09 DIAGNOSI PRECOCE Ghidoni

Il nuovo lessico (Dubois et al. 2010)
La diagnosi precoce:
nuove conoscenze e
problemi
E. Ghidoni
U.O. Neurologia, Arcispedale S.Maria Nuova, Reggio Emilia
Centro Esperto per i Disturbi Cognitivi – Reggio E. Albinea
• AD: espressione cllnica e biologica della
malattia
• AD prodromica: fase sintomatica precoce prima
della demenza (disturbo di memoria senza
compromissione delle attività, ma con biomarker
positivi) (MCI + biomarker)
• “MCI” : disturbo cognitivo con biomarker negativi
• AD preclinica: soggetti con mutazione genetica
dimostrata ma asintomatici
CON-VIVERE con l’ALZHEIMER – Reggio E 30-11-2012
Il nuovo lessico Alzheimer
(IWG - Dubois et al. 2010)
• Dalla diagnosi di demenza alla diagnosi di
malattia: un cambio di paradigma.
Malattia di Alzheimer:
nuova struttura di stadiazione
Fase preclinica Fase preFase della
asintomatica
demenza: AD
demenza
prodromica, MCI
dovuto a AD
* Casi a rischio AD *Casi con disturbi
*Casi con
asintomatici (PET
Ab +)
* Casi
presintomatici
(portatori di
mutazioni
monogeniche)
cognitivi senza
compromissione
funzionale,
biomarker +
demenza definita
secondo i criteri
clinici classici
La diagnosi di Demenza di Alzheimer
(McKhann et al. 2011)
Sperling et al. 2011
1
La Diagnosi di Mild Cognitive
Impairment o AD prodromica
(Albert et al. 2011)
La diagnosi delle fasi precliniche
(Sperling et al. 2011)
Proposta di classificazione degli stadi della malattia di
Alzheimer preclinica (Sperling et al. 2011)
Confronti sistemi di classificazione
2007 vs 2011
Sottotipi RM- istopatologia
(Whitwell et al. 2012)
• Forma Tipica: alterazioni sia corticali che
del sistema limbico 70%
• Forma che risparmia l’ippocampo 20%
• Forma prevalentemente limbica 10%
• La distinzione è basata sulla distribuzione
delle alterazioni istopatologiche (NFT) e
sulla volumetria MR-VBM
2
Verso la diagnosi precoce di
malattia
• Marcatori bioumorali : Tau, pTau, Aβ42
• Neuroimaging morfologico e funzionale:
MR-VBM, fMRI, PET-FDG, SPECT
• Imaging amiloide: PET –PIB o altri
marcatori
• Analisi genetiche: ApoE, ApoJ,
Mutazioni APP, PSEN 1 e PSEN 2
Voxel-based morphometry analysis of grey-matter volume
Whiwell et al. 2012
I problemi aperti
• Nella fase preclinica come si può prevedere
l’evoluzione verso la forma clinica?
• Che valore hanno i biomarker a questo scopo?
• I farmaci sono efficaci nella fase della predemenza o nella fase preclinica?
• Vale la pena dare i nuovi farmaci biologici in
fase preclinica?
• In fase preclinica quali misure di efficacia?
• Le mutazioni genetiche hanno penetranza
completa?
I biomarkers
• Sviluppo di molti possibili indici biomuorali
(liquor e plasma) e di imaging per
identificare e seguire l’andamento della
malattia (es.: O’Bryant et al. 2010; Hu et
al. 2012; Johnstone et al. 2012)
Cummings, 2011
3
Modello di progressione dei biomarkers - Jack et al. 2010
Altri biomarkers possibili
Bateman, 2012 NEJM
• Clusterina (apo J): il livello plasmatico è
associato con l’atrofia
• PICALM
• CR1
Bateman, 2012 NEJM
4
Brain default network
• Il sistema cerebrale di default è dato dalle
aree cerebrali spontaneamente attive
allorché la persona non si occupa del
mondo esterno.
• Si può osservare nella persona vigile n
condizioni di riposo.
• E’ costituito da multiple componenti
dissociabili ( Buckner, 2010)
Bateman, 2012 NEJM
Brain
default
network
Buckner et al. 2008
• Tuttavia il declino dei sistemi neurali di
larga scala è un dato dell’anziano
normale, anche in soggetti non AD
(Andrews-Hanna et al. 2007)
• La deposizione di Amiloide è associata
con una disfunzione del default
network in persone anziane senza
demenza (Sperling et al. 2009)
Questi pazienti PIB+ sono in uno stadio preclinico?
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Dinamica dell’atrofia
(Sabuncu et al. 2011)
Gradi diversi di atrofia del precuneus (Karas et al. 2007)
• Nel corso dell’evoluzione della malattia l’andamento del
lo spessore corticale e del volume dell’ippocampo si
differenziano: in fase iniziale il volume dell’ippocampo è
nella norma.
• La velocità della riduzione dello spessore corticale
aumenta con il calare della performance cognitiva
arrivando ad un picco quando il Mini-Mental State
Examination è circa 21, in seguito la velocità di
assottigliamento della corteccia diminuisce.
• La velocità con cui si perde volume dell’ippocampo
mostra un continuo aumento finchè il Mini-Mental State
Examination giunge al livello 15.
• Quindi: l’assottigliamento corticale nell’AD mostra una
iniziale accelerazione, seguita da una decelerazione.
• Invece la perdita di volume ipoocampale mostra una
accelerazione positiva per tutto il decorso.
Una mappa delle
aree di
assottigliamento
corticale nell’AD
(Dickerson et al.
2008)
Età e volume cerebrale
Il volume
cerebrale
diminuisce con
l’età : -0,45% per
anno nei
soggetti normali,
-0,98% per anno
nei soggetti con
demenza
Fotenos et al.
