Malattie metaboliche e genetiche
del Sistema Nervoso
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Malattie metaboliche del Sistema
Nervoso
• Metabolismo: insieme delle reazioni chimiche alla
base dei processi vitali tissuto-cellulari
• - conversione enzimatica di metaboliti
• - trasporto dei metaboliti attraverso le membrane
• - traduzione energetica
• - fonte energetica: ATP
• - controllo genetico del metabolismo
Difetti puntiformi del
metabolismo
• 1- accumulo di substrato
– Idrosolubili (aminoacidopatie,
organicoacidopatie): diffusi
– Liposolubili (lipidi): limitati a tessuti o organi
(es.: SNC)
2- accumuli di normali metaboliti
usualmente presenti in limitate quantità
(es.: cataratta nella galattosemia: accumulo di
galactilolo)
Difetti puntiformi del
metabolismo
3- deficienza del prodotto
- carenza di prodotto fx rilevante (anche in associazione
ad accumulo di substrato, come nei difetti del ciclo
dell’urea)
- meccanismo del furto metabolico (miopatie con
deficit dell’enzima deramificante: aumento del
breakdown proteico)
- meccanismo del sequestro metabolico: inaccessibilità
del prodotto (es.: deficit del trasporto di ornitina)
4- conseguenze metaboliche secondarie
MALATTIE NEUROGENETICHE
Definizione:
Malattie causate da un difetto di uno o più geni che
coinvolgono la differenziazione e la funzione del
Neuroectoderma e suoi derivati
Tipo 1:
Tipo 2:
Malfunzionamento di un gene
espresso nel Neuroectoderma.
Malfunzionamento di un gene non
espresso nel Neuroectoderma, ma
che
provoca
manifestazioni
neurologiche.
MUTAZIONI
Puntiformi
Cromosomiche
Genomiche
Sostituzioni di base
Delezioni di base
Inserzioni di base
Delezioni
Duplicazioni
Inversioni
Traslocazioni
Polisomie,
soprattutto
trisomie
(47
cromosomi) e monosomie (45 cromosomi)
Le mutazioni possono avvenire sia a livello somatico che a
livello germinale. Se cellule mutanti della linea germinale
entrano nel processo della fecondazione, la mutazione sarà
trasmessa alla generazione successiva
CLASSIFICAZIONE GENETICO-MOLECOLARE
a) Delezione:
• Sindrome di Prader-Willi;
• Sindrome di Angelman;
• 65% delle distrofie muscolari di Duchenne/Becker;
• Sindrome di Miller- Diecker;
• Lissencefalia.
• Leucodistrofia x-linked;
b) Mutazioni puntiformi:
• Sindrome di Charcot-Marie Tooth tipo 1;
• Forme familiari di SLA;
• Diversi tipi di CraniostosI
• Distrofia Miotonica;
c) Espansione di un trinucleotide:
• Sindrome da ritardo mentale x-fragile;
• Atrofia muscolare spino-bulbare;
• Malattia di Huntington
• Atassia Spino-Cerebellare tipo 1
d) Malattie geneticamente eterogenee
• Malattia di Parkinson
• Malattia di Alzheimer
EREDITA’ AUTOSOMICA O MENDELIANA
DOMINANTE
Si manifesta nei soggetti omozigoti e
eterozigoti, tipicamente ad ogni generazione
Gli individui sani non trasmettono mai il
carattere alla progenie
RECESSIVA
Si manifesta nei soggetti omozigoti,
tipicamente saltando qualche generazione
Gli individui sani possono trasmettere
l’allele mutato alla progenie
La malattia può derivare da accoppiamenti
tra
consanguinei
soprattutto
nelle
condizioni rare
MALATTIE NEUROLOGICHE EREDITARIE AUTOSOMICHE
DOMINANTI
CHARCOT- MARIE TOOTH TIPO 1
1q2
RETINITE PIGMENTOSA
3q
MALATTIE DI HUNTINGTON
4pter-p16.3
ATROFIA MUSCOLARE SPINALE
5q11.2-q13.3
SCHIZOFRENIA
5q11-q13
EPILESSIA MIOCLONICA GIOVANILE
6p
ATASSIA SPINOCEREBELLARE
6p24-p21.3
SCLEROSI TUBEROSA (TSC 1)
9q34
DISTONIA DI TORSIONE
9q32-q34
SCLEROSI TUBEROSA (TSC 2)
11q
MANIA DI PRESSIONE TIPO 1- DEPRESSIONE
11p15.5
NEUROFIBROMATOSI TIPO 1
17q11.2
CHARCOT MARIE TOOTH TIPO 2
17p13.1-q12
POLINEUROPATIA AMILOIDOTICA (FAP)
18q11.2-q12.1
IPERTERMIA MALIGNA
19q12-q13.2
DISTROFIA MIOTONICA
19q13.2-13.3
SINDROME DI GERSTMANN-STRAUSSLER
20pter-p12
CONVULSIONI NEONATALI BENIGNE
20q
