Alois Alzheimer (1864 - 1915)
1906 – Tubinga: Congresso della Società degli
Psichiatri Tedeschi del sud-ovest
“Una caratteristica malattia della corteccia
cerebrale”
Descrisse il caso di una donna di 51 anni con
progressivo declino cognitivo e deliri.
All’esame autoptico:
• atrofia cerebrale
• “presenza di neurofibrille aggrovigliate”
• “su tutta la corteccia di un gran numero
di foci di deposito di una peculiare
sostanza”
Il caso Auguste D. - 1907
Auguste D. età 51 anni e
mezzo …
non era alcolizzata e non c’era
nella sua famiglia alcuno affetto
da malattia mentale...
Una donna pulita … gentile.
All’improvviso ... divenne gelosa.
Cominciò a soffrire di amnesia e
divenne incapace di cucinare.
A novembre entrò in ospedale.
Mentre mangiava della carne,
alla domanda cosa stesse
mangiando, rispose patate ...
Gaetano Perusini (1879-1915)
1906 – a Monaco gli venne
affidato lo studio del caso
Auguste D.
1910 – Osservazioni istologiche
e cliniche in alcune malattie
psichiatriche degli anziani.
Descrisse quattro casi clinici
degenerazione neurofibrillare
placche
Oltre 100 cause di Demenza
A
. Degenerative
B. Vascolari
• Multi-infartuale
• Malattia di Binswanger
• Vasculiti
• Ematoma Subdurale
• Infarto Strategico
• Ipoperfusione
• Postemorragica
•
Malattia di Alzheimer
•
Malattia di Pick
•
Malattia di Huntington
•
Atrofia Frontotemporale senza corpi di Pick
•
Malattia a corpi di Lewy
•
Malattia di Parkinson
•
Malattia di Wilson
C. Miste vascolari e
•
Paralisi Sopranucleare Progressiva
degenerative
•
Degenerazione Spinocerebellare
•
Degenerazione Corticobasale
•
Afasia Progressivea
•
Demenza Semantica
•
Atrofia corticale posteriore
D. Miscellanea (malattie
respiratorie ostruttive; sleep
apnea; radiationi; dialisi;
privazione di sonno; ipossia)
Oltre 100 cause di Demenza (segue)
•
E. Metaboliche
• Malattie della Tiroide
• Malattie delle Paratiroidi
• Disfunzioni Epatiche
• Malattia di Cushing
F. Tossiche
•
Farmaci (anticolinergici,
antiistaminici, tranquillanti
antiipertensivi, cimetidina, digossina)
•
Politerapie in range terapeutico
•
Alcool
•
Metalli pesanti (As,Pb,Hg)
• Ipopituitarismo
• Carenza di Estrogeni
• Uremia
• Porfiria
• Carenza di B12
• Carenza di Folati
H. Cause psichiatriche
• Carenza
di Tiamina
(mania,
depressione,
late onset
schizofrenia,
delusional
• Alterazioni
di Electroliti
disorders)
•
G. Infettive
• Sifilide
•
•
•
•
•
•
TBC
Meningite micotica
Malattia di Lyme
AIDS dementia complex
Encefalite erpetica
Meningiti batteriche
Oltre 100 cause di Demenza (segue)
•
G. Infiammatorie
Demielinizzanti
•
Sclerosi Multipla
•
Sarcoidosi
•
Lupus
•
Encefalite Limbica
H. Neoplasie
I. Traumatiche
Trauma cranico
Insulto post anossico
Concussione
J. Idrocefalo
Ostruttivo
Non-ostruttivo
Normoteso
- Tumori primari del cervello
a. glioma lobo frontale
b. glioma corpo calloso
- Metastasi cerebrali
- Carcinomatosi meningea
K. Prion Disease
Creutzfeldt-Jakob
Deterioramento cognitivo lieve
(MCI)
Deficit soggettivo di memoria, convalidato da una
persona informata (familiare, amico).
Funzioni cognitive generali conservate.
Capacità funzionali quotidiane intatte.
