49° Congresso Nazionale SIGG Lunch Session IL DELIRIUM NELL’ANZIANO PERCHE’ INSORGE IL DELIRIUM Alessandro Margiotta U.O. Medicina e Riabilitazione, Unità Valutativa Alzheimer Casa di cura S. Anna Gruppo di Ricerca Geriatrica, BRESCIA DELIRIUM (DSM IV) A. Alterazione della coscienza, con ridotta capacità a focalizzare, mantenere o spostare l’attenzione B. Modificazione cognitiva (quale deficit di memoria, disorientamento, alterazioni del linguaggio) o lo sviluppo di un’alterazione percettiva che non risulta meglio giustificata da una preesistente demenza C. L’alterazione si sviluppa in un breve periodo di tempo (generalmente ore o giorni) e tende a presentare fluttuazioni giornaliere D. Vi è dimostrazione, fondata sulla storia, sull’esame fisico o sugli esami di laboratorio che il disturbo è causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di una condizione medica generale CONFUSION ASSESSMENT METHOD 1. 2. 3. 4. Cambiamento acuto nello stato mentale Pensiero disorganizzato Alterazione dello stato di coscienza Inattenzione, fluttuazione 5. Comportamento motorio aberrante (agitazione, sopore) 6. Disturbi percettivi 7. Disorientamento 8. Alterazione del ritmo sonno-veglia 9. Disturbo di memoria Inouye, 1990 DELIRIUM (DSM IV) A. Alterazione della coscienza, con ridotta capacità a focalizzare, mantenere o spostare l’attenzione B. Modificazione cognitiva (quale deficit di memoria, disorientamento, alterazioni del linguaggio) o lo sviluppo di un’alterazione percettiva che non risulta meglio giustificata da una preesistente demenza C. L’alterazione si sviluppa in un breve periodo di tempo (generalmente ore o giorni) e tende a presentare fluttuazioni giornaliere D. Vi è dimostrazione, fondata sulla storia, sull’esame fisico o sugli esami di laboratorio che il disturbo è causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di una condizione medica generale STATO DI COSCIENZA Il livello di coscienza è il grado d’intensità con cui si entra in relazione con l’ambiente e si reagisce agli stimoli; Intensità: vigilanza!sopore!stupor!coma Il contenuto di coscienza si riferisce alla consapevolezza di sé, degli altri, dell’ambiente e del tempo Le strutture deputate al suo mantenimento sono la sostanza reticolare ascendente del tronco e il talamo che mantengono la corteccia cerebrale in uno stato tonico di eccitamento basale ATTENZIONE Dipende da quattro componenti: 1) Capacità attentiva e di focalizzazione 2) Selettività di informazioni rilevanti in vista di un’ulteriore elaborazione cognitiva 3) Controllo esecutivo (orientamento del comportamento ad un’azione futura) 4) Attenzione prolungata (vigilanza) CORTECCIA PARIETALE POSTERIORE CORTECCIA FRONTALE TALAMO GIRO DEL CINGOLO SR SINTOMI DEL DELIRIUM E POSSIBILI ASSOCIAZIONI NEUROANATOMICHE E NEUROTRASMETTITORIALI (Trzepac, 1994) DISTURBI DEL SONNO TRONCO ENCEFALICO, VIE SOTTOCORTICALI NA, 5-HT, ACH DELIRI CORTECCIA TEMPORALE SX, FRONTALE MESIALE, PARIETALE DX DA, 5-HT, GLU, ACH INATTENZIONE TRONCO, PREFRONTALE, PARIETALE DESTRO DA, NA, ACH, GLU, 5-HT ALTERAZIONI MEMORIA CORTECCIA TEMPORALE, DIENCEFALO ACH, NA, 5-HT, DA, NMDA DISTURBI ORIENTAMENTO CORTECCIA PREFRONTALE, EMISFERO DESTRO DA, NA, ACH AGITAZIONE CORTECCIA PREFRONTALE, SOTTOCORTICALE, TEMPORALE DA, ACH, 5-HT FUNZIONI ESECUTIVE CORTECCIA PREFRONTALE