assunzione del farmaco in un'unica dose, si può suddividere la dose in
due somministrazioni giornaliere aiutando il paziente anche con farmaci come il Plasil e lo
Zofran. E’ singolare il caso riferito dalla dottoressa di un paziente per il quale, vista la sua
intollerabilità all’ingestione delle compresse, i medici hanno deciso di cambiare la
formulazione del farmaco, facendolo sciogliere nel succo di mela.
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I crampi muscolari, come ben sanno tutti i pazienti affetti da GIST, sono frequenti e
colpiscono soprattutto le mani, i piedi e anche le dita; si verificano soprattutto di notte e
possono essere legati ad una diminuzione dei livelli di calcio e di magnesio durante il
trattamento con Glivec. Una volta accertata la carenza di calcio/magnesio, si può consigliare
una supplementazione di questi elementi e anche della vitamina D, che permette un miglior
assorbimento del calcio. Invece risultano vani i tentativi di controllare con antidolorifici la
sintomatologia. L’assunzione di Gabapentil giova molto nel caso di dolore neuropatico. Per
quanto concerne la potenziale alterazione del metabolismo sia osseo che minerale in corso di
trattamento con Glivec, indicata in un articolo pubblicato due anni fa, la D.ssa Fumagalli
sostiene che non c’è stata una dimostrazione certa che il Glivec determini ciò; nei pazienti
arruolati nello studio si è rilevata una riduzione dei livelli di fosfato, un aumento dei livelli
di paratormone, con conseguente riduzione dei livelli di calcemia, ma non si può dire se ciò
possa avere una ricaduta pratica in termini di sviluppo di una osteoporosi o di un aumentato
rischio di fratture; la quotidianità clinica –dice- pone spesso i medici di fronte ad
‘alterazioni’ a livello osseo che sono di difficili interpretazioni e ancora oggi si è in dubbio
se possano essere legate ad alterazioni a livello osseo determinate dal farmaco Glivec e non
piuttosto ad una vera localizzazione di malattia a livello osseo. In tali casi ella consiglia il
monitoraggio del fosfato nel sangue e del fosfato nelle urine e anche dei livelli di vitamina
B12, con una supplementazione, in caso di carenza, sia con farmaci o anche mediante la
dieta alimentare.
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La diarrea è un altro effetto collaterale che trova nel Loperamide il suo farmaco principe,
anche se la dieta può essere di aiuto. Le scariche diarroiche possono ripetersi
quotidianamente e per più giorni e, nonostante interventi con una dieta appropriata,
assunzione di fermenti lattici e aumento degli antidiarroici, possono avere un decorso
irregolare; la diarrea può scomparire in un arco di tempo variabile da pochi giorni a
settimane.
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Tossicità epatica. E’ prassi clinica all’inizio del trattamento con Glivec valutare la
funzionalità epatica. In corso di trattamento con Glivec si riscontra frequentemente un
aumento dei valori degli enzimi epatici, soprattutto AST e ALT e talvolta della
bilirubinemia; tali alterazioni dei valori possono risolversi senza la necessità d’intervenire
con sospensione del farmaco. Talvolta si ha una riacutizzazione del virus della epatite B e C,
in pazienti portatori, o sviluppo d’infezioni epatitiche. Ribadisce la dottoressa che prima
d’iniziare il trattamento con Glivec si deve fare sempre la valutazione dei marcatori
dell’epatite e, anche in corso di trattamento, se persiste il rialzo delle transaminasi, si
controllano i marcatori dell’epatite per escludere una riacutizzazione del virus e, quindi, la
necessità di una terapia antivirale, che, comunque, può essere fatta in concomitanza a
Glivec, senza dover sospendere il trattamento. Questo comporta l’insorgenza della
neutropenia, in maniera più frequente e più severa.
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Il paracetamolo, è un argomento su cui dibattono da tempo medici e pazienti, ma la
dottoressa è ferma nel dire che i medici clinici sono rigidi e ne sconsigliano fortemente
l’assunzione in corso di trattamento, a fronte delle esperienze dei pazienti riportate nei primi
studi.