Deficit di memoria, corretto per livello di istruzione ed
età, oggettivo (tests).
(Petersen et al. Int Psychoger 1997;9:37-43)
Deterioramento cognitivo lieve
(MCI)
2. Quadri clinici
MCI amnestico MCI con deficit limitato alla memoria.
MCI senza demenza MCI con deficit misurabile/i di:
– Orientamento
– Linguaggio
– Funzioni psicomotorie e motorie
– Attività di vita quotidiana
Le alterazioni cognitive sono indipendenti dal deficit di memoria,
che può essere presente o meno.
I deficit presenti, misurabili, non inducono Demenza (Clinical
Dementia Rating CDR = 0.5).
Deterioramento Cognitivo Lieve
(MCI)
3.Sintomi non cognitivi e comportamentali.
Nelle persone con MCI:
– Sintomi depressivi: 11 - 20%
– Sintomi da ansia:10%
– Sintomi psicotici: 3 - 5%
Sintomi rilevanti per una evoluzione sfavorevole in Demenza:
– Preoccupazioni inutili (ansia e tratti ossessivi compulsivi)
– Ritiro sociale
– Sospettosità
Quale
modello?
La
transizione
tra normalità
e demenza
è un
continuum
che passa
attraverso il
MCI
Le funzioni cognitive da indagare sono
molteplici e includono:
Attenzione e
concentrazione
Memoria
Abilità prassiche
Linguaggio
Critica e
Giudizio
Ragionamento
astratto
Abilità
visuospaziale
Intelligenza
Calcolo
Malattia di Alzheimer
“Patologia degenerativa con decorso caratterizzato da un
prevalente ed iniziale deficit di memoria che si
accompagna ad impoverimento delle funzioni cognitive
quali: linguaggio, orientamento, abilità visuo-spaziali,
capacità di astrazione e problem solving, prassia.“
DSM IV
DEMENZE: EPIDEMIOLOGIA
o Crescente aumento a causa del trend demografico
> 5% nei soggetti dai 65 anni
o Prevalenza
> del 40% dopo gli 85 anni
In Italia i malati di Alzheimer sono tra i 430.000 e i 450.000.
Malattia di Alzheimer
Esordio:
- AD INSORGENZA PRECOCE (<65 anni), più rara
- AD INSORGENZA TARDIVA, più diffusa
Eziologia:
- fattori genetici 5-10%
- sporadica, multifattoriale
Aspetti Neuropatologici
Alterazioni morfologiche quantitative:
- riduzione di peso e di volume dell’organo
- dilatazione cavità ventricolari
- ampliamento dei solchi e delle
scissure a livello della corteccia
- maggiore atrofia
Patologia della malattia di Alzheimer
PLACCHE DI AMILOIDE:
depositi amorfi extracellulari di proteina β-amiloide (Aβ)
sotto forma di placche
GROVIGLI NEUROFIBRILLARI:
intreccio intracellulare
di neurofibrille formate da proteina TAU anomala
Demenza di Alzheimer: neuropatologia
Degenerazione neurofibrillare
Marcata e diffusa
atrofia corticale a
partenza
temporo-frontale
Placche senili
Amiloidosi
vascolare
cerebrale
Formazione di placche amiloidi
Per placca amiloide si intende generalmente un ammasso
extracellulare di elementi dendridici, assonali e gliali aggregati.
Caratteristica è la presenza della proteina ß-amiloide che tende ad
autoaggregarsi in maniera complessa.
Il precursore dell'amiloide (APP) è una proteina più grande codificata dal
cromosoma 21. Il rischio di ammalarsi di AD è maggiore nei pazienti
affetti dalla trisomia 21.
Placche amiloidi si trovano anche nelle persone anziane non affette da AD
(placche senili), ma in maniera molto ridotta.
L'ippocampo e le strutture limbiche sono le prime strutture interessate dai
depositi di amiloide, e sono anche le più gravemente compromesse. Ciò
spiegherebbe in parte i deficit a carico delle funzioni di memoria.