DA, NA, ACH, GABA AFFETTIVITA’ EMISFERO DESTRO, C. PREFRONTALE GABA, NA, ACH VISUOSPAZIALE CORTECCIA PARIETALE, FRONTALE DX ACH, DA IL SISTEMA COLINERGICO • Proiezioni cortico-basali e talamo-corticali sono deputate al controllo dei processi attentivi e dello stato di coscienza • Proiezioni dai nuclei basali al sistema limbico e all‘amigdala presiedono alla mediazione della risposta comportamentale ed emotiva L’IPOTESI COLINERGICA • L’utilizzo di antagonisti dell’ACH in anziani non cognitivamente compromessi, ha evidenziato la comparsa di deficit nell’elaborazione di informazioni e nell’attenzione (Tollefson et al. 1991) • I livelli sierici di farmaci ad attività anticolinegica correlano indipendentemente con la presenza e la severità del delirium (Flacker, 1998) • Gli elevati livelli di attività anticolinergica nel siero diminuiscono una volta risoltosi l’episodio di delirium (Williams, 1968) • Un ridotto metabolismo glucidico e l’ipossia sono associati ad un ridotto rilascio sinaptico di acetilcolina e ad un aumento del glutammato (Gibson, 1975) SAA (pmol/ml atropine equivalents) 60 50 Importance of Serum Anticholinergic Activity in the Assessment of Elderly Patients with Delirium (C. Mussi et al, 1999) 40 30 20 10 0 -10 Not delirious Delirious Farmaco Attività anticolinergica (ng/ml di equivalenti di atropina) Farmaco Attività anticolinergica (ng/ml di equivalenti di atropina) Captopril 0,02 Isosorbide dinitrato 0,15 Codeina 0,11 Nifedipina 0,22 Cimetidina 0,86 Prednisolone 0,55 Diazide 0,07 Ranitidina 0,22 Digossina 0,25 Teofillina 0,44 Dipiridamolo 0,11 Warfarin 0,12 Furosemide 0,22 L’IPOTESI DOPAMINERGICA • La interazione fra il sistema colinergico e quello dopaminergico, presuppone un eccesso di attività dopaminergica in corso di delirium • L’aloperidolo, a spiccata azione antidopaminergica, è efficace nel trattamento sintomatico del delirium • La terapia elettroconvulsivante, che aumenta l’attività dopaminergica cerebrale, favorisce l’insorgenza di delirium (Rendrofer, 1991) L’IPOTESI SEROTONINERGICA • Le vie serotoninergiche sono ubiquitarie nel SNC e sono correlate con il sonno e le funzioni motorie, sono inoltre implicate nei processi mnesici e nella genesi delle psicosi • L’LSD è un agosnista dei recettori serotoninergici • L’intossicazione con agenti serotoninergici provoca delirium (Goldberg, 1992) • Il delirium è associato sia ad elevati livelli di serotonina che ridotta disponibilità plasmatica di triptofano ( condotti in pazienti con MHE e in pazienti sottoposti a chirurgia toracica) L’IPOTESI GABAERGICA • Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC • Studi condotti in pazienti con encefalopatia epatica hanno evidenziato un’ipersensibilità del recettore GABAA benzodiazepinico • Un’elevata attività GABAergica altera la funzione talamica di filtro degli stimoli verso la corteccia • Una ridotta attività GABAergica è implicata nel delirium da sospensione di farmaci sedativi (Van Sacken, 1989) Il delirium rappresenta una sindrome eterogenea dal punto di vista sintomatologico Sono descritte in letteratura forme ipercinetiche (1578%) e forme ipocinetiche (15-29%) e forme miste (35-52%). In alcuni pazienti (fino al 15%), l’attività motoria risulta normale Lo studio delle diverse forme di presentazione clinica può fornire indicazioni