ROME REHABILITATION
20-21-22 Giugno 2013 Roma
Presidente Prof. Valter Santilli
Nuove prospettive
terapeutiche della Fibromialgia
Cagliari, 20-21-22 Giugno 2013
Sergio Mameli
U.O. Terapia del Dolore
Ospedale Oncologico - Cagliari
La sintomatologia della sindrome
fibromialgica
Non controllata
dalle terapie farmacologiche attualmente disponibili.
FIBROMIALGIA
Politerapia
Rischio di sovramedicazione ed effetti
collaterali non controllati
Ossitocina: basi fisiologiche
L’ossitocina è un nonapeptide sintetizzato
nei neuroni dei nuclei Paraventricolare e
Sovraottico dell’ipotalamo.
I neuroni magnocellulari
proiettano alla neuroipofisi e
nel circolo ipofisario viene
rilasciata l’ossitocina
Fondamentale per il parto e
per l’allattamento.
Adan RA, Van Leeuwen FW, Sonnemans MA, Brouns M, Hoffman G, Verbalis JG, Burbach JP. Rat oxytocin receptor in
brain, pituitary, mammary gland, and uterus: partial
sequence and immunocytochemical localization. Endocrinology. 1995; 136:4022-8.
Veinante P, Freund-Mercier MJ. Distribution of oxytocin- and vasopressin-binding sites in the rat extended amygdala: a histoautoradiographic study. J Comp Neurol. 1997;
383:305-25.
Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiol Rev. 2001; 81:629-83.
Sofroniew MW (1983) Vosopressin and oxytocin in the mammalian brain and spinal cord. Trends Neurosci. 6:467-472.
I neuroni parvocellulari del nucleo Paraventricolare
proiettano ad aree coinvolte
Regolazione stato emotivo
Controllo della motivazione
Comportamenti fisiologici
(alimentazione, riproduzione)
area ventrale del tegmento
nucleo accumbens
ippocampo
corteccia cerebrale (soprattutto
prefrontale)
I neuroni parvocellulari proiettano anche su
strutture del midollo spinale:
•
neuroni delle colonna intermedio-dorsali del
simpatico
•
neuroni delle corna dorsali
È stato dimostrato un effetto
analgesico ed antinocicettivo
dell’ossitocina
Iniezione intratecale di ossitocina
Effetti antinocicettivi dose-dipendente
Dolore da low back pain
Iniezione intratecale di ossitocina
Pain Relief in maniera dose-dipendente con un
effetto di 5 ore dopo una singola
somministrazione tramite il rilascio di oppioidi
endogeni
Somministrazione di
ossitocina
Stimolazione elettrica del
nucleo paraventricolare
sopprimono la trasmissione delle fibre C e Aδ
Effetto reversibile tramite la somministrazione di un
antagonista specifico dei recettori ossitocinergici
La stimolazione del nucleo
Paraventricolare previene la
long term potentiation dei
neuroni delle corna dorsali
L’ossitocina è in grado di aumentare (e
l’antagonista dei recettori dell’ossitocina di
diminuire) la concentrazione della LeuEncefalina, β-endorfina e della dinorfina A113 non solo nel midollo spinale ma anche
nella sostanza grigia periacqueduttale
Yang J (1994) Intratecal administration of oxytocin induces analgesia in low back pain involving the endogenous opiate peptide system. SPINE, 19: 867-871.
Condės-Lara M, Rojas-Piloni G, Martínez-Lorenzana G, López Hidalgo M and Rodríguez-Jimėnez J (2009) Hypothalamospinal oxytocinergic antinociception is
mediated by GABAergic and opiate
neurons that reduce A-delta and C fiber primary afferent excitation of spinal cord cells. Brain Res,1247: 38-49.
DeLaTorre S, Rojas-Piloni G, Martínez-Lorenzana G, Rodríguez-Jiménez J, Villanueva L and Condés-Lara M (2009) Paraventricular oxytocinergic hypothalamic
prevention or interruption of long term potentiation in dorsal horn nociceptive neurons: electrophysiological and behavioral evidence. Pain, 144: 320-328.
Campbell P, Ophir AG and Phelps SM (2009) Central vasopressin and oxytocin receptor distributions in two species of singing mice. J Comp Neurol, 516: 321-333.