Placche di amiloide
CLASSICHE: sono accumuli extracellulari, costituiti da un nucleo
centrale di β-amiloide, circondato da un anello di neuroni distrofici,
microglia e astrociti
DIFFUSE: sono una forma preliminare rispetto alle classiche e
localizzate in aree celebrali non sintomatiche dell’AD
Placche di amiloide
Sono costituite da una forma insolubile del peptide che deriva dalla proteina
precursore del β-amiloide (APP) e queste placche possono avere un nucleo
denso centrale.
Una porzione variabile di tali placche contiene anche altre molecole proteiche e
non, e possono essere associate a cellule non neuronali e a processi neuritici
anormali.
Colorazione rosso congo
Patologia della malattia di Alzheimer
PLACCHE DI AMILOIDE:
depositi amorfi extracellulari di proteina β-amiloide (Aβ)
sotto forma di placche
GROVIGLI NEUROFIBRILLARI:
intreccio intracellulare
di neurofibrille formate da proteina TAU anomala
Patologia neurofibrillare
I grovigli neurofibrillari sono formati da matasse di filamenti elicoidali
accumulate nel corpo cellulare.
Nelle placche si osservano elementi dendridici e assonali e anche depositi
amiloidi. Ogni filamento consiste in due fibrille disposte ad elica. Queste
formazioni non assomigliano alle proteine normali del citoscheletro del
neurone.
I grovigli si formano in neuroni di grandi dimensioni nell'ippocampo, nella
corteccia olfattiva, nell’amigdala, nei nuclei del proencefalo basale e in
parecchi nuclei del tronco cerebrale.
I grovigli neurofibrillari non sono esclusivi della AD, in quanto si osservano
anche in altre forme neurodegenerative, quali la sindrome di Down e la
demenza dei pugili.
Grovigli neurofibrillari
Colorazione con Sali
d’argento
Grovigli neurofibrillari
PROTEINA TAU
GROVIGLI
I grovigli neufibrillari sono dovuti a fasci di filamenti insolubili che derivano da
alterata fosforilazione delle proteine TAU, associate al citoscheletro dei
neuroni, che si accumulano nel corpo neuronale
L’iperfosforilazione riduce l’affinità delle TAU per i microtubuli causando una
perdita di stabilità nel neurone e può portare alla modificazione del
metabolismo dell’APP
Demenza di Alzheimer: neuropatologia
o Placche senili: β amiloide
APP
Proteina
Precursore
dell’Amiloide
o Ammassi neurofibrillari accumuli di neuriti distrofici
(o grovigli neurofibrillari)
ricchi di proteina τ iperfosforilata
o Amiloidosi vascolare cerebrale angiopatia da infiltrazione
delle pareti dei piccoli e
medi vasi cerebrali
Atrofia Cerebrale e Riduzione dei Neuroni
Colinergici
Lobo parietale
Lobo
frontale
Amigdala
Ippocampo
Marcata perdita di
neuroni nel
nucleo basale di
Meynert
PROGRESSIONE MALATTIA
Atrofia cerebrale
- atrofia corticale con assottigliamento della sostanza
grigia da perdita neuronale.
- Più colpiti lobo frontale, lobo temporale e lobo
parietale. L'ippocampo può essere severamente
atrofico.
- generalmente interessate anche il locus coerulus e le
aree limbiche (probabile causa dei disturbi
dell'umore) ed il nucleo basale di Meynert.
Il deficit colinergico dell’AD determina
la sintomatologia clinica
Deficit colinergico
– Perdita progressiva
dei neuroni colinergici
N.basale del Meynert
– Riduzione progressiva
dell’ACh disponibile
– Compromissione di ADL,
comportamento
e funzioni cognitive
Corteccia
Ippocampo
Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978
Degenerazione dei neuroni colinergici del
nucleo basale di Meynert
Il nucleo basale di Meynert è un'importante struttura implicata
nel circuito della memoria per le sue connessioni e proiezioni
colinergiche che raggiungono la corteccia, l'ippocampo,
l'amigdala, il bulbo olfattivo, il talamo e il tronco
dell'encefalo.