sulla sua patogenesi FLUSSO CEREBRALE Aumentato nelle forme ipercinetiche (spec. in caso di allucinazioni visive), ridotto in quelle ipocinetiche. INFARTI CEREBRALI Infarti del territorio temporale dell’arteria cerebrale media di destra si associano a delirium ipercinetico; infarti del territorio frontale o dei gangli della base si associano a delirium ipocinetico. EEG In generale è presente un diffuso rallentamento sia nelle forme ipocinetiche che in quelle ipercinetiche. L’andamento temporale dell’episodio correla con la gravità del rallentamento. Nel delirium da intossicazione di farmaci psicotropi il pattern è di tipo irritativo non convulsivo IMPLICAZIONI DIAGNOSTICHE E PROGNOSI Il delirium ipercinetico è associato a prognosi migliore (Kobayashi et al., 1992) e ridotta degenza ospedaliera (Liptzin, 1992), rispetto alle forme ipoattive Il delirium ipoattivo è più facilmente riscontrabile in pazienti affetti da demenza e risulta più frequente in corso di disturbo metabolico (O’Keefffe, 1997). Nel delirium ipocinetico è stata descritta una maggiore compromissione dei parametri fisiologici legata alla malattia acuta (O’Keeffe, 1999) DELIRIUM (DSM IV) A. Alterazione della coscienza, con ridotta capacità a focalizzare, mantenere o spostare l’attenzione B. Modificazione cognitiva (quale deficit di memoria, disorientamento, alterazioni del linguaggio) o lo sviluppo di un’alterazione percettiva che non risulta meglio giustificata da una preesistente demenza C. L’alterazione si sviluppa in un breve periodo di tempo (generalmente ore o giorni) e tende a presentare fluttuazioni giornaliere D. Vi è dimostrazione, fondata sulla storia, sull’esame fisico o sugli esami di laboratorio che il disturbo è causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di una condizione medica generale DELIRIUM E DEMENZA Alterazione acuta dello stato mentale (caratterizzata da andamento fluttuante, inattenzione, pensiero disorganizzato e alterato livello di coscienza) che si verifica in un paziente con preesistente demenza DSM IV Insufficienza cerebrale “acuta” DELIRIUM Insufficienza cerebrale “cronica” DEMENZA DELIRIUM E DEMENZA • Uno studio longitudinale, condotto su pazienti in comunità, ha evidenziato che il 22% dei pazienti affetti da demenza presenta un episodio di delirium nel corso della malattia; nel 3% il delirium rappresentava il sintomo di esordio (Lerner, 1997) • L’incidenza di delirium nei vari setting in corso di demenza è elevata (22-89%). (Fick, 2002) • Un episodio di delirium aumenta il rischio di sviluppare demenza anche in soggetti anziani non cognitivamente compromessi (Rockwood, 1999) DELIRIUM E DEMENZA Aspetto clinico Deficit mnesico Compromissione del pensiero Compromissione del giudizio Disturbo di coscienza Deficit di attenzione Fluttuazione nelle 24 ore Disorientamento Dispercezioni Discorso sconnesso Disturbo del ritmo sonno-veglia Esacerbazioni notturne Coscienza di sé Esordio acuto Delirium +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++§ ++-# +++: sempre presente; ++: solitamente presente; +: occasionalmente presente; -: solitamente assente* più frequente negli stadi avanzati di demenza § presente durante gli intervalli lucidi o nella fase di guarigione del delirium; presente durante gli stadi precoci della demenza # l’esordio può essere