2005
• L’accumulo di amiloide è associato con un
rendimento cognitivo peggiore sia nei pazienti
AD sia negli anziani normali, ma tale
associazione si modifica in base alla Riserva
Cognitiva, suggerendo che questa può avere un
effetto protettivo contro il deterioramento
cognitivo correlato all’amiloide. (Rentz et al.
2010).
• La riserva cognitiva, allontana il momento di
insorgenza della demenza.
• Dipende dal livello culturale, dall’occupazione,
dagli interessi e gli hobby, l’esposizione e gli
stimoli esterni, l’attività fisica.
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Dove e quando comincia
l’Alzheimer?
• Reiman et al. (2012) in una famiglia
colombiana con mutazione dominante
PSEN1, i portatori del gene mutato
presentano alterazioni di Aβ42 già in età
giovanile (18-26 anni) , ma in aumento nel
plasma e su liquor.
• Anche lo studio RM morfologico e
funzionale mostra alterazioni precocissime
(ippocampo, precuneus e cingolo post.).
Stern, 2012, Lancet Neurology
Fox, december 2012, Lancet
Neurology
Dove e quando comincia
l’Alzheimer?
• Reiman et al. (2012):
Giovani adulti a rischio genetico per AD autosomica
dominante hanno dati RM funzionali e strutturali e dati
liquorali che indicano una iperproduzione di peptide
Aβ1–42.
Benchè sia da stabilire se i cambiamenti del substrato
cerebrale possano essere degenerativi o di sviluppo,
questo studio dimostra I più precoci cambiamenti noti
nei biomarkers in soggetti cognitivamente normali ma
a rischio genetico per malattia di Alzheimer
autosomica dominante.
I portatori della
mutazione hanno una
attività metabolica
aumentata
nell’ippocampo;
Analoghe anomalie,
scarsa deattivazone
nel precuneus e
cingolo posteriore
Reiman et al 2012
Fox, december 2012, Lancet
Neurology
• Una iperattività nell’ippocampo è stata
riscontrata anche nel Mild Cognitive
Impairment amnesico
• Ha un significato disfunzionale.
• L’inibizione di questa iperattività con
levetiracetam può migliorare la memoria
Bakker et
al. 2012
Bakker et al. 2012
7
Dove e quando comincia
l’Alzheimer?
• Fleisher et al 2012 nella famiglia
colombiana trovano che l’imaging
dell’amiloide con florbetapir evidenzia la
deposizione già intorno ai 30 anni nei
soggetti portatori del gene mutato.
• Bateman (2012) ottiene risultati simili con
il tracciante per l’amiloide PIB in soggetti
con varie mutazioni
Jagust, december 2012, Lancet
Neurology
Rapporti fra atrofia, riduzione del
metabolismo e depositi di amiloide
Bateman, 2012 NEJM
Rapporti fra atrofia, riduzione del
metabolismo e depositi di amiloide
• (1) nell’ippocampo l’atrofia è più importante
dell’ipometabolismo, mentre la deposizione di A è
minima;
• (2) nelle aree associative posteriori, la deposizione di
A è predominante, insieme con lo spiccato
ipometabolismo e una atrofia meno evidente;
• (3) nelle regioni frontali la deposizione di A è
massima, mentre le alterazioni strutturali e
metaboliche sono scarse.
• L’atrofia e l’ipometabolismo correlano
significativamente nell’ippocampo e nella corteccia
temporo-parietale, mentre la deposizione di A non è
correlata con l’atrofia o l’ipometabolismo.
• Questi dati dimostrano variazioni regionali nella
gerarchia e nelle relazioni fra depositi di Amiloide,
ipometabolismo e atrofia.
La Joie et al. 2012
Imaging dell’amiloide
e metabolismo nei
casi atipici
La Joie et al. 2012
Progressione dell’atrofia nella PCA
(atrofia corticale posteriore)
Lehmann et al. 2012
Forma incerta
PCA
PPA
Migliaccio et al.
2009
Wolk et al. 2012
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Età e tipo di demenza
Aspetti cognitivi
(Raj et al. 2011)
• Il follow up cognitivo individua un declino di
rendimento in diverse aree per es. memoria
episodica, che continua per circa 10 anni prima
dell’esordio della demenza.
• Anche disturbi solamente soggettivi possono
avere un significato prognostico: disturbi di
memoria soggettivi, oppure riscontro di deficit ai
test senza storia di disturbo (categoria pre-MCI,
secondo Lowenstein, 2012).
Prospettive di terapia
• Gli studi su modelli animali (topi transgenici)
suggeriscono che le terapie anti-amiloide
possono avere effetti minimi se la
degenerazione neuronale è già iniziata.
• Diversi trials clinici recenti negli stadi demenza
lieve o moderata non hanno mostrato benefici
clinici, anche in presenza di evidenza autoptica
o di biomarker di riduzione dei depositi di
amiloide.
Riposizionamento di farmaci noti
Ipotesi e proposte
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Bexarotene (farmaco per linfoma)
Tafamidis (per polineuropatia amiloidosica)
Pioglitazone, Metformina, Insulina
Curcumina
Infliximab intratecale (anti TNF)
Etanercept
Litio
FANS
Statine
IgG e.v.
Farmaci in studio
(Corbett et al. 2012)
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Acitretina (psoriasi)
Exenatide (diabete 2)
Liraglutide (diabete 2)
Nilvadipina (ipertensione)
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L. Gravitz, Nature
Outlook: Alzheimer’s
Disease, 475: S9-S11,
2011.
Cummings, 2011
Cummings, 2011
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Westerberg et a. 2012
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