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La neutropenia e la piastrinopenia sono due effetti collaterali meno frequenti. I valori dei
globuli bianchi e delle piastrine vengono monitorati con emocromo e ci sono dei criteri di
livello dei valori che costituiscono le linee guida e che indicano quando sia necessario
sospendere o meno il trattamento. Molte volte la persistenza della neutropenia può
riguardare un quadro clinico più complesso legato ad un’anemia o a problematiche cliniche,
che il paziente riferisce come dolori ossei, o ad una stanchezza eccessiva dovuta ad
un’anemia perniciosa, risolvibile con un trattamento con vitamina B12.
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Cardiotossicità La D.ssa Fumagalli fa chiarezza su questo punto: alcuni studi hanno posto
in luce l’eventuale cardiotossicità legata agli antitirosinachinasici e a Glivec, ma
successivamente la revisione dei dati in un grosso studio europeo ha chiarito la situazione e
oggi si può dire che la cardiotossicità da Glivec è un evento estremamente raro. E’ buona
norma clinica, aggiunge, fare una valutazione cardiologica prima dell’inizio del trattamento,
ed una rivalutazione durante il trattamento in caso di evidenze cliniche o di insorgenza di
nuove problematiche; è consigliabile un monitoraggio più frequente nei pazienti già
cardiopatici che iniziano il trattamento o eventualmente il trattamento adiuvante.
SUTENT
E’ il farmaco registrato come terapia di seconda linea in pazienti resistenti a Glivec. Ci sono degli
effetti collaterali peculiari di Sutent che lo differenziano completamente da Glivec, anche perché il
profilo di tossicità di Sutent è diverso e, purtroppo, peggiore rispetto a quello di Glivec.
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Sindrome mani–piedi. E’ un effetto collaterale di Sutent, spesso invalidante per il paziente,
poiché può determinare difficoltà alla deambulazione; nella pratica clinica si chiama
sindrome mani-piedi; in realtà, si chiama ‘reazione cutanea mani-piedi’, per distinguerla di
quella che è la sindrome mani-piedi che, invece, è determinata dai farmaci citotossici. Tale
sindrome si manifesta in corso di trattamento con Sutent nel palmo delle mani e nelle piante
dei piedi, dove possono comparire aree di cute che si screpolano e si ispessiscono come se
fossero calli circondati da chiazze eritematose, molto spesso dolenti, e si può arrivare
addirittura alla parestesia. Queste manifestazioni non compaiono in forma omogenea ma
sono molto più marcate sui punti di pressione. Di fronte all’insorgenza di questo tipo di
problema gli oncologi sconsigliano di fare manicure e pedicure, perché questi possono solo
comportare un peggioramento. Purtroppo per questo effetto collaterale non ci sono consigli
utili per il paziente se non quello di utilizzare plantari sagomati, creme emollienti,
soprattutto quelle prive di eccipienti e profumi, l’uso di guanti di cotone, come viene
suggerito dai medici americani, ed evitare l’esposizione all’acqua calda, che potrebbe
peggiorare la situazione.
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L’Ipertensione è un altro effetto collaterale caratteristico di Sutent. La dottoressa Fumagalli
consiglia, perciò, il monitoraggio della pressione arteriosa fin dall’inizio del trattamento,
perché l’ipertensione è un effetto collaterale molto frequente, che si può avere già nelle
prime settimane di trattamento; richiede sempre un trattamento antiipertensivo, che deve
essere sempre mantenuto, costantemente, anche dopo la normalizzazione dei valori pressori.
E’ questa una problematica che può richiedere spesso la valutazione dello specialista
cardiologo per la necessità di combinare più farmaci nel tentativo di tenere sotto controllo i
valori pressori; non è semplice, infatti, in un paziente iperteso da Sutent trovare una terapia
adatta per riuscire a migliorare i livelli pressori.
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L’Ipotiroidismo è un effetto collaterale che può aumentare la sensazione di stanchezza e di
spossatezza; non è un effetto collaterale immediato e si richiede in genere qualche ciclo di
terapia prima di arrivare ad un Ipotiroidismo. Questo può essere subclinico, non conclamato,
ma richiede, comunque, un trattamento specifico per tenere sotto controllo i valori della
tiroide. Per questo è ormai diventata una prassi routinaria la misurazione iodica della
funzionalità tiroidea in corso di trattamento con Sutent ed il riferimento del paziente ad uno
specialista endocrinologo insieme al quale gli oncologi seguono il paziente e la problematica
specifica dell’Ipotiroidismo.