acuto o subacuto in alcune demenze (multinfartuale, ipossiemica) Demenza +++ +++ +++ +* + ++* + +* +* +* +§ -# DELIRIUM E DEMENZA Perché cause extracerebrali patogeneticamente non correlate fra loro generano una sindrome mentale uniforme? (Bonhoeffer, 1912) Autotossina ! Interleukina 1, rilasciata dalle cellule a seguito di numerosi tipi di insulti (infettivi, infiammatori, tossici). J.L. Cummings, NEJM, 2004 DELIRIUM E DEMENZA Metabolismo glucidico AD e delirium sono caratterizzati da riduzione del metabolismo glucidico cerebrale. Nel SNC alzheimeriano la trasduzione del segnale operata dal recettore insulinico è compromessa. Nel delirium il metabolismo ossidativo cerebrale è ridotto. Reazione allo stress Nella malattia di Alzheimer l’asse ipotalamo-ipofisisurrene è attivato per deficit del meccanismo di feedback negativo. L’ipercortisolismo è stato associato al delirium postoperatorio; nei pazienti con delirium il test di soppressione con desametasone è inefficace. RISK FACTORS FOR DELIRIUM ACCORDING TO DIAGNOSIS OF DEMENTIA APACHE II Score (Mean; 95% Confidential Interval) 35 p: 0,000 25 DELIRIUM p: n.s. NO DELIRIUM 15 5 NO DEMENTIA -5 N= 352 37 DEMENTIA 18 26 A. Margiotta, 2003 DELIRIUM (DSM IV) A. Alterazione della coscienza, con ridotta capacità a focalizzare, mantenere o spostare l’attenzione B. Modificazione cognitiva (quale deficit di memoria, disorientamento, alterazioni del linguaggio) o lo sviluppo di un’alterazione percettiva che non risulta meglio giustificata da una preesistente demenza C. L’alterazione si sviluppa in un breve periodo di tempo (generalmente ore o giorni) e tende a presentare fluttuazioni giornaliere D. Vi è dimostrazione, fondata sulla storia, sull’esame fisico o sugli esami di laboratorio che il disturbo è causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di una condizione medica generale CAUSE DI DELIRIUM 1. DISTURBI A CARICO DEL SNC trauma cranico convulsioni infezionie vasculiti lesioni occupanti spazio malattia cerebrovascolare (encefalopatia ipertensiva) malattia degenerativa 2. DIUSTURBI METABOLICI insufficienza renale ed epatica ipossia e ipercapnia anemia e ipoglicemia deficit vitaminico endocrinopatie disidratazione e disturbi elettrolitici astinenza alcoolica CAUSE DI DELIRIUM 3. MALATTIE CARDIOPOLMONARI: infarto miocardico scompenso cardiaco aritmie shock insufficienza respiratoria acuta 4. MALATTIE SISTEMICHE: infezioni neoplasie traumi severi deficit sensoriali iper-ipotermia decorso post-operatorio FARMACI ENCEFALOPATIE METABOLICHE Intossicazione Ridotto apporto cerebrale Anticolinercigi Ipossia Sedativi Ipoglicemia Altri (es: digitale) Insufficienza circolatoria cerebrale Deficit vitaminico (es: tiamina) Intossicazioni endogene Encefalopatia epatica Uremia Ormoni (corticosteroidi, ormone paratiroideo) Sospensione/Astinenza Trauma cranico Delirium tremens Ipossia (?) Ischemia (?) Aumento della richiesta metabolica Febbre Stato epilettico DELIRIUMS Mnemonic per cause di delirium D E L I R I U M S Drugs Eyes, Ears Low oxygen states (IMA, Stroke) Infections Retention or urine or stools Ictal Underhydratation, Undernutrition Metabolic Subdural hematoma Flaherty et al., 2003 FATTORI DI RISCHIO ETA’ L’età è un fattore di rischio noto, anche se non è così chiaro quanto l’associazione tra età e delirium sia