Madrazo I, Franco-Bourland RE, León-Meza VM and Mena (1987) Intraventricular somatostatin-14, arginine vasopressin, and oxytocin: analgesic effect in a patient
with intractable cancer pain. Appl
Neurophysiol, 50: 427-31.
Iniezione di ossitocina
sostanza grigia periacqueduttale
aumenta la soglia del dolore
Iniezione antagonista dei recettori ossitocinergici
sostanza grigia periacqueduttale
diminuisce la soglia del dolore
Somministrazione 300 µg di ossitocina nel terzo
ventricolo
Paziente oncologica con dolore toracico
farmacoresistente
Pain Relief quasi completo dopo 3 minuti per la
durata di 77 minuti, senza effetti collaterali.
Nei pazienti fibromialgici è stato
osservato una relazione negativa tra i
punteggi del dolore severo, depressione,
stress, ansia e la concentrazione di
ossitocina a livello plasmatico.
L’ossitocina essendo un peptide
passa la barriera ematoencefalica solo a
dosi elevate
La somministrazione intranasale di ossitocina
sotto forma di spray
aumenta la concentrazione nel liquido
cerebrospinale
con minimi passaggi nella circolazione
periferica e con pochi effetti collaterali
sistemici
Born J, Lange T, Kern W, McGregor GP, Bickel U and Fehm HL (2002) Sniffing neuropeptides: a transnasal approach to the human brain. Nat Neurosci, 5:514-516.
Studio pilota in doppio cieco e in
crossover su 20 donne affette da
fibromialgia secondo i criteri
diagnostici dell’American College of
Rheumatology
Cross-over
Placebo
0
1
2
Ossitocina
3
0
1
2
Settimane di trattamento
3
Caratteristiche delle pazienti
n=20
Età media: 53,3 ± 1,4 anni
55%: in menopausa
85%: affette da dist. dell’umore e/o d’ansia
100% assumevano farmaci antidolorifici
prescritti dal medico
da banco
Ciascuna paziente ha assunto l’ossitocina
somministrata sottoforma di spray nasale
per 3 settimane e il placebo sempre
somministrato sotto forma di spray nasale,
per altre 3 settimane, distanziate da una
settimana di wash out.
L’ordine del trattamento (placebo-ossitocina
o ossitocina-placebo) è stato assegnato a
random.
Le pazienti sono state sottoposte a
regolari visite di controllo settimanali per
l’intera durata del trattamento ed infine ad
una visita di follow-up, una settimana dopo
il termine del trattamento.
CRITERI DI INCLUSIONE
1)
diagnosi attuale di fibromialgia secondo i criteri
diagnostici dell’American College of Rheumatology;
2) età compresa tra i 18 ed i 70 anni;
3) residenza per tutto il periodo dello studio in una località
che consenta il rispetto delle visite programmate;
4) essere in grado di intendere e di volere, di comprendere
gli scopi dello studio, fornire comportamenti adeguati
alla sua realizzazione, concordare sul protocollo, sulla
partecipazione allo studio e firmare un consenso
informato.
CRITERI DI ESCLUSIONE
1)
diagnosi di un altro disturbo che, in base al giudizio
medico, possa costituire un pericolo per la
partecipazione della paziente allo studio o possa
limitare la compliance;
2) per le donne in età fertile: stato di gravidanza,
allattamento o mancato utilizzo di metodi contraccettivi
(contraccettivi orali o depot, metodi di barriera come
spirale o preservativo);
3) inizio di una terapia farmacologica da un periodo
inferiore a 2 mesi.