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La cardiotossicità è un evento che si verifica forse con una maggior frequenza nei pazienti
in trattamento con Sutent rispetto a quelli in trattamento con Glivec; ciò può dipendere dal
fatto che l’ipotiroidismo e l’ipertensione possono essere dei fattori scatenanti; il quadro di
uno scompenso cardiaco e la tossicità cardiologica si osservano, più frequentemente, nei
pazienti che da lungo tempo assumono Sutent. Prima d’iniziare un trattamento con Sutent,
consiglia la dottoressa, è buona pratica clinica fare una valutazione cardiologica completa.
NILOTINIB
Rappresenta al momento la terza linea di trattamento, anche se non ancora omologata, per quei
pazienti che hanno fallito la terapia con Glivec e con Sutent. La dottoressa Fumagalli ha partecipato
ad uno studio iniziale di Nilotinib associato con Glivec, con l’obiettivo di verificare se si riusciva a
potenziare l’effetto di Glivec, agendo Nilotinib sui cloni resistenti a Glivec. Per quanto riguarda la
tossicità, Nilotinib ha il migliore profilo di tossicità tra i farmaci di cui si è parlato (Glivec e Sutent).
Gli effetti collaterali indicati negli studi condotti su Nilotinib sono: rash cutanei, prurito, astenia,
cefalea, diarrea, e, con il prolungarsi del trattamento, diminuzione di globuli bianchi e di
globuli rossi. Avendo la dottoressa partecipato allo studio, ha potuto rilevare che una tossicità
cutanea importante si è riscontrata in associazione a Glivec; la tossicità cutanea nei pazienti trattati
oggi con Nilotinib come singolo agente è una tossicità cutanea lieve che si limita al prurito o ad una
secchezza della cute, problema irrilevante per quanto riguarda l’impatto sulla qualità della vita.
Si possono riscontrare frequentemente, in corso di trattamento, alterazioni degli esami del sangue:
rialzo delle transaminasi e rialzo della bilirubinemia anche importante, in assenza di infezioni o di
altri problemi a livello epatico. Anche la iperglicemia, così come l’aumento dell’amilasi e delle
lipasi sono delle alterazioni degli esami di laboratorio che si riscontrano in corso di trattamento con
Nilotinib, ma che si assestano nel tempo e non nascondono, soprattutto le amilasi e le lipasi, altre
problematiche quali per esempio pancreatite.
Diamo di seguito una sintesi di alcuni argomenti dibattuti tra i pazienti ed i relatori a
fine presentazione, nello spazio riservato alle domande.
Alla richiesta di informazioni sul meccanismo d’azione di Nilotinib, la dott. Fumagalli precisa che
è un farmaco anti-tirosin-chinasico; in origine l’associazione di Glivec e Nilotinib era stata studiata
per potenziare l’effetto dei due farmaci. Oggi si può dire che Nilotinib ha un meccanismo molto
simile a Glivec.
Il Nilotinib è utilizzato anche per la Leucemia Mieloide Cronica.
Per quanto riguarda le modalità di assunzione del Glivec 400 mg, si consiglia di seguire
l’indicazione standard, cioè assumere il farmaco in un’unica somministrazione giornaliera,
possibilmente allo stesso orario.
E’ stato chiesto se le linfoadenopatie possono essere effetti collaterali del Glivec; la dottoressa
Fumagalli precisa che una linfoadenopatia può essere reattiva ad un’infezione o ad
un’infiammazione in un paziente in corso di trattamento con Glivec, ma è difficile poter correlare
l’uno all’altra, cioè è molto difficile dire che Glivec possa determinare delle adenopatie agendo in
maniera diretta.
E’ possibile avere figli quando si è in trattamento con questi farmaci?
E’ questa una domanda frequente, posta nell’ultimo periodo soprattutto dai pazienti giovani.
Di fronte ad una richiesta di questo tipo –dice la D.ssa Fumagalli- noi oggi sconsigliamo di pensare
ad una gravidanza in corso di trattamento. I dati su tutti e tre i farmaci non sono sufficienti per dire
qual è il rischio di malformazioni fetali in una gravidanza per le pazienti che assumono Glivec,
Sutent o Nilotinib. Non ci sono ancora dati sul rischio per quelle donne il cui partner è in corso di
trattamento con questi farmaci. Per cui l’atteggiamento corretto è di sconsigliare fortemente la
gravidanza, anche se la decisione è talmente personale che, comunque, deve essere presa dai
pazienti.
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