Riceve afferenze dall'ipotalamo, dall'amigdala e dal
mesencefalo.
La degenerazione del nucleo di Meynert può spiegare la grave
diminuzione della concentrazione di acetilcolina nella
corteccia (60-70% dell'attività corticale).
Su questa osservazione si basa il trattamento con inibitori di
acetilcolin-transferasi.
Genetica della Malattia di Alzheimer
4 geni identificati con un possibile ruolo:
– APP – Amyloid precursor protein (cromosoma 21)
rara
– PS1 – Presenilin 1 la forma più comune di AD
familiare ad eseordio precoce
– PS2 – Presenilin 2
– ApoE – Apolipoprotein E (allele 4) codifica
proteina che trasporta il colesterolo e si lega
all'amiloide
Genetica della Malattia di Alzheimer
Complesso: non c’è nessun singolo meccanismo di trasmissione che
giustifica la sua ereditarietà;
Eterogeneo: le mutazioni e i polimorfismi nei geni multipli sono coinvolti
insieme a fattori non genetici;
Dicotomico: le mutazioni dell’AD familiare ad insorgenza precoce sono:
- rare,
- altamente penetranti,
- a trasmissione autosomica-dominante,
- Mutazioni in:
presenilin 1, amyloid precursor protein, presenilin 2
early-onset familial AD
- Polimorfismi in Apolipoproteina E
associati alla forma idiopatica
Individui non dementi, con depositi di β-amiloide nella
neocorteccia possono avere deficit cognitivi
quindi
Stadio precoce di AD
Forse fase preclinica, prevista dalla cascata patologica
dell’AD
Lo sviluppo delle placche nelle aree
neocorticali precede la patologia
neurofibrillare e la demenza clinica
Storia naturale della DA
Pre-DA
Lieve-Moderata
25
Intermedia
Grave
Sintomi cognitivi
17
Disturbi del comportamento
Decadi
MMSE
Perdita
dell’autosufficienza
10
Ricovero in strutture sanitarie
5
Morte
0
0
2
4
6
8
10
Anni
Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1996.
Criteri per la diagnosi di probabile demenza di
Alzheimer
a) Criteri che devono essere presenti
contemporaneamente
− demenza stabilita dall’esame clinico
e documentata da test oggettivi
(ad es. MMS);
b) Criteri a supporto della diagnosi:
− deficit in due o più funzioni
cognitive;
− progressivo deterioramento di
specifiche funzioni cognitive
quali linguaggio (afasia), capacità
motoria (aprassia) e percezione
(agnosia);
− progressivo deterioramento della
memoria e di almeno un’altra
funzione cognitiva;
− riduzione della indipendenza nello
svolgimento delle attività
quotidiane;
− nessun disturbo della coscienza;
− storia familiare di disturbi simili;
− comparsa tra i 40 e i 90 anni;
− eventuale quadro di neuroimaging
(ad es. atrofia cerebrale).
− assenza di altre patologie del SNC o
malattie sistemiche che possano
causare demenza.
AD : quadro clinico
Stadio 1: anamnestico
Stadio 2: demenza conclamata
Stadio 3: vegetativo
AD : quadro clinico
Stadio1
a) dominato dai disturbi della memoria
b) frequentemente precoci disturbi del linguaggio
c) pazienti ripetitivi, perdono oggetti, faticano a trovare
le parole, tendono a smarrirsi, possono presentare
squilibri emotivi talora con grave instabilità
Durata media: 2-4 anni
AD : quadro clinico
Stadio 2
a) perdita grave delle facoltà cognitive con progressiva
perdita dell’autonomia;
b) frequentemente perdita d’interesse con atteggiamenti
disturbanti, deliri od allucinazioni
c) necessità di assistenza a tempo pieno.
Durata media: 2-10 anni
AD : quadro clinico
Stadio 3
a) perdita completa dell’autonomia (pazienti che non
si alimentano, non comunicano, non badano
all’igiene personale)
b) necessaria assistenza continua di tipo contenitivo
c) morte per insorgenza di malattie intercorrenti.
Durata media: 1-3 anni