Durante lo studio sono stati registrati i seguenti parametri:
•severità del dolore e conta dei tender point
•severità della sintomatologia ansiosa
•severità della sintomatologia depressiva
•qualità della vita
•qualità del sonno
•effetti collaterali eventualmente insorti e loro severità
•pressione arteriosa, frequenza cardiaca e temperatura corporea
•data dell’ultima mestruazione
•dose e quantità di farmaci antidolorifici utilizzati
•cortisolemia
Sono state utilizzate le seguenti interviste diagnostiche e scale di valutazione:
1) l’intervista diagnostica per i disturbi mentali secondo il DSM-IV e l’ICD-10 Mini
International Neuropsychiatric Interview tradotta in italiano dal Dott. Luciano Conti
2) Scheda per le reazioni avverse: quando presenti gli effetti collaterali verranno
documentati
anche attraverso una scala di gravità da 1 a 3
3) Spielberger Trait and State Anxiety Inventory: questionario validato per la
valutazione dell’ansia
di stato (STAI; © Giunti Editore S.p.A)
4) SF-12: questionario per la misura della qualità della vita
5) Global Assessment Functioning (DSM-IV-GAF)
6) Zung questionario per la severità della sintomatologia depressiva
7) Scala per la valutazione della severità del dolore Visual Analogue Scale of Pain
Intensity (VASPI)
8) Scala per la valutazione della qualità del sonno
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
Caratteristiche socio-demografiche e cliniche
delle 20 pazienti reclutate nello studio
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
40 U.I. di
ossitocin
a per ml
1 spray=0,1
ml=4 U.I. o 8
µg di ossitocina
5 spray/die 1°
settimana
10 spray/die 2° e 3°
settimana
L’ossitocina e il placebo sotto forma di spray nasale sono stati forniti dalla
Defiante/Sigma-Tau
Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
T=0
T=1
T=2
T=3
T=4
Consenso
informato
M.I.N.I.
Esame
obiettivo e
PA,
FC e T
Esame
obiettivo e
PA,
FC e T
Esami di
laboratorio
Questionari e
Scale
Questionari e
Scale
Consegna
boccette
Farmaco
Consegna
boccette
Farmaco
Informativa
tratt. dati
personali
Lettera al
medico
curante
Esami di
Laboratorio
Consegna
diari
Esame
obiettivo e PA,
FC e T
Questionari e
Scale
Consegna
boccette
Farmaco
Valutazione 1 h
dopo la
somministrazion
e
Consegna diari e
resa diari sett.
prec.
Resa
boccette sett.
prec.
Consegna
diari e resa
diari
Resa
boccette sett.
prec.
Consegna
diari e resa
diari
Esame
obiettivo e
PA,
FC e T
Questionari e
Scale
Resa
boccette sett.
prec.
Consegna
diari e resa
diari
T=5
T=6
T=7
T=8
Esame
obiettivo e PA,
FC e T
Esame
obiettivo e
PA,
FC e T
Esame
obiettivo e
PA,
FC e T
Esami di
laboratorio
Questionari e
Scale
Questionari e
Scale
Consegna
boccette
Farmaco
Consegna
boccette
Farmaco
Questionari e
Scale
Consegna
boccette
Farmaco
Consegna
diari e resa
diari
Valutazione 1
h dopo
somministraz
ione
Resa
boccette sett.
prec.
Consegna
diari e resa
diari
Resa
boccette sett.
prec.
Consegna
diari e resa
diari
Esame
obiettivo e
PA,
FC e T
T=9 Follow
up
Esame
obiettivo e
PA,
FC e T
Questionari e
Scale
Questionari e
Scale
Resa diari
Resa
boccette sett.
prec.
Consegna
diari e resa
diari
Farmaci da banco assunti
per settimana
6
Numero
5
4
3
2
1
0
I risultati delle elaborazioni parziali non
forniscono al momento dati significativi.
I risultati potrebbero essere inficiati dalla
eseguità del campione e dalla posologia
del neuroneuro-ormone somministrato
e dalla presenza di disturbi psichiatrici
presenti su alcune pazienti.
Benedetta Leuner, Julia M. Caponiti, and Elizabeth Gould Oxytocin Stimulates Adult Neurogenesis Even Under Conditions of Stress and Elevated
Glucocorticoids HIPPOCAMPUS 22:861–868 (2012)
Sarah L. Ferri, Loretta M. Flanagan-Cato Oxytocin and dendrite remodeling in the hypothalamus Hormones and Behavior 61 (2012) 251–258
I risultati positivi ottenuti
anche con il placebo
stanno a significare
l’effetto positivo della presa in carico
di questi pazienti che spesso vengono
trascurati e incompresi
CONCLUSIONI
- Analisi delle potenzialità della ossitocina
- Risultati delle sperimentazioni
-Sintomatologia soggettiva riferita
ci incoraggiano a proseguire lo studio
- con un campione più numeroso
- con posologie diverse
- con campione più omogeneo
alla ricerca di una possibile soluzione
e un miglioramento della qualità di vita
dei pazienti affetti da questa complessa
e invalidante patologia
GRAZIE PER L’
L’ATTENZIONE