indipendente dalla fragilità del soggetto Solo uno studio (Schor, JAMA 1992) ha dimostrato che un’età>80 rappresenta un fattore di rischio indipendente (OD di 5,2) L’invecchiamento porta di per sé a modificazioni organiche e fisiologiche che rendono il soggetto più suscettibile al delirium (es. cinetica dei farmaci) SALUTE MENTALE E FISICA L’impairment fisico (deficit visivi o uditivi), la dipendenza funzionale e l’immobilità costituiscono importanti fattori di rischio La demenza (o comunque un decadimento cognitivo) e la depressione sono fattori predisponenti per delirium Marcantonio, 1994 CLINICAL PREDICTION RULE FOR POSTSURGICAL DELIRIUM • • • • • • • Abuso alcolico Deficit cognitivo Disabilità severa Disturbo elettrolitico o glicemico pre-operatorio Chirurgia maggiore Chirurgia toracica non cardiaca Età superiore ai 70 anni Punteggio totale 0 1-2 >3 1 1 1 1 2 1 1 Incidenza di delirium (%) 2 11 50 Marcantonio, 1994 Dall’osservazione che più fattori sono implicati nella genesi del delirium e dalla revisione di numerosi studi clinici degli ultimi decenni è stato elaborato da Inuye (JAMA, 1996) il modello multifattoriale per pazienti ospedalizzati Alla base, l’ipotesi che il delirium sia dovuto alla complessa interazione tra la vulnerabilità di base del paziente (fattori predisponenti) e stimoli nocivi (fattori precipitanti) FATTORI PREDISPONENTI Età avanzata Sesso maschile Deficit visivo Demenza Severità della demenza Depressione Ictus Dipendenza funzionale Immobilità Frattura d’anca Disidratazione Alcoolismo Severità di malattie organiche Alterazioni metaboliche Rolfson, 2002 FATTORI PRECIPITANTI (indipendenti) Psicofarmaci Malattia acuta grave Infezione urinarie Iponatriemia Ipossiemia Shock Anemia Dolore Catetere vescicale Chirurgia ortopedica e cardiaca Ricovero in ICU Elevato numero di procedure iatrogene Rolfson, 2002 Fattori predisponenti/vulnerabilità Alta vulnerabilità Demenza severa Gravità di malattia Deficit multisensoriale Fattori precipitanti Evento clinico avverso Chirurgia maggiore Unità di Terapia Intensiva Farmaci psicoattivi Deprivazione di sonno Buona salute Singola dose di ipnoinducente Bassa vulnerabilità Nessun evento clinico avverso Inouye, 1996 DELIRIUM RISK MODEL Un semplice modello predittivo basato su 4 fattori predisponenti e 5 fattori precipitanti può identificare quali pazienti, al momento del ricovero in ospedale, hanno il maggior rischio di sviluppare delirium durante la degenza. FATTORI PREDISPONENTI FATTORI PRECIPITANTI 1) IPOVISUS 1) MEZZI DI CONTENZIONE 2) MALATTIA GRAVE (Apache II > 16) 2) CATETERE VESCICALE 3) ALTERAZIONE COGNITIVA 3) AGGIUNTA DI 3 O PIU’ FARMACI 4) AUMENTO DEL RAPPORTO UREA-CREATININA (>25) 4) MALNUTRIZIONE 5) EVENTO AVVERSO Inouye, 1996 Patient Factors + Extrinsic Factors Incidence of delirium per day Baseline Risk Group 12 10 8 6 4 2 0 High Low Intermediate High Low High Low Precipitating Factor Group Inouye, 1996 FATTORI DI RISCHIO (meta-analisi di 27 studi pubblicati fra il 1966 e il 1995) Fattori di rischio •Preesistente demenza •Condizione medica severa •Abuso di alcool •Limitazione funzionale •Na+ sierico alterato •Sesso maschile •Depressione •Alterazione udito •Alterazione vista Odds ratio 5.2 3.8 3.3 2.5 2.2 1.9 1.9 1.9 1.7 Elle M et al. 1998 Morley, 2002 Claude Monet Cathèdrale de Rouen