MALATTIA FAMILIARE DI ALZHEIMER
21pter-q21
NEUROFIBROMATOSI TIPO 2
22q11-q13.1
MALATTIE NEUROLOGICHE EREDITARIE AUTOSOMICHE
RECESSIVE
DEFICIT DI FUMARASI
1q
MALATTIA DI GAUCHER
1q21
GANGLIOSIDOSI GM2
5q13
ATASSIA DI FRIEDREICH
9q13-q21.1
ATASSIA TELEANGECTASIA
11q22-q23
FENILCHETONURIA
12q24
MALATTIA DI WILSON
13q14.11
CEROIDOLIPOFUSCINOSI NEURONALE
16q22
EREDITA’ X-LINKED
DOMINANTE
RECESSIVA
Si manifesta solo nei maschi, a meno che
entrambi i cromosomi X siano alterati
Si manifesta solo nei maschi, a meno che
entrambi i cromosomi X siano alterati
MALATTIE NEUROLOGICHE EREDITARIE X-LINKED
RECESSIVE
DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE E BECKER
Xp21.21
DEFICIT DI STEROIDO-SULFATASI
Xp22.32
TRICOPOLIDISTROFIA DI MENKES
Xcen-q13
MALATTIA DI PELITZAEUS-MERZ BACHER
Xq21-q22
MALATTIA DI FABRY
Xq21.3-q22
SINDROME DI LOWE
Xq25-q26.1
SINDROME DI LESCH-NYHAN
Xq26
RITARDO MENTALE CON X FRAGILE
Xq27.3
MANIA DEPRESSIONE TIPO 2
Xq27-q28
ADRENOLEUCODISTROFIA
Xq28
DISTROFIA MUSCOLARE DI EMERY-DREYFUS
Xq28
Distrofia Muscolare di Duchenne:
albero genealogico
La trasmissione è
legata alla X,
recessiva, per cui i
maschi si ammalano
mentre le femmine
eterozigoti sono
normali o solo
lievemente affette
(anche se portatrici)
EREDITA’ MITOCONDRIALE
DEFINIZIONE
L’ereditarietà mitocondriale è a carattere uniparentale e più
precisamente materna.
Dal punto di vista molecolare, le alterazione del DNA mitocondriale
(mt-DNA) possono essere divise in tre gruppi:
- mutazioni puntiformi
- delezioni
- duplicazioni
-modificazioni quantitative del contenuto di mt-DNA nei tessuti affetti
EREDITA’ MITOCONDRIALE
OMOPLASMIA: presenza di un solo tipo di mt-DNA
ETEROPLASMIA: coesistenza di mt-DNA mutati e wilde type in
percentuale variabile
Pertanto tipo e gravità dei sintomi possono essere notevolmente diversi
anche tra membri della stessa famiglia e dipendono dalla relativa
proporzione di mt-DNA mutato e normale in ciascun individuo e in
ciascun organo
DNA mitocondriale (mtDNA)
Malattie mitocondriali
geneticamente determinate
•Ereditarietà matrilineare (mutazioni
puntiformi del mtDNA): MELAS,
MERRF, NARP, LEBER, LEIGH
•Delezioni multiple del mtDNA: ADCPEO, AR-CPEO, MNGIE
•Deplezioni del mtDNA
•Malattie mitocondriali da mutazioni
del nDNA (senza difetto del mtDNA)
•C-PEO
•Kearn-Sayre
•Sindrome di Pearson
Approccio laboratoristico ai meccanismi
molecolari di malattia
•
•
•
•
•
Individuazione del locus genetico
Clonazione del gene
Individuazione del prodotto genico
Rilevazione del danno cellulare
Possibili strategie terapeutiche
DIAGNOSI MUTAZIONALE DELLE MALATTIE
GENETICHE
Bandeggio cromosomico
Analisi citogenetiche
FISH
Consentono di evidenziare mutazioni cromosomiche e genomiche
Southern blotting
PCR (Polymerase Chain Reaction)
Analisi molecolari
SSCP (Single Straind Conformation Polymorf.)
Northern Blotting
Consentono di evidenziare mutazioni
geniche e piccole mutazioni cromosomiche
Analisi di linkage RFLP (polimorfismi di lunghezza dei frammenti di
restrizione)
WESTERN-BLOTTING
Tecnica che consente di identificare, in un tessuto, una proteina
mediante anticorpi diretti contro tale proteina
ESEMPIO
Distrofia muscolare di Duchenne: le mutazioni del gene della distrofina
determinano mancata sintesi della proteina
Distrofia muscolare di Becker: le mutazioni del gene della distrofina
determinano ridotta sintesi della proteina o sintesi di distrofina di PM
ridotto
IMMUNOISTOCHIMICA DI BIOPSIA MUSCOLARE
colorazione della
distrofina sul contorno
delle fibre muscolari di
soggetto sano
Distrofia di Becker:
ridotta colorazione
delle fibre
Distrofia di
Duchenne: assenza di
distrofina
Western blotting:
File 1-2: distrofia di Becker
Fila 3: normale espressione di distrofina
File 4-5: distrofia di Duchenne
